CN112285260B - 一组诊断标志物在诊断肥胖所致弱精子症中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一组诊断标志物在诊断肥胖所致弱精子症中的应用，属于临床检验诊断领域。具体来说，本发明提供该诊断标志物在制备用于诊断肥胖所致弱精子症的试剂盒和检测仪器方面的应用，所述诊断标志物为丙酮酸、赖氨酸和尿素。采用丙酮酸、赖氨酸和尿素联合诊断肥胖所致弱精子症，具有特异性强、灵敏度高、只需痕量样本的特点。同时检测丙酮酸、赖氨酸和尿素，能够快速诊断肥胖所致弱精子症，为肥胖所致弱精子症的早期预警、临床诊断、治疗及预后评价提供重要依据。

Description

一组诊断标志物在诊断肥胖所致弱精子症中的应用
技术领域
本发明属于临床检验诊断领域，具体涉及一组诊断标志物在诊断肥胖所致弱精子症中的应用。
背景技术
弱精子症是导致男性不育的主要原因。流行病学和临床研究均证实肥胖男性罹患弱精子症风险大增。
目前临床主要通过测定精子数量，结合精子活力形态等精液参数诊断弱精子症，至少检查两次；且精液参数检查只限于针对生殖道感染、染色体异常等病因，尚无针对肥胖所致弱精子症诊断的特异性指标，也就是说现有检测方法仅能检测出患者是否患病，但是不能检测出是由肥胖所致弱精子症。
发明内容
本发明的目的是提供一组诊断标志物在诊断肥胖所致弱精子症中的应用，具体来说是一组诊断标志物在制备用于诊断肥胖所致弱精子症的试剂盒和检测仪器方面的应用。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一组诊断标志物在制备用于诊断肥胖所致弱精子症的试剂盒和检测仪器方面的应用，所述诊断标志物为丙酮酸、赖氨酸和尿素。
优选的技术方案中，试剂盒中含有丙酮酸、赖氨酸和尿素标准品。
优选的技术方案中，所述试剂盒中含有内标化合物和外标化合物的标准品。
在本发明中，所述试剂盒或检测仪器的检测物质为精液。
本发明还提供用于诊断肥胖所致弱精子症的试剂盒，包括丙酮酸、赖氨酸和尿素标准品。
优选的技术方案中，包括内标化合物和外标化合物的标准品。
有益效果：本发明通过气相色谱-质谱技术对肥胖所致弱精子症患者精液进行痕量代谢组学分析，发现正常人群和肥胖人群之间的差异代谢物；进一步通过该技术分析正常人群与肥胖所致弱精子症患者之间的差异代谢物；最终找到由肥胖引起的弱精子症患者的特异性差异代谢产物，即肥胖所致弱精子症的诊断标志物。采用丙酮酸、赖氨酸和尿素联合诊断肥胖所致弱精子症，具有特异性强、灵敏度高、只需痕量样本的特点。同时检测丙酮酸、赖氨酸和尿素，能够快速诊断肥胖所致弱精子症，为肥胖所致弱精子症的早期预警、临床诊断、治疗及预后评价提供重要依据。
附图说明
图1是正常组对照、肥胖组、肥胖所致弱精子症三组总离子流谱图(TIC图)，横坐标为保留时间(min)，纵坐标为响应值(mAU)；图1(A)正常对照组TIC图；图1(B)肥胖组TIC图；图1(C)肥胖所致弱精子症组TIC图。
图2是正常对照组和肥胖组的PCA，PLS-DA得分图，横坐标为主成分1，纵坐标为主成分2。图2(A)是正常对照组和肥胖组的PCA得分图(R2＝0.460，Q2＝0.167)，图2(B)正常对照组和肥胖组的PLS-DA得分图(R2X＝0.242，R2Y＝0.933，Q2＝0.728)。
图3是正常对照组和肥胖所致弱精子症组的PCA，PLS-DA得分图，横坐标为主成分1，纵坐标为主成分2。图3(A)是正常对照组和肥胖所致弱精子症组的PCA得分图(R2＝0.554，Q2＝0.235)，图3(B)是正常对照组和肥胖所致弱精子症组的PLS-DA得分图(R2X＝0.298，R2Y＝0.955，Q2＝0.851)。
