CN112292125A - 蛋白尿的治疗 - Google Patents
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Abstract
提供了一种包含苯基吡咯氨基胍衍生物的组合物，其用于治疗肾脏疾病例如肾病综合征的方法。
Description
技术领域
本发明涉及包含式(I)、(Ia)或(II)的化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗肾脏疾病(特别是蛋白尿性肾脏疾病(proteinuric kidney disease)，例如肾病综合征(nephrotic syndrome))的方法。
背景
蛋白尿(Proteinuria)是肾小球损伤的标志，是尿液分析的一个常见发现，并且它本身是终末期肾脏疾病、心血管源性过早死亡和糖尿病患者缺血性卒中的强大、独立且可改变的危险因素。尽管近期有进展，但顽固性蛋白尿仍然是临床实践中的挑战。迫切需要开发更有效的方法来减轻肾小球损伤并诱导蛋白尿的缓解。最近的证据表明，黑质肾上腺皮质激素系统是治疗蛋白尿的新靶标。
膜性肾病(Membranous nephropathy，MN)是成人中肾病综合征最常见的原因之一。三分之一的患者具有自发缓解的良好预后。即便如此，其余患者中约50％表现出不变的疾病状态，而50％进展为ESRD(终末期肾脏疾病)和透析。肾病综合征是一种以蛋白尿、水肿、血白蛋白减少和血脂过多为特征的肾小球疾病。大多数MN病例是特发性的，并且该疾病的潜在机制在很大程度上仍不清楚。传统上，治疗方法是非特异性的，并且通常包括具有抗炎作用的类固醇，有时与细胞毒剂联用。这些药物影响多个组织，引起细胞毒性作用、骨质疏松症、肾上腺皮质功能不全、高血压、消化性溃疡以及葡萄糖不耐症和感染的风险增加。因此，需要更加有效和特异性的治疗选择。
黑素肾上腺皮质激素系统是一组神经肽能(neuropeptidergic)和免疫内分泌信号通路，其在大量生理功能(包括黑素生成、应激反应、炎症、免疫调节和肾上腺皮质类固醇生成)的稳态控制中起着不可或缺的作用。它由多种成分组成，包括五种G蛋白偶联的黑素肾上腺皮质激素受体：黑素肾上腺皮质激素受体1(MC1R)至MC5R；肽配体：α、β、γ-促黑素细胞激素(α、β、γ-MSH)、脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)；和内源性拮抗剂。黑素肾上腺皮质激素系统的生物学功能由五种黑素肾上腺皮质激素受体(MCR)介导，它们具有不同的组织分布，传递不同的信号并在不同的器官系统中发挥不同的生物活性。
促肾上腺皮质激素(ACTH)是所有黑素肾上腺皮质激素受体1至5(MC1-5R)的内源性肽激素和激动剂，其中MC2R与ACTH特异性结合；类固醇生成仅由ACTH触发，并通过肾上腺皮质中的MC2R介导。α-促黑素细胞激素(αMSH)是一种小的内源性肽激素，在结构上与ACTH相关，可以与除MC2R以外的所有MCR结合。MC1R由皮肤中的黑素细胞大量表达，是黑素生成的关键控制点，并决定头发的颜色。
通过使用ACTH或非类固醇生成性黑素肾上腺皮质激素肽进行的黑素肾上腺皮质激素疗法减轻了实验性肾小球疾病中的蛋白尿和肾小球损伤，并诱导患有不同肾小球病(甚至是对类固醇耐药的那些，包括膜性肾病(MN)、微小病变性肾病(minimal changedisease，MCD)、局灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)和IgA肾病(IgA nephropathy))的患者的肾病综合征的缓解。潜在的机制仍然难以解释，但是已经牵涉到黑素肾上腺皮质激素1受体(MC1R)的作用，并且MC1R在人肾皮质和包括足细胞在内的特定肾细胞类型中大量且特异性地表达(Lindskog et al.2010)。但是，最近的研究已发现ACTH单药疗法和NDP-αMSH([Nle4,D-Phe7]-αMSH)也在带有显性阴性MC1R突变的患者中起作用，这也在MC1R敲除小鼠中和体外在源自MC1R敲除和野生型小鼠的原代足细胞中得到了证实。因此，黑素肾上腺皮质激素信号传导的抗蛋白尿作用似乎是独立于类固醇生成的和MC1R非必需的，并且黑素肾上腺皮质激素作用可能至少部分地针对所有蛋白尿性肾脏疾病共有的致病途径。足细胞是控制肾小球通透性和选择性的肾小球滤过屏障的重要组成部分，并且被认为是造成各种肾小球疾病中大量蛋白尿的主要罪魁祸首。黑素肾上腺皮质激素疗法的有益作用可能归因于对足细胞的直接作用(Qiao et al.2016)。
因此，目前尚无法预测哪些黑素肾上腺皮质激素激动剂和哪些相关靶标将作为用于治疗蛋白尿性疾病(例如肾脏疾病)的有用候选物。
WO 2007/141343中公开了对黑素肾上腺皮质激素受体具有活性的苯基吡咯氨基胍衍生物。这种化合物的一个实例是抗炎的AP1189((E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉(allylidene)}-氨基胍乙酸盐)，其首先被显示与MC1R结合(WO 2007/141343)，随后被鉴定为受体MC1R和MC3R的偏向双重激动剂，它不引起经典的cAMP生成(因此没有MC1R诱导的黑素生成)，而是似乎诱导其他途径，包括ERK1/2-磷酸化和Ca2+动员(Montero-Melendez et al.2015)。
发明内容
本发明人已经发现，苯基吡咯氨基胍衍生物AP1189((E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐)与载体(vehicle)相比，显著降低被动型Haymann肾炎(一种肾病模型)中的蛋白尿，其被测量为白蛋白排泄率和FRAlb(白蛋白排泄分数)的显著降低；且与用ACTH(1-24)治疗相比，具有显著更高的GFR(肾小球滤过率；肌酐清除率)和显著降低的FRAlb。这意味着AP1189和相关化合物是改善蛋白尿性肾脏疾病的治疗的候选物。
本公开的一方面提供了一种组合物，其包含式(I)或(Ia)的化合物：
包括其互变异构和异构形式，例如对映体形式、非对映体形式和外消旋形式；
其中
n为1、2或3；
每个R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的C4-6-二烯基(alkadienyl)、任选取代的C2-6-炔基、羟基、任选取代的C1-6-烷氧基、任选取代的C2-6-烯氧基、羧基、任选取代的C1-6-烷氧基羰基、任选取代的C1-6-烷基羰基、甲酰基、C1-6-烷基磺酰基氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基氨基、芳基磺酰基氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基羰基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的杂芳基氨基、杂芳基磺酰基氨基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基氧基羰基、任选取代的杂环基氧基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基氨基、杂环基磺酰基氨基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、氨基甲酰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单-和二(C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、氨基-C1-6-烷基-羰基氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷酰基氧基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基-氧基、氨基磺酰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基磺酰基、硝基、任选取代的C1-6-烷硫基和卤素，其中任何氮结合的C1-6-烷基任选地被羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯氧基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、卤素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基或胍取代；
每个R6和R7独立地选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的C4-6-二烯基、任选取代的C2-6-炔基、任选取代的C1-6-烷氧基羰基、任选取代的C1-6-烷基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基羰基、任选取代的杂芳基羰基、氨基羰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基和单-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基；或者R6和R7可以一起形成五元或六元含氮环；
