CN112294703A - 一种缓释组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有氨基酸的长效缓释组合物及其制备方法和应用，所述长效缓释组合物包括以下组分：聚谷氨酸钠、皱波角叉菜、透明质酸钠和氨基酸。通过本发明制备工艺所得缓释组合物具有长效缓释效果，通过缓释作用大大提升了保湿效果，并保障了所得组合物的稳定性及肤感，可以广泛应用于护肤品中。

Description

一种缓释组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种缓释组合物及其制备方法和应用，涉及护肤品领域。
背景技术
皮肤角质层中的水分对维持皮肤健康，防止皮肤老化以及滋润起了很重要的作用。一般皮肤含水量应在10%～20%之间，才能使皮肤光滑，柔软和富有弹性，一旦皮肤含水量低于10%，皮肤就会干燥，粗糙，有可能皲裂。经过大量实验证明，角质层中水分不足是导致皮肤干燥的主要原因。其中的水分常常以结合水的方式与角质层结合。皮肤具有吸湿性能和保湿能力是由于皮肤表层内含有天然保湿因子，但由于环境等各种原因影响，皮肤表层脂类屏障受损，天然保湿因子易流失，造成皮肤的干燥、脱屑现象。
针对皮肤干燥问题，保湿型护肤品在其成分中加入保湿剂来起到短期即时的保湿效果，但随着时间增长，直接涂抹的保湿剂或是被吸收或流失，导致产品保湿效果很快便明显降低，因此多数保湿类产品无法做到长效保湿的效果。
天然保湿因子具有良好的保湿效果，天然保湿因子的主要成分为氨基酸类成分，大约占天然保湿因子总含量的40%。氨基酸类物质由于其结构上具有游离的羧基以及羟基等极性官能团，可以很好地与水进行结合。氨基酸保湿剂属纯天然结构物质，是天然固有的保湿成分，它保持水分的能力比任何天然或合成的聚合物都强，保湿性能是甘油的12倍。同时，由于氨基酸成分与人体皮肤结构类似，因此易被皮肤吸收，使老化和硬化的表皮恢复水合性和弹性，能够延缓皮肤的衰老，所以，氨基酸类物质常常作为保湿成分添加到化妆品中。目前，已有保湿化妆品中配用几种氨基酸，或者加几种缩氨酸和其衍生物。另外，其他氨基酸，如丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸等也常单独作为保湿剂使用。
但是，不同氨基酸由于其溶解度和等电点不同，在水环境中表现出较差的稳定性，部分含氨基酸溶液在经过一段时间后易析出结晶物质。当多种不同性质的氨基酸混合使用时，其混合体系的稳定性变得更差。尽管氨基酸类成分在作为保湿剂使用时具有较好的吸水、锁水效果，但是由于其分子量低，透皮渗透效果好，极易透过皮肤表层被人体快速吸收，因此氨基酸类保湿剂难以在皮肤表面长时间贮存，难以产生长效保湿作用。
尽管已有部分含氨基酸类产品在其组分中添加大分子物质，以达到在皮肤表面形成薄膜来减少氨基酸成分的流失，但是效果往往并不持久，仅能短暂的延长氨基酸类成分在皮肤表面的存留时间，很难让氨基酸发挥长效保湿的作用。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的是提供一种含氨基酸成分的长效缓释组合物，一方面解决了氨基酸类小分子保湿剂难以在皮肤表面长效保湿的问题，实现持久保湿效果；另一方面可以改善使用后的肤感、提高产品稳定性。本发明组合物中，皱波角叉菜分子结构上具有半酯式硫酸基，聚谷氨酸钠侧链上含有大量羧基，可以与氨基酸类成分相互作用。聚谷氨酸钠、皱波角叉菜和透明质酸钠在水环境中可形成稳定的网状结构，可作为载体吸附氨基酸成分，并将氨基酸类物质缓慢释放到皮肤表面，给予皮肤以长效保湿作用的同时，保障了氨基酸溶液体系的稳定性。
基于上述目的，本发明的发明思路为：皱波角叉菜为一种线性的亲水性高分子聚合物，具有重复的 α-(1 →4)-D-半乳吡喃糖-β-(1 →3)-D-半乳吡喃糖(或 3 , 6 内醚-D-半乳吡喃糖)二糖单元骨架结构，其中半乳糖残基上带有半酯式硫酸基，具有较强的阴离子活性，是典型的阴离子多糖。由于其较强的阴离子性，筛选其作为载体结构的主要成分。聚谷氨酸由D 型谷氨酸单体和 L 型谷氨酸单体缩合而成，是一种线性分子，由于其结构中含有大量游离羧基，具有极强的吸水性，同时由于其羧基的作用，也具有一定的阴离子性。这两种结构搭载与透明质酸钠，可形成空间网状结构，其中含有大量的疏松的多孔状结构。氨基酸中具有氨基和羧基两种基团，为两性电解质，由于其特殊的结构，可与不同离子性物质作用，调节体系pH值，使体系低于氨基酸等电点，氨基酸上的氨基带正电荷，可同时与皱波角叉菜上的半酯式硫酸基及聚谷氨酸上的羧基作用，使氨基酸吸附于大分子结构上，形成稳定载体结构，并可在水溶液中缓慢释放氨基酸类物质，达到长效缓释效果。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
本发明第一方面，提供了一种长效缓释组合物，该组合物包含以下成分：皱波角叉菜、聚谷氨酸钠、透明质酸钠和氨基酸。
根据本发明的一些实施方式，以缓释组合物的总重量计，所述皱波角叉菜为0.01-5wt%，例如可以是0.01%、0.02%、0.03%、0.05%、0.06%、0.08%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.2%、1.5%、1.6%、1.8%、2%、2.1%、2.2%、2.5%、2.7、2.9%、3%、3.3%、3.5%、3.6%、3.7%、3.9%、4%、4.1%、4.2%、4.3%、4.6%、4.8%、5%，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