图4是正常组对照、肥胖组、肥胖所致弱精子症三组的PCA，PLS-DA得分图，横坐标为主成分1，纵坐标为主成分2。图4(A)是正常组对照组、肥胖组、肥胖所致弱精子症组三组的PCA得分图(R2＝0.536，Q2＝0.217)，图4(B)是正常组对照组、肥胖组、肥胖所致弱精子症组三组的PLS-DA得分图(R2X＝0.342，R2Y＝0.823，Q2＝0.674)。
图5是训练集及测试集下的ROC曲线，图5(A)是训练集ROC曲线，图5(B)是测试集ROC曲线，横坐标为假阳性率(1-特异性)，纵坐标为真阳性率(灵敏度)。
图6显示了肥胖组与肥胖所致弱精子症组的预测准确度，图6(A)显示了训练集预测准确度，图6(B)显示了测试集预测准确度，纵坐标为丙酮酸、赖氨酸和尿素联合诊断的预测概率值，A为肥胖组，B为肥胖所致弱精子症组。当预测概率值大于或等于Cut-off值时，判为阳性，即为患肥胖所致弱精子症。
具体实施方式
下面结合实例来进一步说明本发明内容。
实施例1肥胖所致弱精子症患者潜在生物标志物的筛选
1.样本基本信息
收集初次门诊无用药史、且排除其它明显临床病因(染色体异常、感染、精索静脉曲张和环境因素)的肥胖所致弱精子症患者(精子浓度≥15×106/ml，总活力＜40％或前向运动＜32％；且BMI≥28)的精液样本作为“肥胖所致弱精子症组”。其中BMI(体重指数)＝体重/身高的平方(国际单位kg/m2)。
取BMI＜28、且精液参数正常(精子浓度≥15×106/ml，总活力＞40％且前向运动＞32％)的男性精液作为“正常对照组”。
取BMI≥28、且精液参数正常(精子浓度≥15×106/ml，总活力＞40％且前向运动＞32％)的肥胖男性精液作为“肥胖组”。
每组20例，共60个样本。
2.仪器与方法
2.1仪器与试剂
仪器：气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)Agilent7890A-5975C。
色谱柱：HP-5MScapillarycolumn毛细管柱(30m×250μm×0.25μm)，购自AgilentJ&W Scientific。
试剂：甲醇、庚烷、肉豆蔻酸-d27、肉豆蔻酸甲酯、甲氧胺、吡啶、三甲基氯硅烷(缩写为TMCS)、N-甲基-N-三甲基硅烷基三氯乙酰胺(缩写为MSTFA)为美国Merck公司色谱级试剂。
2.2样本的前处理条件
对本实施例标题1中各样本分别进行如下处理：取出精液100μL，加入400μL浓度为15μg/mL的肉豆蔻酸-d27的甲醇溶液，涡旋10分钟，4℃下14000rpm离心10分钟，取上清液350μL真空挥干3小时，加入40μL浓度为15mg/ml的甲氧胺的吡啶溶液，室温衍生化16小时，加入40μL三甲基硅烷化试剂室温反应1小时，加入40μL浓度为30μg/mL的肉豆蔻酸甲酯的庚烷溶液，涡旋10min，在4℃、14000rpm离心10min，取75μL上清入内衬管进样。其中三甲基硅烷化试剂是MSTFA和TMCS按照体积比为100:1混合所得。其中肉豆蔻酸甲酯是外标化合物，肉豆蔻酸-d27是内标化合物。
2.3气相色谱条件
进样量：1μL；进样口温度：250℃；进样口压力：8.8085pai；载气为高纯氦气，载气流速：1mL/min；升温程序：70℃保持3min，再以10℃/min的速率线性升温至310℃，310℃保持6min。
2.4质谱条件
溶剂延迟时间：5min；数据采集模式：全扫描方式(scan)；扫描范围：m/z 50-550。