或其药学上可接受的衍生物，其用于治疗肾脏疾病。
本公开的另一个方面提供了一种组合物，其包含式(II)的化合物：
包括其互变异构和异构形式，例如对映体形式、非对映体形式和外消旋形式；
或其药学上可接受的衍生物，其用于治疗肾脏疾病。
本公开的另一个方面提供了一种组合物，其包含选自以下的化合物或其药学上可接受的衍生物：{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐；(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；和(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐，其用于治疗肾脏疾病。
在一个实施方案中，所述肾脏疾病是表现出蛋白尿的肾脏疾病。
在一实施方案中，所述肾脏疾病是肾小球疾病，例如影响肾小球的足细胞的疾病。
在一个实施方案中，所述肾脏疾病是肾病综合征(肾小球肾病(glomerulonephrosis))，例如原发性肾病综合征或继发性肾病综合征。
定义
在本文中，术语“药学上可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐，其表示对患者无害的盐。这样的盐包括药学上可接受的碱或酸加成盐以及药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化的铵盐。药学上可接受的衍生物还包括酯和前药，或者化合物的可以被生物代谢成活性化合物的其他前体，或者化合物的晶体形式。
术语“酸加成盐”旨在包括“药学上可接受的酸加成盐”，其表示对患者无害的盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸(bismethylene salicylic)、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其他实例包括在以下文献中列出的药学上可接受的盐：J.Pharm.Sci.66,2,(1977)，其通过引用并入本文。
本文所用的术语化合物的“治疗有效量”是指足以治愈、减轻、预防给定疾病或病症及其并发症、降低给定疾病或病症及其并发症的风险、或者部分阻止给定疾病或病症及其并发症的临床表现的量。足以实现这一点的量被定义为“治疗有效量”。用于每种目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和总体状态。将理解的是，可以使用常规实验通过构建数值矩阵并测试矩阵中的不同点来确定合适的剂量，这都属于受过训练的医师或兽医的普通技能。
本文所用的术语“治疗(treatment和treating)”是指出于对抗病况、疾病或病症的目的对患者的管理和护理。该术语旨在包括针对患者所患有的给定病况的全部种类的治疗。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。然而，对动物例如小鼠、大鼠、狗、猫、马、牛、绵羊和猪的治疗也在本文的范围内。待治疗的患者可以是不同年龄的。
附图说明
图1：与对照大鼠(载体)相比，用测试化合物1(AP1189；(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐)治疗的大鼠在第28天和第42天蛋白尿显著降低。对照大鼠在所有时间点保持不变的白蛋白排泄，而用测试化合物1治疗的大鼠在第28天显示白蛋白排泄率降低31±8％，在第482天显示白蛋白排泄率降低48±10％。对于有关细节，参见实施例。
图2A)用测试化合物1(AP1189；(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐)治疗的大鼠在治疗4周后，其GFR(肌酐清除率)显著高于用阳性对照(ACTH 1-24)治疗的大鼠：
i)10mg/天的阳性对照：2.19±0.24mL/min
ii)20mg/kg的测试化合物1：3.12±0.14mL/min(p＝0.002)
iii)40mg/kg的测试化合物1：2.94±0.14mL/24min(p＝0.01)。
图2B)与阳性对照(ACTH 1-24)相比，用测试化合物1(AP1189；(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐)治疗的大鼠的白蛋白排泄分数(FEAlb)显著降低：
i)10mg/天的阳性对照：0.59±0.02％
ii)20mg/kg的测试化合物1：0.045±0.04％(p＝0.007)
iii)40mg/kg的测试化合物1：0.35±0.05％(p＝0.001)。
详细说明
黑素肾上腺皮质激素(MC)受体(MC1R-MC5R)是A类G蛋白偶联受体(GPCR)的家族，由于它们的广泛分布和它们所调节的生理过程的多样性，因此是多种病况的有吸引力的治疗靶标。由于MC1R在白细胞上的表达，它调节UV光诱导的皮肤晒黑和其他免疫反应。MC2R调节肾上腺上的皮质醇产生，而MC5R对外分泌腺分泌起作用。除了特定的抗炎作用外，MC3R和MC4R还对能量稳态发挥非冗余功能；而MC3R激活对关节发炎例如关节炎特别有保护作用，MC4R在脑部炎症中提供神经保护。因此，可以被MCR药物靶向的一系列病理情况包括皮肤病况、心血管病理、关节发炎、肥胖和恶病质。
外周MC1R和MC3R可以在药理上被激活以诱导抗炎作用。像其他保护性介质一样，内源性激动剂α-促黑素细胞激素(αMSH)由免疫细胞释放，以抵消促炎信号，从而防止过度的组织损伤。与炎症概念的解决方案一致，靶向MC1R和MC3R的疗法通过模仿身体自身的保护性资源而起作用，并且可能具有副作用负担较轻的特征。
自从1950年代初以来就显示出对风湿性疾病有效，促皮质激素或促肾上腺皮质激素(ACTH)的使用在合成糖皮质激素成为可得时就减少了。然而，发现ACTH的另一种抗炎机制涉及激活免疫细胞上的外周MC受体，这重新唤起了人们对开发用于治疗关节疾病例如痛风或RA(类风湿性关节炎)且没有类固醇生成作用的新型ACTH样分子的兴趣。然而，由于缺少目前所实现的受体选择性而限制了除了已上市的ACTH制剂之外的新型MC药物的转化递送(translational delivery)。
G蛋白偶联受体药物发现中的创新方法可能有助于克服这一局限性。变构调节作用在于分子通过结合受体蛋白的独特位点(称为变构位点)来增强(正调节)或降低(负调节)内源性配体的作用的能力。由于五个MCR中的变构区域保守性较低，因此预期有更高程度的选择性，并且实际上，目前正在开发MC4R的变构调节剂用于治疗肥胖症。
具有重大治疗兴趣的另一个新兴概念是偏向激动(biased agonism)。受体可以以两个独特的构象(即活性构象和非活性构象)存在的过时观念已经被以下观念所代替：可以存在多个活性构象，每个活性构象都产生独特的信号，从而产生多种功能结果。受体的激活不是线性和静态的，而是正在作为一种高度动态和多维的过程出现，其中可以由不同的分子诱导不同的活性构象，从而产生不同的作用。
小分子AP1189((E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐)已被表征为受体MC1R和MC3R的偏向激动剂，其不诱导经典的cAMP生成，但引起ERK1/2磷酸化(其是负责小鼠原代巨噬细胞中诱发的促胞葬(proefferocytic)作用的信号)。显示AP1189减少巨噬细胞中的细胞因子释放，而AP1189在黑素细胞中未诱导黑素生成。在体内，口服AP1189在腹膜炎中引起抗炎作用并加速了消退期(resolution phase)，并显著降低了实验性炎性关节炎中关节破坏的宏观和组织学参数。因此，AP1189是MC1R和MC3R的偏向双重激动剂，具有抗炎性质，并且对黑素生成没有影响。
通过使用促肾上腺皮质激素(ACTH)或非类固醇生成的黑素肾上腺皮质激素肽的黑素肾上腺皮质激素疗法减轻了实验性肾小球疾病中的蛋白尿和肾小球损伤，并在患有不同肾小球病的患者(甚至是对类固醇耐药的患者)中诱导肾病综合征的缓解。
蛋白尿是肾小球损伤的标志，是尿液分析的一个常见发现，并且它本身是终末期肾脏疾病、心血管源性过早死亡和糖尿病患者缺血性卒中的强大、独立且可改变的危险因素。尽管近期有进展，但顽固性蛋白尿仍然是临床实践中的挑战。
本公开的一方面提供了一种组合物，其包含式(I)或(Ia)的化合物：
包括其互变异构和异构形式，例如对映体形式、非对映体形式和外消旋形式；
其中
n为1、2或3；