根据本发明的一些实施方式，以缓释组合物的总重量计，所述聚谷氨酸钠为0.01-5wt%，例如可以是0.01%、0.02%、0.05%、0.08%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.9%、2%、2.1%、2.2%、2.3%、2.6%、2.9%、3%、3.1%、3.2%、3.4%、3.5%、3.8%、3.9%、4%、4.1%、4.2%、4.3%、4.6%、4.7%、4.9%、5%，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
根据本发明的一些实施方式，以缓释组合物的总重量计，所述透明质酸钠为0.01-5wt%，例如可以是0.01%、0.02%、0.05%、0.06%、0.08%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.8%、1.9%、2%、2.1%、2.2%、2.3%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3%、3.1%、3.2%、3.4%、3.5%、3.6%、3.8%、3.9%、4%、4.1%、4.2%、4.3%、4.5%、4.6%、4.7%、4.9%、5%，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
根据本发明一些优选的实施方式，所述聚谷氨酸钠为分子量≥50万Da，例如可以是50-300万Da范围内，如50万Da、80万Da、100万Da、150万Da、250万Da等。
根据本发明一些优选的实施方式，所述皱波角叉菜为分子量≥80万Da，例如可以是80-600万Da范围内，如100万Da、150万Da、200万Da、500万Da等。
根据本发明一些优选的实施方式，所述透明质酸钠为分子量≥5万Da，例如可以是5-250万Da范围内，如50万Da、100万Da、150万Da、190万Da等。
根据本发明更优选的实施方式，所述聚谷氨酸钠的分子量为100-150万Da。
根据本发明更优选的实施方式，所述皱波角叉菜的分子量为150-250万Da。
根据本发明更优选的实施方式，所述透明质酸钠的分子量为100-150万Da。
根据本发明的一些实施方式，以缓释组合物的总重量计，所述氨基酸为0.03-6wt%，例如可以是0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.08%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.8%、1.9%、2%、2.1%、2.2%、2.3%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3%、3.1%、3.2%、3.4%、3.5%、3.6%、3.8%、3.9%、4%、4.1%、4.2%、4.3%、4.5%、4.6%、4.7%、4.9%、5%、5.3%、5.4%、5.6%、5.8%、5.9%、6%，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
根据本发明的一些实施方式，所述缓释组合物中氨基酸为L-丝氨酸、L-脯氨酸和L-谷氨酸中的一种或几种。
根据本发明一些进一步的实施方式，所述缓释组合物中氨基酸为L-丝氨酸、L-脯氨酸和L-谷氨酸的混合物。优选的，以保湿组合物的总重量计，所述L-脯氨酸为0.01-2wt%，L-丝氨酸为0.01-2wt%，以及L-谷氨酸为0.01-2wt%。
根据本发明的一些实施方式，本发明组合物还包含防腐剂和/或pH调节剂。所述防腐剂可以为本领域常规防腐剂，不做特殊限定。所述pH调节剂可以为本领域常规的pH调节剂，能够起到pH调节作用的试剂都是可行的，在此不做特殊限定。在本发明的一些实施例中，所述防腐剂采用辛甘醇和苯氧乙醇/乙基己基甘油中的一种或两种按照任意比例的混合物作为防腐剂。在本发明的一些实施例中，所述pH调节剂采用柠檬酸和氢氧化钠。
在本发明的一些优选的实施方案中，以保湿组合物的总重量计，所述防腐剂为0.001-1wt%，例如可以是0.001wt%、0.01wt%、0.02wt%、0.03wt%、0.04wt%、0.05wt%、0.06wt%、0.07wt%、0.08wt%、0.09wt%、0.1wt%、0.2wt%、0.3wt%、0.4wt%、0.5wt%、0.6wt%、0.7wt%、0.8wt%、0.9wt%、1wt%，以及上述数值之间的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
在本发明的一些优选的实施方案中，以保湿组合物的总重量计，所述pH调节剂为0.001-5wt%，例如可以是0.001wt%、0.01wt%、0.02wt%、0.03wt%、0.04wt%、0.05wt%、0.06wt%、0.07wt%、0.08wt%、0.09wt%、0.1wt%、0.2wt%、0.3wt%、0.4wt%、0.5wt%、0.6wt%、0.7wt%、0.8wt%、0.9wt%、1wt%、1.3wt%、1.8wt%、2wt%、2.1wt%、2.5wt%、2.9wt%、3wt%、3.4wt%、3.6wt%、3.9wt%、4wt%、4.6wt%、4.8wt%、4.9wt%、5wt%，以及上述数值之间的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
本发明第二方面，提供了一种缓释组合物的制备方法，包括以下步骤：
1）将聚谷氨酸钠、皱波角叉菜和透明质酸钠加入水中，搅拌器200-400r/min 搅拌，加热至70-90℃，溶解，得第一溶液；优选的，所述加热温度为75-85℃。