3.数据分析
3.1精液特征色谱图
按照前述的气相色谱-质谱条件，对各组样本进行分析，各组样本典型总离子流图(TIC)见图1。
3.2数据预处理
利用气相色谱-质谱自带软件AutomatedMassSpectralDeconvolutionSystem(AMDIS)对所有总离子色谱图解卷积分析，分别对色谱峰进行基线过滤(去除信噪比>30的峰)，峰匹配，初步解析各色谱峰的碎片离子、保留时间和峰面积。参照Nationalinstituteofstandardsandtechnology(NIST)，Wileylibrary，Fiehn对各色谱峰进行鉴定。各色谱峰的峰面积由GCMSDDataAnalysis软件自动积分所得。根据内标化合物、外标化合物的峰面积进行积分，将峰面积表导入SIMCA-P14.1软件进行多元统计分析。
3.3多元统计分析
为了考察肥胖所致弱精子症组、肥胖组与正常对照组间的代谢变化，采用无监督的PCA和有监督的PLS-DA的分析方法来表征差异。结果见图2和图3。
相应模型的评价指标为R2X、R2Y和Q2，其中R2、R2X代表模型解释的所有GC-MS响应变量(自变量X)的百分比，R2Y代表模型解释的样本变量(因变量Y)的百分比，Q2代表模型能够预测样本变量的程度，它们的范围在0-1之间，越接近1说明模型的解释能力或预测能力越强。
根据正常对照组与肥胖所致弱精子症组、肥胖组的PCA、PLS-DA得分图可以看出，正常对照组与肥胖所致弱精子症组、肥胖组有一定的分离趋势。为了表征各组之间整体的差异情况，对三组整体进行PCA与PLS-DA分析，见图4。
从三组的PCA，PLS-DA的得分图(图4)可以看出，正常对照组和肥胖组，正常对照组和肥胖所致弱精子症组均有一定分离趋势。PLS-DA的拟合度和预测能力均良好。
在建立模型有效的基础上，综合以下指标：PLS-DA模型相应的变量重要性投影(Variableimportanceintheprojection，VIP)、代谢物倍数变化(FoldChange，FC)以及单变量统计分析所得p值。VIP值表征代谢物对PLS-DA模型分组的贡献大小，代谢物的VIP值越大，其对组间分类的贡献越大，VIP值大于1有意义。FoldChange为两组数据的比值，>2或<0.5有意义，通常取log2FC以便直观的观察，即log2FC>1或<-1。p<0.05为显著性差异的统计阈值。因此，将VIP值大于1，p<0.05，log2FC>1或<-1的代谢物认为是差异代谢物。
接着将这些差异代谢物的精确分子量与网络数据库进行比对，如HMDB(http://www.hmdb.ca)和KEGG(http://www.kegg.jp)，最后确定了丙酮酸、赖氨酸和尿素为潜在生物标志物(见表1)。
表1潜在生物标志物的分析
Figure BDA0002726163080000051
实施例2肥胖所致弱精子症患者潜在生物标志物的分析及验证
训练集样本：包括肥胖组20例和肥胖所致弱精子症组17例。肥胖所致弱精子症组的每例样本要满足如下条件：初次门诊无用药史、且排除其它明显临床病因(染色体异常、感染、精索静脉曲张和环境因素)的肥胖所致弱精子症患者(精子浓度≥15×106/ml，总活力＜40％或前向运动＜32％；且BMI≥28)的精液样本。肥胖组的每例样本要满足如下条件：BMI≥28且精液参数正常(精子浓度≥15×106/ml，总活力＞40％且前向运动＞32％)的肥胖男性精液。