每个R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的C4-6-二烯基、任选取代的C2-6-炔基、羟基、任选取代的C1-6-烷氧基、任选取代的C2-6-烯氧基、羧基、任选取代的C1-6-烷氧基羰基、任选取代的C1-6-烷基羰基、甲酰基、C1-6-烷基磺酰基氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基氨基、芳基磺酰基氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基羰基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的杂芳基氨基、杂芳基磺酰基氨基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基氧基羰基、任选取代的杂环基氧基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基氨基、杂环基磺酰基氨基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、氨基甲酰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单-和二(C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、氨基-C1-6-烷基-羰基氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷酰基氧基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基-氧基、氨基磺酰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基磺酰基、硝基、任选取代的C1-6-烷硫基和卤素，其中任何氮结合的C1-6-烷基任选地被羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯氧基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、卤素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基或胍取代；
每个R6和R7独立地选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的C4-6-二烯基、任选取代的C2-6-炔基、任选取代的C1-6-烷氧基羰基、任选取代的C1-6-烷基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基羰基、任选取代的杂芳基羰基、氨基羰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基和单-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基；或者R6和R7可以一起形成五元或六元含氮环；
或其药学上可接受的衍生物，其用于治疗肾脏疾病。
另一个方面提供了包含式(I)或(Ia)的化合物(包括其互变异构和异构形式，例如对映体形式、非对映体形式和外消旋形式)或其药学上可接受的衍生物的组合物用于制造用于治疗肾脏疾病的药物的用途：
其中n、R1、R2、R3、R4和R5、R6和R7各自如上文所定义。
另一个方面提供了一种用于治疗肾脏疾病的方法，所述方法包括一个或多个向有需要的个体施用组合物的步骤，所述组合物包含式(I)或(Ia)的化合物：
包括其互变异构和异构形式，例如对映体形式、非对映体形式和外消旋形式；其中n、R1、R2、R3、R4和R5、R6和R7各自如上文所定义，或其药学上可接受的衍生物。
本公开还提供了一种组合物，其包含式(II)的化合物：
包括其互变异构和异构形式，例如对映体形式、非对映体形式和外消旋形式；或其药学上可接受的衍生物，其用于治疗肾脏疾病。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物，其中所述肾脏疾病表现出蛋白尿。
蛋白尿是尿液中存在过多的蛋白质。在健康人中，尿液含有非常少的蛋白质；过多则暗示疾病。引起蛋白尿的主要机制是肾脏(尤其是肾小球)中的疾病或肾脏损伤、血清中蛋白质的量增加(溢出性蛋白尿)、近端小管处的重吸收低、某些生物制剂和过多的流体摄入。
蛋白尿可以被定义为每天每1.73m2身体表面积>3.5g，或在儿童中每小时每平方米身体表面积>40mg。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物，其中所述肾脏疾病表现出蛋白尿，蛋白尿被定义为每天每1.73m2身体表面积>3.5g，或在儿童中每小时每平方米身体表面积>40mg。
“表现出蛋白尿的肾脏疾病”是指蛋白尿是所述肾脏疾病的相关症状或体征。“表现出蛋白尿的肾脏疾病”也可以被描述为与蛋白尿相关的肾脏疾病或具有蛋白尿的肾脏疾病或蛋白尿性肾脏疾病。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物，其中所述肾脏疾病是肾小球疾病，例如影响肾小球的足细胞的疾病。
肾小球疾病也可以反映由肾小球疾病或任何其他刺激(例如其他潜在疾病或影响)引起的任何类型的肾小球损伤。
在本文中，术语“由疾病引起”是指损伤是作为疾病(例如潜在疾病)的原因或结果(即作为病理状况的结果)而发生或出现的。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物，其中所述肾脏疾病是肾病综合征(肾小球肾病)。
肾病综合征是由于肾脏损害引起的一系列症状，包括蛋白尿、低血白蛋白水平、高血脂和明显肿胀。其他症状可能包括体重增加、感到疲倦和泡沫尿。并发症可能包括血凝块、感染和高血压。原因包括许多肾脏疾病，并且也可能作为例如糖尿病或狼疮的并发症而发生。潜在的机制通常涉及对肾脏的肾小球的损害。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物，其中所述肾脏疾病是原发性肾病综合征(原发性肾小球肾病)。
在一个实施方案中，所述原发性肾病综合征是膜性肾小球肾炎(membranousglomerulonephritis，MGN)(或膜性肾病(MN))。
在一个实施方案中，所述原发性肾病综合征是局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)。
在一个实施方案中，所述原发性肾病综合征是膜增生性肾小球肾炎(membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)(肾小球膜毛细血管肾小球肾炎(mesangiocapillary glomerulonephritis))。
在一个实施方案中，所述膜增生性肾小球肾炎(MPGN)选自1型MPGN和2型MPGN。
在一个实施方案中，所述原发性肾病综合征是急进性肾小球肾炎(rapidlyprogressive glomerulonephritis，RPGN)(新月体GN(crescentic GN))。
在一个实施方案中，所述原发性肾病综合征是微小病变性肾病(MCD)。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物，其中所述肾脏疾病是继发性肾病综合征(继发性肾小球肾病)。
在一个实施方案中，所述继发性肾病综合征由潜在疾病引起的(或简单地由疾病引起的)。在本文中，术语“由疾病引起”是指肾病综合征是作为疾病(例如潜在疾病)的原因或结果(即作为病理状况的结果)发生或出现的。
在一实施方案中，所述继发性肾病综合征是由潜在的自身免疫性疾病引起的。
在一个实施方案中，所述继发性肾病综合征是由潜在的癌症疾病引起的。
在一个实施方案中，所述继发性肾病综合征是由潜在的遗传病(geneticdisorder)引起的。
在一个实施方案中，所述继发性肾病综合征是由选自以下的潜在疾病引起的：系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)、糖尿病性肾病(Diabeticnephropathy)、结节病(Sarcoidosis)、干燥综合征(
syndrome)、淀粉样变性(Amyloidosis)、多发性骨髓瘤(Multiple myeloma)、血管炎(Vasculitis)、癌症和遗传病(例如先天性肾病综合征)。
狼疮性肾炎(Lupus nephritis)是由SLE引起的肾脏炎症。因此，在一个实施方案中，继发性肾病综合征是由狼疮性肾炎引起的。
在一个实施方案中，所述继发性肾病综合征是由糖尿病性肾病引起的。
在一个实施方案中，所述继发性肾病综合征是由感染引起的。
在一个实施方案中，所述继发性肾病综合征是由尿路感染引起的。
在一个实施方案中，所述继发性肾病综合征是由选自以下的感染引起的：HIV、梅毒(syphilis)、肝炎(hepatitis)例如甲型、乙型和丙型肝炎、链球菌感染后(post-streptococcal infection)、尿路血吸虫病(urinary schistosomiasis)和埃博拉病毒(Ebola)。