2）将氨基酸加入1）所得第一溶液中，溶解，得第二溶液。
优选的，所述长效缓释组合物的制备方法还包括步骤3）：向2）所得第二溶液中加入pH值调节剂，调节pH至4.5-5.0，搅拌器转速200-400r/min搅拌。
进一步优选的，所述长效缓释组合物的制备方法还包括步骤4）：将步骤3）所得组合物降温到40℃以下后加入防腐剂，搅拌，过滤出料。
根据本发明的一些实施方式，以缓释组合物的总重量计，步骤1）所述皱波角叉菜为0.01-5wt%。
根据本发明的一些实施方式，以缓释组合物的总重量计，步骤1）所述聚谷氨酸钠为0.01-5wt%。
根据本发明的一些实施方式，以缓释组合物的总重量计，步骤1）所述透明质酸钠为0.01-5wt%。
根据本发明的一些实施方式，以缓释组合物的总重量计，步骤2）所述氨基酸为0.03-6wt%。
根据本发明的一些具体实施方式，所述缓释组合物中氨基酸为L-丝氨酸、L-脯氨酸和L-谷氨酸中的一种或几种。
根据本发明的一些进一步优选的实施方式，所述缓释组合物中氨基酸为L-丝氨酸、L-脯氨酸和L-谷氨酸的混合物。优选的，以缓释组合物的总重量计，所述L-脯氨酸为0.01-2wt%，L-丝氨酸为0.01-2wt%，以及L-谷氨酸为0.01-2wt%。
本发明第三方面提供了第一方面所述缓释组合物以及第二方面所述制备方法制备得到的缓释组合物在化妆品中的应用。
本发明有益效果：
相对于现有技术，本发明至少具有以下突出的有益效果：（1）本发明可长效缓释氨基酸类保湿剂，减少氨基酸类保湿剂的流失，提高氨基酸的利用效率；（2）本发明组合物提高了氨基酸在水相体系中的含量和稳定性；（3）本发明产品能够改善肤感，使皮肤有水润感；（4）本发明产品具有长效保湿作用。
附图说明
图1 为根据制备例1的大分子载体复合物100倍电子显微镜扫描照片；
图2 为根据制备例1的大分子载体复合物吸水效果图；
图3 为根据实施例1制备的缓释组合物100倍电子显微镜扫描照片；
图4 为根据实施例1制备的缓释组合物吸水效果图；
图5 显示了根据实验组的皮肤水分含量测试结果；根据对照组1的皮肤水分含量测试结果；根据对照组2的皮肤水分含量测试结果；根据对照组3的皮肤水分含量测试结果；根据对照组4的皮肤水分含量测试结果；根据空白组的皮肤水分含量测试结果；
图6 显示了实验组缓释组合物 L-丝氨酸的单位面积透过量随时间的变化结果；对照组1 L-丝氨酸的单位面积透过量随时间的变化结果；对照组2 L-丝氨酸的单位面积透过量随时间的变化结果；
图7 显示了实验组感官评价结果；对照组1感官评价结果；对照组2感官评价结果；
图8 显示了实验组透皮吸收结果；对照组透皮吸收结果。
具体实施方式
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。实施例中未特别注明具体方法者，均为本领域内的常规方法，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
表1 原料供应商列表
组分 INCI名称 原料来源
水 水 怡宝
聚谷氨酸钠 聚谷氨酸钠 山东福瑞达
皱波角叉菜 皱波角叉菜（CHONDRUS CRISPUS） 美国杜邦
透明质酸钠 透明质酸钠 华熙福瑞达
L-丝氨酸 丝氨酸 无锡晶海氨基酸
L-脯氨酸 脯氨酸 无锡晶海氨基酸
L-谷氨酸 谷氨酸 无锡晶海氨基酸
卡波940 卡波姆 路博润
KELTROL CG-T 黄原胶 斯比凯可
戊二醇 1，2-戊二醇 托尔
辛甘醇 辛甘醇 托尔
EDTA-2Na EDTA 二钠 阿克苏
A170 甘油硬脂酸酯/PEG-100 硬脂酸酯 禾大
PMX200(5CS) 聚二甲基硅氧烷 道康宁
合成角鲨烷 氢化聚异丁烯 日本NOF
NaOH 氢氧化钠 西陇化工
MTI 甲基异噻唑啉酮/碘丙炔醇丁基氨甲酸酯 托尔
PEHG 苯氧乙醇/乙基己基甘油 托尔
香精(Wonderful girl) 香精 维思沙
表2 仪器信息列表
仪器名称 规格型号 生产厂家
赛多利斯电子天平 BSA2202S-CW 赛多利斯
梅特勒电子天平 ML204/02 梅特勒托利多
搅拌器 IKA欧洲之星 IKA
电陶炉 LC-E109S 广东德顺忠臣电器
制备例1 大分子载体复合物
称量聚谷氨酸钠（分子量100万Da）0.2重量份、皱波角叉菜（分子量200万Da）1重量份、透明质酸钠（分子量100万Da）0.1重量份，加入到98.7重量份水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全。
实验测试
（1）大分子冻干实验
实验方法：将制备例1溶解后的样品于真空冷冻干燥机中冻干，将样品于扫描电子显微镜下观察，100倍的状态如图1所示。由图1可以看出，制备例1载体大分子样品能够形成蜂巢状的空间网状结构，此类结构比表面积大，可大量负载小分子成分物质。
（2）吸水实验
实验方法：将制备例1溶解后的样品于真空冷冻干燥机中冻干。样品状态如图2a所示；
样品取出后于室温环境中放置，观察其吸水状态，300min后的样品状态如图2b所示。
对比图2a、图2b可看出在冻干后常温下放置300min后，样品由固态网状结构大量吸水逐渐变成透明液体，直观的证明了本发明载体样品有强的吸水功效。
上述研究表明，本发明制备例大分子载体复合物具有良好的承载能力和吸水性，适宜在保湿护肤品中应用。在上述研究的基础上，发明人意外的发现，氨基酸与上述大分子载体复合物结合能够形成稳定的缓释体系，并且协同提升了氨基酸的保湿效果、提升保湿周期。
本发明含有氨基酸的长效保湿组合物的具体制备方法如下：