测试集样本：包括肥胖组12例和肥胖所致弱精子症组11例。肥胖所致弱精子症组的每例样本要满足如下条件：初次门诊无用药史、且排除其它明显临床病因(染色体异常、感染、精索静脉曲张和环境因素)的肥胖所致弱精子症患者(精子浓度≥15×106/ml，总活力＜40％或前向运动＜32％；且BMI≥28)的精液样本。肥胖组的每例样本要满足如下条件：BMI≥28且精液参数正常(精子浓度≥15×106/ml，总活力＞40％且前向运动＞32％)的肥胖男性精液。
其中BMI(体重指数)＝体重/身高的平方(国际单位kg/m2)。
利用受试者工作(ROC)曲线分别来考量训练集样本和测试集样本中3个诊断标志物丙酮酸、赖氨酸和尿素的诊断性能，ROC曲线是根据一系列不同的二分类方式(分界值或决定阈)，以真阳性率(灵敏度)为纵坐标，假阳性率(1-特异度)为横坐标绘制的曲线。ROC曲线越靠近左上角,标志物的诊断准确性就越高，最靠近左上角的ROC曲线的点是错误最少的最好阈值，其假阳性和假阴性的总数最少。
计算3个潜在标志物的联合诊断ROC曲线下面积(AUC)可判断潜在标志物的诊断价值，AUC越大其诊断价值就越大。AUC为0.5时，即无诊断意义；AUC在0.5～0.7时，表示诊断准确率较低；AUC在0.7～0.9时，表示诊断准确性中等；AUC＞0.9时，表示诊断有较高的准确性。另外，计算灵敏度和特异性。
结果：3个潜在诊断标志物的联合诊断曲线在训练集和测试集中的曲线下面积(AUC)见图5。训练集中，曲线下面积(AUC)为0.971，最优灵敏度为94.12％，最优特异性为85％；测试集中，曲线下面积(AUC)为0.962，最优灵敏度90.91％，最优特异性83.33％。在训练集中，基于最优灵敏度和特异性，得到的最优临界值(cut-off value)为0.485。在测试集中，基于最优灵敏度和特异性，得到的最优临界值(cut-off value)为0.499。
运用该最优临界值进行样本预测，以预测正确的样本数除以总样本数即为3种生物标志物组区分肥胖组与肥胖所致弱精子症组患者的准确度。结果：如图6，此3种生物标志物联合诊断对训练集的预测准确率为91.89％，对测试集的预测准确率为91.3％。
综上所述，本发明针对肥胖所致弱精子症筛选诊断标志物，具有特异性强、灵敏度高、只需痕量样本的特点。
本发明能够快速预测肥胖所致弱精子症，为肥胖所致弱精子症的早期预警、临床诊断、治疗及预后评价提供重要依据。
实施例3用于诊断肥胖所致弱精子症的试剂盒和检测仪器方面
用于诊断肥胖所致弱精子症的试剂盒，包括用于检测丙酮酸、赖氨酸和尿素含量的试剂。
用于诊断肥胖所致弱精子症的检测仪器，该仪器可以检测精液中丙酮酸、赖氨酸和尿素含量。

Claims (6)

1.一组诊断标志物在制备用于诊断肥胖所致弱精子症的试剂盒中的应用，所述诊断标志物为丙酮酸、赖氨酸和尿素。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于所述试剂盒中含有丙酮酸、赖氨酸和尿素标准品。
3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于所述试剂盒中含有内标化合物和外标化合物的标准品。
4.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于所述试剂盒的检测物质为精液。
5.一种用于诊断肥胖所致弱精子症的试剂盒，其特征在于包括丙酮酸、赖氨酸和尿素标准品。
6.根据权利要求5所述用于诊断肥胖所致弱精子症的试剂盒，其特征在于包括内标化合物和外标化合物的标准品。
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