在一个实施方案中，所述继发性肾病综合征是药物诱导的，即药物诱导的肾病综合征。
在一个实施方案中，所述药物诱导的肾病综合征是由选自以下的药物引起的：抗生素、非甾体抗炎药(NSAID)、放射性造影剂、抗癌药、抗风湿药、基于抗体的疗法、抗TNF-α疗法、青霉胺、尼古丁、碳酸锂、金和其他重金属、ACE抑制剂和阿片类(例如海洛因)。
在本文中，术语“由药物引起”是指肾病综合征是作为使用或施用药物的原因或结果发生或出现的。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物，其中所述肾脏疾病是炎性肾脏疾病。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物，其中所述肾脏疾病是肾小球肾炎(GN)。
在一个实施方案中，所述肾小球肾炎选自IgA肾病(伯杰氏病(Berger'sdisease))、IgM肾病、感染后肾小球肾炎(Post-infectious glomerulonephritis)和薄基底膜病(Thin basement membrane disease)。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含如本文所定义的式(I)或(Ia)的化合物的组合物，其中n＝1。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含如本文所定义的式(I)或(Ia)的化合物的组合物，其中每个R1、R2和R3独立地选自-H、-CH3、-CF3、-CCl3、-O-C1-6烷基、-OH、-OCH3、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基、-tBu、-CN、-SO3-C1-6烷基、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-CHO、吗啉、吡咯烷、吡咯或卤素。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含如本文所定义的式(I)或(Ia)的化合物的组合物，其中R1和/或R2各自为吸电子基团。
吸电子基团被理解为吸电子元素或官能团，其通常通过共振或诱导效应从相邻原子向自身吸取电子密度。可以使用哈米特方程(Hammett equation)(本领域技术人员已知的一种方程)来确定官能团是吸电子的还是给电子的。哈米特取代基常数，也称为取代基常数σ，可以用作官能团从相邻原子向自身吸取电子密度的能力的量度。吸电子基团是取代基常数σ>0(例如在0.01和0.9之间，例如0.78)的吸电子元素或官能团。这些值在本领域中是已知的，并且可以在诸如J.Org.Chem.,23,420(1958)的科学文献的表格中找到。CF3、CCl3、F、Cl、CN和NO2是吸电子基团的实例。
在一个实施方案中，所述R1选自CF3、CCl3、F、Cl、CN和NO2。
在一个实施方案中，所述R2和/或R3各自为氢。
在一个实施方案中，每个R4和R5独立地选自-H、C1-6烷基、卤素、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-C(＝O)C1-6烷基。
在一个实施方案中，每个R6和R7独立地选自氢、甲基、乙基和丙基。
在一个实施方案中，所述R6和R7各自为氢。
在一个实施方案中，所述R6为氢且R7为甲基或乙基。在一个实施方案中，所述R6为氢且R7为甲基。在一个实施方案中，所述R6为氢且R7为乙基。在一个实施方案中，所述R6和R7均为甲基。在一个实施方案中，所述R6和R7均为乙基。
在一个实施方案中，所述R2、R3、R4、R5、R6和R7各自为氢，并且所述R1选自CF3、CCl3、F、Cl、NO2和CN。
在一个实施方案中，所述R2、R3、R4、R5、R6和R7各自为氢，所述R1选自CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN，且n＝1。
在一个实施方案中，所述R3位于4-位。
在一个实施方案中，所述R3选自F、Cl和Br。
在一个实施方案中，所述化合物为{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍，优选为(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物，其中其药学上可接受的衍生物是无机酸或有机酸的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，有机酸选自：甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
在一个实施方案中，所述有机酸是乙酸、琥珀酸、酒石酸或丙酸。
在一个实施方案中，所述无机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的酸是乙酸。
在一个实施方案中，所述化合物是{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐，优选为(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含式(Ia)的化合物的组合物，其中所述R2、R3、R4和R5各自为氢，R6和R7各自独立地选自氢、甲基、乙基和丙基，所述R1选自CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN，且n＝1。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含式(Ia)的化合物的组合物，其中所述R2、R3、R4、R5、R6和R7各自为氢，所述R1选自CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN，且n＝1。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含式(Ia)的化合物的组合物，其中所述R2、R3、R4、R5、R6和R7各自为氢，所述R1选自CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN，且n＝1，其中所述肾脏疾病表现出蛋白尿。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾病综合征的包含式(Ia)的化合物的组合物，其中所述R2、R3、R4、R5、R6和R7各自为氢，所述R1选自CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN，且n＝1。在一个实施方案中，所述肾病综合征选自原发性肾病综合征和继发性肾病综合征。
在一个实施方案中，提供了用于治疗原发性肾病综合征(原发性肾小球肾病)的包含式(Ia)的化合物的组合物，其中所述R2、R3、R4、R5、R6和R7各自为氢，所述R1选自CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN，且n＝1，其中所述原发性肾病综合征选自：膜性肾小球肾炎(MGN)(或膜性肾病(MN))、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、选自1型MPGN和2型MPGN的膜增生性肾小球肾炎(MPGN)(肾小球膜毛细血管肾小球肾炎)、急进性肾小球肾炎(RPGN)(新月体GN)和微小病变性肾病(MCD)。
在一个实施方案中，提供了用于治疗继发性肾病综合征(继发性肾小球肾病)的包含式(Ia)的化合物的组合物，其中所述R2、R3、R4、R5、R6和R7各自为氢，所述R1选自CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN，且n＝1，其中所述继发性肾病综合征是由选自以下的疾病引起的：潜在的自身免疫性疾病、系统性红斑狼疮(狼疮性肾炎)、糖尿病性肾病、结节病、干燥综合征、淀粉样变性、多发性骨髓瘤、血管炎、癌症、遗传病(例如先天性肾病综合征)、感染和糖尿病性肾病。