实施例1：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）1重量份、皱波角叉菜（分子量200万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量100万Da）0.5重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入1）所得第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向2）所得第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例2：氨基酸缓释组合物的制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）0.1重量份、皱波角叉菜（分子量100万Da）2重量份、透明质酸钠（分子量100万Da）1重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至83℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量2重量份 L-丝氨酸、0.01重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向2）所得第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.5，搅拌器转速200r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例3：氨基酸缓释组合物的制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）0.5重量份、皱波角叉菜（分子量200万Da）1重量份、透明质酸钠（分子量100万Da）0.2重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至85℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、0.5重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向2）所得第二溶液中加入pH调节剂调节pH至5.0，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.8重量份苯氧乙醇/乙基己基甘油作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例4：氨基酸缓释组合物的制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）1重量份、皱波角叉菜（分子量100万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量100万Da）1重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量2重量份 L-丝氨酸、2重量份L-脯氨酸、0.01重量份 L-谷氨酸加入第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向2）所得第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.8，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.3重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例5：氨基酸缓释组合物的制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量200万Da）0.2重量份、皱波角叉菜（分子量200万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量150万Da）0.01重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至85℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、0.5重量份 L-脯氨酸和1重量份 L-谷氨酸加入第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向2）所得第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.5，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.3重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例6：氨基酸缓释组合物的制备
1）将聚谷氨酸钠0.2重量份（分子量150万Da）、皱波角叉菜1重量份（分子量200万Da）1重量份、透明质酸钠（分子量100万Da）0.1重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量2重量份L-丝氨酸、0.5重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向2）所得第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例7：氨基酸缓释组合物的制备