在一个实施方案中，提供了用于治疗药物诱导的肾病综合征的包含式(Ia)的化合物的组合物，其中所述R2、R3、R4、R5、R6和R7各自为氢，所述R1选自CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN，且n＝1。在一个实施方案中，所述药物诱导的肾病综合征是由选自以下的药物引起的：抗生素、非甾体抗炎药(NSAID)、放射性造影剂、抗癌药、抗风湿药、基于抗体的疗法、抗TNF-α疗法、青霉胺、尼古丁、碳酸锂、金和其他重金属、ACE抑制剂和阿片类(尤其是海洛因)。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肾脏疾病的包含式(Ia)的化合物的组合物，其中所述R2、R3、R4、R5、R6和R7各自为氢，所述R1选自CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN，且n＝1，其中所述肾脏疾病选自：肾小球疾病、影响肾小球的足细胞的疾病、炎性肾脏疾病和肾小球肾炎(GN)；例如选自IgA肾病(伯杰氏病)、IgM肾病、感染后肾小球肾炎和薄基底膜病的肾小球肾炎。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗肾脏疾病的组合物，其包含选自以下的化合物或其药学上可接受的衍生物：式(II)的化合物{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐；(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；和(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐。在一个实施方案中，所述肾脏疾病表现出蛋白尿。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗肾病综合征的组合物，其包含选自以下的化合物或其药学上可接受的衍生物：式(II)的化合物{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐；(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；和(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐。在一个实施方案中，所述肾病综合征选自原发性肾病综合征和继发性肾病综合征。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗原发性肾病综合征(原发性肾小球肾病)的组合物，其包含选自以下的化合物或其药学上可接受的衍生物：式(II)的化合物{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐；(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；和(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐，其中所述原发性肾病综合征选自：膜性肾小球肾炎(MGN)(或膜性肾病(MN))、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、选自1型MPGN和2型MPGN的膜增生性肾小球肾炎(MPGN)(肾小球膜毛细血管肾小球肾炎)、急进性肾小球肾炎(RPGN)(新月体GN)和微小病变性肾病(MCD)。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗继发性肾病综合征(继发性肾小球肾病)的组合物，其包含选自以下的化合物或其药学上可接受的衍生物：式(II)的化合物{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐；(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；和(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐，其中所述继发性肾病综合征是由选自以下的疾病引起的：潜在的自身免疫性疾病、系统性红斑狼疮(狼疮性肾炎)、糖尿病性肾病、结节病、干燥综合征、淀粉样变性、多发性骨髓瘤、血管炎、癌症、遗传病(例如先天性肾病综合征)、感染和糖尿病性肾病。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗由糖尿病性肾病引起的继发性肾病综合征的组合物，其包含选自以下的化合物或其药学上可接受的衍生物：式(II)的化合物{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐；(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；和(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗药物诱导的肾病综合征的组合物，其包含选自以下的化合物或其药学上可接受的衍生物：式(II)的化合物{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐；(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；和(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐。在一个实施方案中，所述药物诱导的肾病综合征是由选自以下的药物引起的：抗生素、非甾体抗炎药(NSAID)、放射性造影剂、抗癌药、抗风湿药、基于抗体的疗法、抗TNF-α疗法、青霉胺、尼古丁、碳酸锂、金和其他重金属、ACE抑制剂和阿片类(尤其是海洛因)。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗肾脏疾病的组合物，其包含选自以下的化合物或其药学上可接受的衍生物：式(II)的化合物{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐；(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍；和(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐，所述肾脏疾病选自肾小球疾病、影响肾小球的足细胞的疾病、炎性肾脏疾病和肾小球肾炎(GN)；例如选自IgA肾病(伯杰氏病)、IgM肾病、感染后肾小球肾炎和薄基底膜病的肾小球肾炎。
不希望受任何理论的束缚，在一个实施方案中，本公开的化合物通过作为一种或多种MC受体的激动剂(例如通过MC1R和MC3R，例如通过MC1R)的作用而发挥其有益作用。在一个实施方案中，本发明的化合物通过作为MC1R和MC3R的偏向激动剂的作用而发挥其有益作用。
在本公开的一个实施方案中，提供了一种用于治疗肾脏疾病的组合物，其包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物，包括其互变异构和异构形式，例如对映体形式、非对映体形式和外消旋形式，其中所述化合物是：
i)一种或多种MC受体的激动剂，
ii)MC1R和MC3R的激动剂，
iii)MC1R的激动剂，
iv)MC1R和/或MC3R的激动剂，但不是MC2R和MC4R的激动剂，
v)MC1R和MC3R的偏向激动剂，
vi)MC1R和MC3R的偏向激动剂，其主要诱导ERK1/2磷酸化，而不明显诱导cAMP生成；
vii)MC1R和MC3R的偏向激动剂，其不通过MC1R刺激黑素生成，和/或
viii)MC1R和/或MC3R的激动剂，对能量稳态(例如食物摄取)没有影响。
在一个实施方案中，本公开的化合物不减少食物摄取，例如不减少通过MC3R和/或MC4R的食物摄取。
在一个实施方案中，本公开的化合物不诱导黑素生成。
联合疗法
本公开的化合物或组合物可以与一种或多种另外的活性成分联合或包含一种或多种另外的活性成分，该另外的活性成分被理解为其他治疗有效的化合物或其药学上可接受的衍生物。
在一个实施方案中，包含式(I)、(Ia)或(II)的化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物分开地或一起包含一种或多种另外的活性药物成分。
在一个实施方案中，包含式(I)、(Ia)或(II)的化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物分开地或一起包含用于治疗肾脏疾病的一种或多种另外的活性药物成分。
在一个实施方案中，所述一种或多种另外的活性药物成分包含用于治疗肾脏疾病的成分。
在一个实施方案中，所述一种或多种另外的活性药物成分包含用于治疗所述肾脏疾病的潜在原因的成分。
在一个实施方案中，所述一种或多种另外的活性药物成分包含用于治疗所述肾脏疾病的潜在原因的成分，例如用于治疗高血压、高血胆固醇和感染的成分；低盐饮食和限制流体(limiting fluids)。
在一个实施方案中，所述用于治疗肾脏疾病的一种或多种另外的活性药物成分选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、醛固酮拮抗剂和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。
在一个实施方案中，所述用于治疗肾脏疾病的一种或多种另外的活性药物成分并且继发于自身免疫性疾病的蛋白尿用类固醇或类固醇减量剂(steroid-sparing agent)以及使用ACE抑制剂治疗。
在另一个实施方案中，所述一种或多种另外的活性药物成分包含用于治疗肾脏疾病的潜在原因的成分。
在一个实施方案中，另外的药物的组合具有降低与本公开的化合物联合使用的药物的所需剂量的剂量节省(dose-sparing)作用。
在一个实施方案中，同时、顺序或分开地施用包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物以及另外的活性成分。
在一个实施方案中，包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物在另外的活性成分之前施用。在另一个实施方案中，包含如本文所定义的式(I)的化合物的组合物与另外的活性成分同时施用。在又一个实施方案中，包含如本文所定义的式(I)的化合物的组合物在另外的活性成分之后施用。
施用途径
应当理解，优选的施用途径将取决于要治疗的受试者的一般状况和年龄、要治疗的病况的性质、要治疗的组织在身体中的位置以及所选择的活性成分。
在一个实施方案中，包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物通过全身施用、局部施用、肠内施用或肠胃外施用来施用。可以通过常规技术制备用于这种施用的合适剂型。
全身施用
全身施用能够将化合物引入到血流中，以最终靶向期望作用的位点。
这样的施用途径是任何合适的途径，例如肠内途径、口服、直肠、鼻、肺、颊、舌下、经皮、脑内、腹膜内和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径。
在一个实施方案中，通过全身施用来施用包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物。
口服施用
口服施用通常用于肠内药物递送，其中化合物通过肠粘膜递送。通常使用糖浆剂和固体口服剂型，例如片剂、胶囊剂等。
在一个实施方案中，通过口服施用来施用包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物。
肠胃外施用
肠胃外施用是任何不是口服/肠内途径的施用途径，由此药物避免了肝脏中的首过降解(first-pass degradation)。因此，肠胃外施用包括任何注射和输注，例如推注或连续输注，例如静脉内施用、肌内施用、皮下施用。此外，肠胃外施用包括吸入和局部施用。
因此，化合物可以局部施用以穿过将被给予该生物活性物质的动物的任何粘膜，例如在鼻、阴道、眼、口、生殖道、肺、胃肠道或直肠中的粘膜，优选鼻或口的粘膜，因此肠胃外施用也可以包括颊、舌下、鼻、直肠、阴道和腹膜内施用，以及通过吸入或安装的肺和支气管施用。同样，化合物可以局部施用以穿过皮肤。
肠胃外施用的皮下和肌内形式通常是优选的。
局部治疗
在一个实施方案中，本文公开的化合物用作局部治疗，即直接引入到作用位点。因此，可以将化合物直接应用于皮肤或粘膜，或者可以将化合物注射到作用部位，例如注射到患病组织中或直接通向患病组织的终动脉中。
剂量
根据本公开，将包含式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物以药物有效剂量施用于需要治疗的个体。化合物的治疗有效量是足以治愈、预防给定疾病及其并发症、降低给定疾病及其并发症的风险、减轻或部分阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。对于特定治疗目的有效的量将取决于病症的严重程度和种类以及受试者的体重和总体状态。化合物可以每天施用一次或几次，例如每天1至8次，例如每天1至6次，例如每天1至5次，例如每天1至4次，例如每天1至3次，例如每天1至2次，例如每天2至4次，例如每天2至3次。或者，化合物的施用可以少于每天一次，例如每天一次，例如每两天一次，例如每三天一次，例如每四天一次，例如每五天一次，例如每六天一次，例如每周一次。
在一个实施方案中，以治疗有效量(例如以每天1mg至1000mg式(I)、(Ia)或(II)的化合物的量)施用包含如本文所定义的式(I)的化合物的组合物。
因此，在一个实施方案中，化合物以以下的量施用：每天1mg至1000mg，例如1至5mg、5至10mg、10至15mg、15至20mg、20mg、20至30mg、30至60mg、60至80mg、80至100mg、100至130mg、130至160mg、160至200mg、200至240mg、240至280mg、280至320mg、320至360mg、360至400mg、400至440mg、440至500mg、500至560mg、560至620mg、620至680mg、680至740mg、740至800mg、800至860mg、860至920mg、920至980mg、980至1000mg，例如500至1000mg。
每天是指剂量可以每天以一次剂量给予或分成多个剂量，包括一天一次(QD)、一天两次(BID)和/或一天三次(TID)。
在另一个实施方案中，以以下量施用化合物：0.01mg/kg体重至40mg/kg体重，例如0.01mg/kg体重至0.05mg/kg体重、0.05至0.1mg/kg体重、0.1至0.5mg/kg体重、0.5mg至1mg/kg体重、1至2mg/kg体重、2至3mg/kg体重、3至5mg/kg体重、5至10mg/kg体重、10至15mg/kg体重、15至20mg/kg体重、20至30mg/kg体重，例如30至40mg/kg体重。
制剂
在一个实施方案中，包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物是药物组合物，例如药学上安全的组合物。包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物可以以任何合适的方式施用，例如口服、舌下或胃肠外施用，并且其可以以任何适合用于这样的施用的形式呈现，例如以溶液剂、混悬剂、气雾剂、片剂、胶囊剂、粉末剂、糖浆剂、植入物或注射用分散体的形式。
在一个实施方案中，将包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物配制成混悬剂。
在一个实施方案中，将包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物配制成口服剂型，例如固体口服剂型或药物实体，例如片剂或胶囊剂，或液体口服剂型。用于制备固体药物制剂的方法是本领域公知的。
在另一个实施方案中，将包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物配制成可注射剂型。
在一个实施方案中，将包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(II)的化合物的组合物配制成适合作为片剂或胶囊剂的固体药物实体的形式。
作为游离碱或其盐的化合物(I)、(Ia)或(II)可以单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合以单剂量或多剂量施用。可以根据常规技术，例如Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,19 Edition,Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1995中公开的那些技术，将药物组合物与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂一起配制。
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实施例
方法：
在研究第0天(1ml血清)和研究第7天(0.25mL血清)，通过在异氟烷麻醉期间缓慢注射将抗Fx1A血清(PTX-002S，Probetex，San Antonio，TX，USA)(Probetex，批号169-6H)施用到颈静脉中，将被动型Heymann肾炎引入到雄性Sprague-Dawley大鼠中。先前(Lindskoget al,J Am Soc Nephrol.2010；21:1290-1298)已经显示该剂量方案诱导明显的蛋白尿。在第14天开始用对照化合物或测试化合物进行药物干预。
在一个实验(实验1)中，将溶解在等渗盐水中的测试化合物1以10mg/kg的剂量通过腹膜内(ip)注射每天给予一次(n＝12)，将用等渗盐水注射治疗的动物作为对照(n＝12)。
在另一个实验(实验2)中，通过口服管饲法每天一次给予测试化合物1。以在10％羟丙基-β-环糊精的水溶液中的悬浮液形式给予测试化合物1。测试了两种剂量的测试化合物1：20mg/kg/天(n＝8)和40mg/kg/天(n＝8)。在该实验中，将测试化合物1的治疗作用与ACTH(1-24)的作用进行了比较，因为文献中已经描述了ACTH在所应用的实验模型中对蛋白尿具有治疗作用。对于阳性对照，通过使用Alzet渗透微型泵进行连续皮下输注，大鼠(n＝6)接受以10μg/kg天的剂量给予的ACTH(1-24)(Bachem目录号H-1150)治疗4周。先前已经显示了，与未经治疗的对照组相比，该治疗方案引起蛋白尿减少约50％(Lindskog et al,JAm Soc Nephrol.2010；21:1290-1298)。