1）将聚谷氨酸钠2重量份（分子量50万Da）、皱波角叉菜2重量份（分子量80万Da）、透明质酸钠2重量份（分子量100万Da）加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至75℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、0.5重量份 L-脯氨酸、0.1重量份 L-谷氨酸加入第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向2）所得第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.7，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.3重量份苯氧乙醇/乙基己基甘油作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例8：氨基酸缓释组合物的制备
1）将聚谷氨酸钠0.01重量份（分子量150万Da）、皱波角叉菜1重量份（分子量200万Da）、透明质酸钠5重量份（分子量10万Da）加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量1.5重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸、0.2重量份 L-谷氨酸加入第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向2）所得第二溶液中加入pH调节剂调节pH至5.0，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温，加入0.8重量份苯氧乙醇/乙基己基甘油作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例9：氨基酸缓释组合物的制备
1）将聚谷氨酸钠5重量份（分子量100万Da）、皱波角叉菜0.01重量份（分子量250万Da）、透明质酸钠3重量份（分子量100万Da）加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量0.01重量份 L-丝氨酸、2重量份 L-脯氨酸、0.5重量份 L-谷氨酸加入第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向2）所得第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀，过滤出料。
4）将3）降温，加入0.8重量份苯氧乙醇/乙基己基甘油作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例10：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量50万Da）1重量份、皱波角叉菜（分子量80万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量50万Da）0.5重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入1）中溶解，得第二溶液；
3）向2）所得第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例11：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）1重量份、皱波角叉菜（分子量200万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量100万Da）0.5重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至70℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向2）中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例12：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）1重量份、皱波角叉菜（分子量200万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量100万Da）0.5重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至75℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例13：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）1重量份、皱波角叉菜（分子量200万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量100万Da）0.5重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至85℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例14：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）1重量份、皱波角叉菜（分子量250万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量300万Da）0.5重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