在实验1中，在三个时刻下进行24小时尿液收集：在诱导肾炎后的第14天(即在开始药物干预的时间点)、在诱导肾炎后的第28天和第42天。为了收集尿液，将大鼠置于代谢笼中，然后采集血液样品，用于测量肌酐和白蛋白的血浆浓度。类似地，测定肌酐和白蛋白的尿液浓度，并测定24小时尿液产生的体积。
在实验2中，在诱导肾炎后的第42天，即在用测试化合物1或ACTH(1-24)治疗28天后，进行24小时尿液收集。如在实验1中一样，将大鼠置于代谢笼中，然后采集血液样品，用于测量肌酐和白蛋白的血浆浓度。类似地，测定肌酐和白蛋白的尿液浓度，并测定24小时尿液产生的体积。
在戊巴比妥(0.2-0.3mL/大鼠ip；Dolethal,Vetoquinol via Centravet,Lapalisse,France)期间，从腹静脉采集血液样品。将收集的血液转移到涂覆有EDTA的试管中，并离心(10分钟，1000g，4℃)用于血浆收集。将血浆样品保存在-80℃直至进行肌酐和白蛋白的定量。
使用ABX Pentra 400临床化学分析仪(HORIBA)对尿液和血浆中的白蛋白和肌酐进行定量。
如下确定白蛋白排泄率：
24小时尿液产量x尿液中白蛋白的浓度。
如下确定肌酐清除率，作为对肾小球滤过率的估计值：
(肌酐的尿液浓度x 24小时尿液产量)/肌酐的血浆浓度
如下确定白蛋白排泄分数：
((尿液的尿液浓度x 24小时尿液产量)/白蛋白的血浆浓度)/肌酐清除率x 100
所有数据均以平均值±平均值标准误差(SE)的形式给出。通过标准非配对t检验进行统计分析，其中p<0.05被视为具有统计学显著性。
结果：
测试化合物1＝AP1189＝(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐。
ACTH(1-24)＝促肾上腺皮质激素片段1-24，人；替可克肽(Tetracosactide)。
强效的ACTH/MC2R激动剂(EC50＝5.5nM)。刺激糖皮质激素从肾上腺释放。序列：Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro。
实验1：
与对照大鼠相比，用测试化合物1治疗的大鼠在第28天和第42天蛋白尿显著减少。在第28天，用测试化合物1治疗的大鼠的白蛋白排泄率降低了31±8％，在第42天，白蛋白排泄率降低了48±10％，具有统计学显著性。在对照大鼠中，白蛋白排泄率在整个过程中保持不变(在第28天为第14天的96±11％，在第42天为第14天的102±14％)(参见图1)。
当评估白蛋白排泄分数时，得到相当的图：在第28天，FEAlb降低了48±5％，在第42天，FEAlb降低了45±11％。(无图)
实验2：
在治疗4周后，用测试化合物1治疗的动物的GFR(肌酐清除率)显著高于用阳性对照(ACTH 1-24，10mg/天)治疗的大鼠：用阳性对照治疗的大鼠的GFR：2.19±0.24mL/min，与之相比，20mg/kg的测试化合物1：3.12±0.14mL/min(相对于阳性对照，p＝0.002)，40mg/kg的测试化合物1：2.94±0.14mL/24min(相对于阳性对照，p＝0.01)(参见图2A)。
与阳性对照(ACTH 1-24，10mg/天)相比，用测试化合物1治疗显著降低了白蛋白排泄分数(FEAlb)：阳性对照治疗的大鼠的FEAlb：0.59±0.02％，与之相比，20mg/kg的测试化合物1：0.045±0.04％(相对于阳性对照，p＝0.007)，40mg/kg的测试化合物1：0.35±0.05％(相对于阳性对照，p＝0.001)(参见图2B)。
Claims (48)
1.一种组合物，其包含式(I)或(Ia)的化合物：
包括其互变异构和异构形式，例如对映体形式、非对映体形式和外消旋形式；
其中
n为1、2或3；
每个R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的C4-6-二烯基、任选取代的C2-6-炔基、羟基、任选取代的C1-6-烷氧基、任选取代的C2-6-烯氧基、羧基、任选取代的C1-6-烷氧基羰基、任选取代的C1-6-烷基羰基、甲酰基、C1-6-烷基磺酰基氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基氨基、芳基磺酰基氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基羰基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的杂芳基氨基、杂芳基磺酰基氨基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基氧基羰基、任选取代的杂环基氧基、任选取代的杂环基羰基、任选取代的杂环基氨基、杂环基磺酰基氨基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、氨基甲酰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单-和二(C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、氨基-C1-6-烷基-羰基氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷酰基氧基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基-氧基、氨基磺酰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基磺酰基、硝基、任选取代的C1-6-烷硫基和卤素，其中任何氮结合的C1-6-烷基任选地被羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯氧基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、卤素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基或胍取代；
每个R6和R7独立地选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的C4-6-二烯基、任选取代的C2-6-炔基、任选取代的C1-6-烷氧基羰基、任选取代的C1-6-烷基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基羰基、任选取代的杂芳基羰基、氨基羰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基和单-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基；或者R6和R7可以一起形成五元或六元含氮环；
或其药学上可接受的衍生物，
其用于治疗肾脏疾病。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肾脏疾病表现出蛋白尿。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述肾脏疾病是肾小球疾病。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述肾脏疾病是影响肾小球的足细胞的疾病。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述肾脏疾病是肾病综合征(肾小球肾病)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述肾病综合征是原发性肾病综合征(原发性肾小球肾病)。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述原发性肾病综合征是膜性肾小球肾炎(MGN)(或膜性肾病(MN))。
8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述原发性肾病综合征是局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)。
9.根据权利要求6所述的组合物，其中所述原发性肾病综合征是膜增生性肾小球肾炎(MPGN)(肾小球膜毛细血管肾小球肾炎)。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述膜增生性肾小球肾炎(MPGN)选自1型MPGN和2型MPGN。
11.根据权利要求6所述的组合物，其中所述原发性肾病综合征是急进性肾小球肾炎(RPGN)(新月体GN)。
12.根据权利要求6所述的组合物，其中所述原发性肾病综合征是微小病变性肾病(MCD)。