至90℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例15：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量80万Da）3重量份、皱波角叉菜（分子量150万Da）2.5重量份和透明质酸钠（分子量5万Da）2.5重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量2重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸加入1）所得第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向2）所得第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例16：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量250万Da）3.5重量份、皱波角叉菜（分子量500万Da）2.5重量份和透明质酸钠（分子量190万Da）1重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全，得第一溶液；
2）称量4重量份 L-丝氨酸加入1）所得第一溶液中溶解，得第二溶液；
3）向2）所得第二溶液中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例17：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）1重量份、皱波角叉菜（分子量200万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量100万Da）0.5重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入1）中溶解；
3）向2）中加入pH调节剂调节pH至5.8，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例18：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量30万Da）1重量份、皱波角叉菜（分子量50万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量3万Da）0.5重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸和1重量份 L-谷氨酸加入1）中溶解；
3）向2）中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例19：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）10重量份、皱波角叉菜（分子量200万Da）10重量份、透明质酸钠（分子量100万Da）1重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入1）中溶解；
3）向2）中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例20：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）1重量份、皱波角叉菜（分子量200万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量100万Da）0.5重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入1）中溶解；
3）向2）中加入pH调节剂调节pH 3.8搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）将3）降温至40℃以下，加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
实施例21：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）1重量份、皱波角叉菜（分子量200万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量100万Da）0.5重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌，同时加热至80℃至溶解完全；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸、1重量份 L-谷氨酸加入1）中溶解；
3）向2）中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
实施例22：氨基酸缓释组合物制备
1）将聚谷氨酸钠（分子量100万Da）1重量份、皱波角叉菜（分子量200万Da）5重量份和透明质酸钠（分子量100万Da）0.5重量份加入水中，搅拌器转速300r/min搅拌；
2）称量1重量份 L-丝氨酸、1重量份 L-脯氨酸和1重量份 L-谷氨酸加入1）中溶解；
3）向2）中加入pH调节剂调节pH至4.6，搅拌器转速300r/min搅拌均匀；
4）向3）中加入0.2重量份辛甘醇作为防腐剂，搅拌均匀，过滤出料。
功效评价试验：
（1）本发明含有氨基酸的缓释组合物冻干实验
将实施例1制备的样品于真空冷冻干燥机中冻干后的样品。如图3所示，在电子扫描显微镜下观察冻干后的缓释组合物具有疏松的网状结构，此结构可承载小分子氨基酸类物质，是缓释的结构基础。
由图3可以看出，组合物形成密集的空间网状结构，这一结构可以增加整体组合物的比表面积，小分子氨基酸成分可在该网状结构中大量吸附。
（2）本发明含有氨基酸的缓释组合物吸水实验
将实施例1中产品于真空冷冻干燥机中冻干。样品初始状态如图4a所示，在常温下放置180min后的状态如图4b所示。对比图4a、4b可看出在冻干后常温下放置180min后，样品由固态网状结构大量吸水变成液体，直观的证明了组合物具有强的吸水功效，可以持续为皮肤表面供水，本发明组合物具有很好的补水效果。
（3）缓释组合物产品状态及稳定性观察：
对受试产品状态及稳定性进行观察，受试样品及观察结果如下表：
表3
Figure 398251DEST_PATH_IMAGE002
由观察结果可知，实施例1、6、9、11、14经产品状态及稳定性观察粘度适宜、透明度较好、质地细腻、流动性适宜、成膜性好，并且稳定性强，适宜在护肤品领域应用。发明人用其它实施例重复相同的实验，得到相同的结论，限于篇幅限制，不再一一展示。
实施例21不含有防腐剂，放置3天后溶液即被微生物污染。实施例22产品放置2天后，溶液底部产生透明颗粒聚集，表明产品的稳定性较差，说明本发明缓释组合物中加热步骤必不可少，对载体成分进行简单复合不能保障组合物的稳定性，最终影响缓释效果。
（4）短时和长效的保湿效果评价：
48h长效保湿实验。
保湿乳液样品制备方法：
按照“保湿效果评价乳液制作配方表”制备相应保湿实验样品，具体实验样品说明如下：
实验组：乳液配方C相添加5wt%实施例1所得组合物。
对照组1：乳液配方C相添加5wt%实施例17所得组合物。
对照组2：乳液配方C相添加5wt%实施例18所得组合物。
对照组3：乳液配方C相添加5wt%实施例19所得组合物。
对照组4：乳液配方C相添加5wt%实施例20所得组合物。
空白组：乳液配方C相不添加组合物。
实验方法：将产品涂抹于前臂，分别测定产品使用前，产品使用后1h、4h、8h、24h、48h的皮肤水分含量。
表4保湿效果评价乳液配方表
Figure 846550DEST_PATH_IMAGE004
测试结果如图5：
由图5中可看出实验组乳液样品（添加实施例1组合物）使用后在1h、4h、8h、24h、48h下皮肤水分含量明显高于对照组和空白组，表明本发明缓释组合物具有长效保湿效果。本发明缓释组合物载体结构承载大量氨基酸并源源不断地释放进入皮肤表面，达到缓释效果，进而达到长效保湿效果，提升了氨基酸的使用效率。
各受试样品保湿性能强弱顺序为实验组＞对照组1＞对照组2＞对照组3＞对照组4＞空白组。对照组3（添加对比例3组合物）和对照组4（添加对比例4组合物）样品的保湿效果平均低于其他样品组，说明大分子载体成分添加量过高，不仅影响产品粘度和肤感，并对其保湿效果产生不良影响（添加对比例3组合物）；保湿组合物制备过程pH值过低对制备产物的保湿性能具有较大的影响，且根据护肤品的制备经验，原料或成品的pH值不宜过低（添加对比例4组合物）或过高，在本发明制备工艺中采用pH调节剂调整pH值4.5-5.5，保障缓释组合物在护肤品中适用性的同时，保障了缓释组合物发挥最优异的保湿性能。
（5）扩散池实验：
实验方法：
将浸泡并擦干后的人工膜夹在扩散池（5mL扩散池）的中间，在供给室和接受室中均加满50%乙醇，并且将加样口和取样口都用封口膜进行密封，过夜平衡。将供给室中的液体（50%乙醇）取出，并用纸将供给室中的残余液擦干，而后在供给室中加满供给液（样品，每个样品2个平行）。在扩散池中加入转子，将加样口和取样口都用封口膜进行密封。于2、6、9、24、48、54h分别从接收室取样0.8mL，同时补满预温至37℃的空白接受液，用长头的取样针进行取样。用0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液进样通过HPLC检测含量。分别测定样品、对照组1、对照组2在不同时间点下通过人工膜的保湿剂含量，采用HPLC法测定L-丝氨酸的含量。
实验组：实施例1制备组合物。
对照组1：实施例17制备组合物。
对照组2：实施例18制备组合物。
实验结果如图6所示。
由图6可以看出，实验组对小分子物质成分的缓释效果明显强于对照组1和对照组2，表明本发明产品的载体结构成分对小分子氨基酸类成分具有长效的控释、缓释效果。
（6）感官评价实验：
受试样品：
实验组：15wt%实施例1制备组合物+余量的水。
对照组1：15wt%实施例17制备组合物+余量的水。
对照组2：15wt%实施例18制备组合物+余量的水。
将受试样品涂抹于皮肤表面，让试用者（受试者入组前均需通过感官评价入组培训）对受试样品从滋润感、柔软感、吸收后滋润感、成膜性、滑感对产品进行打分，其中5分为最好，0分为最差，对受试产品使用感官进行评价，结果如图7所示 ：实验组样品的使用感均高于对照组产品。说明本发明缓释组合物具改善肤感的效果，使皮肤达到滋润、柔软感。
对照组2使用的载体成分分子量较小而使用感最差。缓释组合物中大分子载体成分分子量越小，越难以形成稳定空间网状结构，与氨基酸组合影响组合物肤感及缓释效果；分子量越大制备出产品的润滑、肤感体验性更好，同时分子量大产品的成膜性越好，越有利于产品的长效保湿效果。本发明研究人员根据实验确定本发明组合物原料的分子量为：聚谷氨酸钠≥50万Da、皱波角叉菜≥80万Da和透明质酸钠≥5万Da，在该分子量范围内能够形成较为稳固的空间结构并提供良好的使用体验，同时具有良好的缓释、控释效果，最终发挥最优异的保湿效果。
（7）透皮吸收实验
通过胶带剥脱实验可知皮肤角质层内物质的含量，可表明释放进入角质层内的物质含量。
实验组：实施例1制备组合物。