13.根据权利要求5所述的组合物，其中所述肾病综合征是继发性肾病综合征(继发性肾小球肾病)。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述继发性肾病综合征是由潜在的自身免疫性疾病引起的。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述继发性肾病综合征是由选自以下的潜在疾病引起的：系统性红斑狼疮(狼疮性肾炎)、糖尿病性肾病、结节病、干燥综合征、淀粉样变性、多发性骨髓瘤、血管炎、癌症和遗传病(例如先天性肾病综合征)。
16.根据权利要求13所述的组合物，其中所述继发性肾病综合征是由糖尿病性肾病引起的。
17.根据权利要求13所述的组合物，其中所述继发性肾病综合征是由感染引起的。
18.根据权利要求13所述的组合物，其中所述继发性肾病综合征是由尿路感染引起的。
19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述感染选自HIV、梅毒、肝炎例如甲型、乙型和丙型肝炎、链球菌感染后、尿路血吸虫病和埃博拉病毒。
20.根据权利要求13所述的组合物，其中所述继发性肾病综合征是由药物诱导的，即是药物诱导的肾病综合征。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述药物诱导的肾病综合征是由选自以下的药物引起的：抗生素、非甾体抗炎药(NSAID)、放射性造影剂、抗癌药、抗风湿药、基于抗体的疗法、抗TNF-α疗法、青霉胺、尼古丁、碳酸锂、金和其他重金属、ACE抑制剂和阿片类(尤其是海洛因)。
22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述肾脏疾病是炎性肾脏疾病。
23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述肾脏疾病是肾小球肾炎(GN)。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述肾小球肾炎选自IgA肾病(伯杰氏病)、IgM肾病、感染后肾小球肾炎和薄基底膜病。
25.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中n＝1。
26.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中每个R1、R2和R3独立地选自-H、-CH3、-CF3、-CCl3、-O-C1-6烷基、-OH、-OCH3、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基、-tBu、-CN、-SO3-C1-6烷基、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-CHO、吗啉、吡咯烷、吡咯或卤素。
27.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R1和/或R2是吸电子基团。
28.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R1是CF3、CCl3、F、Cl、CN或NO2。
29.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R2和/或R3是氢。
30.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中每个R4和R5独立地选自-H、C1-6烷基、卤素、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)和-C(＝O)C1-6烷基。
31.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中每个R6和R7独立地选自氢、甲基、乙基或丙基。
32.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R6和R7是氢。
33.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7是氢，并且其中R1是CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN。
34.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7是氢，并且其中R1是CF3、CCl3、F、Cl、NO2或CN，并且其中n＝1。
35.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R3位于4-位。
36.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R3选自F、Cl或Br。
37.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物具有式(II)
包括其互变异构和异构形式，例如对映体形式、非对映体形式和外消旋形式；或其药学上可接受的衍生物。
38.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物选自{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍和(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍或其药学上可接受的盐。
39.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的衍生物是无机酸或有机酸的药学上可接受的盐。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述有机酸选自：甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
41.根据权利要求39至40中任一项所述的组合物，其中所述有机酸是乙酸、琥珀酸、酒石酸或丙酸。
42.根据权利要求39所述的组合物，其中所述无机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸。
43.根据权利要求41所述的组合物，其中所述有机酸是乙酸。
44.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物选自{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐和(E)-N-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐。
45.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物：
i)是一种或多种MC受体的激动剂，
ii)是MC1R和MC3R的激动剂，
iii)是MC1R的激动剂，
iv)是MC1R和/或MC3R的激动剂，但不是MC2R和MC4R的激动剂，
v)是MC1R和MC3R的偏向激动剂，
vi)是MC1R和MC3R的偏向激动剂，其主要诱导ERK1/2磷酸化，而不明显诱导cAMP生成，
vii)是MC1R和MC3R的偏向激动剂，其不通过MC1R刺激黑素生成，
viii)是MC1R和/或MC3R的激动剂，对能量稳态例如食物摄取没有影响，
ix)不减少食物摄取，例如不减少通过MC3R和/或MC4R的食物摄取，和/或
x)不诱导黑素生成。
46.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物分开地或一起包含一种或多种另外的活性药物成分，例如用于治疗肾脏疾病的一种或多种另外的活性药物成分。
47.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物以以下的量施用：每天1mg至1000mg，例如每天1至5mg、5至10mg、10至15mg、15至20mg、20至30mg、30至60mg、60至80mg、80至100mg、100至130mg、130至160mg、160至200mg、200至240mg、240至280mg、280至320mg、320至360mg、360至400mg、400至440mg、440至500mg、500至560mg、560至620mg、620至680mg、680至740mg、740至800mg、800至860mg、860至920mg、920至980mg、980至1000mg，例如500至1000mg。
48.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是药学上安全的。
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