对照组：实施例17制备组合物。
试验方法：取相同质量受试样品涂抹在一定皮肤区域内，6h后，通过胶带撕脱实验方法剥离角质层，通过HPLC方法测定不同层内L-丝氨酸含量。
实验结果如图8所示。
由图8可以看出，实验组样品在6小时后释放在角质层中的L-丝氨酸含量高于对照组，表明实验组组合物具有长效释放L-丝氨酸的功效，能够在长时间内持续释放L-丝氨酸。
本发明研究人员发现，pH过高或过低（如对比例1）会对体系的稳定性及产品的应用性有重大影响。当pH过低时，产品作为化妆品原料使用将会改变整个配方产品的pH，增加应用性难度，而当pH过高时，部分添加的氨基酸在其等电点之上，小分子氨基酸与大分子载体结构的结合不够稳固，缓释效果变差，不利于长效保湿的功能。本发明优选的pH值为4.5-5.0。在本发明的pH值范围内，所得组合物稳定、肤感好、配方应用性适宜、对皮肤刺激性低，并且具有长效缓释的功能。
（8）制备工艺优化
本发明研究人员对组合物制备工艺进行研究，对比研究了在不同温度下（常温、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、95℃）制备所得组合物的产品状态和稳定性。
表5 不同制备温度下产品状态及稳定性对比
温度条件 产品状态 稳定性
常温 粘度适宜，有悬浮鱼眼颗粒状物质存在，均一性较差 日常避光条件下放置7日后溶液底部有透明颗粒状物质聚集，稳定性较差
40℃ 粘度适宜，有悬浮鱼眼颗粒状物质存在，均一性较差 日常避光条件下放置7日后溶液底部有透明颗粒状物质聚集，稳定性较差
50℃ 粘度适宜，有悬浮鱼眼颗粒状物质存在，均一性较差 日常避光条件下放置7日后溶液底部有透明颗粒状物质聚集，稳定性较差
60℃ 粘度适宜，有悬浮鱼眼颗粒状物质存在，均一性较差 日常避光条件下放置7日后溶液底部有透明颗粒状物质聚集，稳定性较差
70℃ 粘度适宜，透明度较好，质地细腻，流动性适宜，成膜性好 日常避光条件下放置7日后溶液依旧透明无沉淀
80℃ 粘度适宜，透明度较好，质地细腻，流动性适宜，成膜性好 日常避光条件下放置7日后溶液依旧透明无沉淀
90℃ 粘度适宜，透明度较好，质地细腻，流动性适宜，成膜性好 日常避光条件下放置7日后溶液依旧透明无沉淀
95℃ 粘度适宜，透明度较好，质地细腻，流动性适宜，成膜性好 日常避光条件下放置7日后溶液依旧透明无沉淀
在95℃下尽管溶液可溶，但一方面高温下长时间加热溶液易变黄，另一方面高温下对于工业生产造成能源浪费，且对于操作人员安全性降低。故温度控制在70-90℃为宜。
以上实验证实，本发明氨基酸与大分子载体成分结合制备的缓释组合物具有良好的缓释效果，可充分发挥长久保湿效果，并且成模性、稳定性及肤感良好，配方应用性强，在护肤品领域具有广泛的应用前景。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (10)

1.一种缓释组合物，包括以下成分：皱波角叉菜、聚谷氨酸钠、透明质酸钠和氨基酸。
2.如权利要求1所述的缓释组合物，其特征在于，以缓释组合物的总重量计，所述皱波角叉菜为0.01-5wt%，和/或所述聚谷氨酸钠为0.01-5wt%，和/或所述透明质酸钠为0.01-5wt%，和/或所述氨基酸为0.03-6wt%。
3.如权利要求1或2所述的缓释组合物，其特征在于，所述聚谷氨酸钠的分子量≥50万Da，和/或所述皱波角叉菜的分子量≥80万Da，和/或所述透明质酸钠的分子量≥5万Da。
4.如权利要求3所述的缓释组合物，其特征在于，所述聚谷氨酸钠的分子量≥100万Da，和/或所述皱波角叉菜的分子量≥200万Da，和/或所述透明质酸钠的分子量≥100万Da。
5.如权利要求1-4任意一项所述的缓释组合物，其特征在于，所述氨基酸为L-丝氨酸、L-脯氨酸和L-谷氨酸中的一种或几种。
6.如权利要求1-5任意一项所述的缓释组合物，其特征在于，所述组合物中还包括防腐剂和/或pH调节剂，优选地，以缓释组合物的总重量计，所述防腐剂为0.001-1wt%，和/或所述pH调节剂为0.001-5wt%。
7.一种缓释组合物的制备方法，包括以下步骤：1）将聚谷氨酸钠、皱波角叉菜和透明质酸钠加入水中，加热至70至90℃，优选75至85℃，形成第一溶液；2）将氨基酸加入第一溶液中进行溶解，形成第二溶液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤3）：向第二溶液中加入pH值调节剂，调节pH至4.5-5.0；更优选的，所述制备方法还包括步骤4）：将步骤3）所得混合物降温到40℃以下后加入防腐剂，搅拌，过滤出料。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，以缓释组合物的总重量计，所述皱波角叉菜为0.01-5wt%，和/或所述聚谷氨酸钠为0.01-5wt%，和/或所述透明质酸钠为0.01-5wt%，和/或所述氨基酸为0.03-6wt%；优选的，所述聚谷氨酸钠的分子量≥50万Da，和/或所述皱波角叉菜的分子量≥80万Da，和/或所述透明质酸钠的分子量≥5万Da。
10.权利要求1-6任意一项所述的缓释组合物或权利要求8-9任意一项所述制备方法制备得到的组合物在化妆品中的用途。
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US20180071193A1 (en) * 2016-09-14 2018-03-15 Rodan & Fields, Llc Moisturizing compositions and uses thereof

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