CN112279908A - 识别ebv抗原短肽的t细胞受体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种T细胞受体(TCR)，该TCR能够与衍生自EB病毒(EBV)早期抗原BMLF1的短肽相结合，所述抗原短肽具有氨基酸序列GLCTLVAML(SEQ ID No：1)，它可与HLA‑A0201形成复合物并一起被呈递到细胞表面。本发明还提供了编码所述TCR的核酸分子和包含所述核酸分子的载体，以及用于转导本发明的TCR的细胞。本发明还提供了所述TCR、核酸分子、载体以及细胞用于制备EBV特异性T细胞及其在治疗与EBV相关恶性肿瘤中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及能够特异性识别衍生自EBV早期抗原BMLF1的短肽的T细胞受体(TCR)。本发明还涉及转导上述TCR以获取EBV特异性的T细胞及其在治疗和/或预防与EBV相关的疾病中的用途。
背景技术
大量研究表明EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)与多种肿瘤密切相关，这包括在非洲儿童中高发的Burkitt’s淋巴瘤，和只有在我国高发的鼻咽癌(Griffin BE&Xue SA，Ann Med.，1998，30(3)：249-259；Kieff E&Rickinson AB，Fields Virology，Vol 2.4thed：Lippincott：Philadelphia，PA；2001：2343-2446)。EBV在几乎100％的恶性程度很高的NK/T细胞淋巴瘤/白血病中存在(Kwong YL，Leukemia，2005，19(12)：2186-2194)。大约90-95％的世界人口都被EBV感染，一旦感染，EBV则潜伏在人体内，随着宿主复制而与之共存。由于EBV与多种恶性肿瘤相关，而且这种关联仍有不断上升的趋势(Delecluse HJ et al.，J Clin Pathol.，2007，60(12)：1358-1364)，治疗这些与EBV相关的肿瘤给我们提出了严峻的挑战。然而由于EBV只潜藏于肿瘤组织而很少出现在正常细胞中(Miyashita EM et al.，Cell，1995，80(4)：593-601)，所以长期以来人们一直想通过靶向瞄准EBV而对其相关的恶性肿瘤进行特异性的免疫治疗(Ambinder RF et al.，Semin Cancer Biol.，1996，7(4)：217-226)。
T细胞免疫疗法是肿瘤免疫治疗中一种十分重要的方法。通过从肿瘤组织中分离出肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，经过体外克隆和扩增后再回输给病人，能够对放、化疗产生耐受的晚期癌症病人产生良好的临床治疗效果(Dudley ME et al.，Science，2002，298(5594)：850-854)。但由于TIL的分离和培养不仅条件苛刻，为达到临床治疗的细胞数所需的时间长，更主要的是到目前为止，能够成功地分离出TIL的肿瘤组织还非常有限，从而使得TIL在肿瘤临床中的应用受到了限制。
T细胞识别肿瘤主要是通过其表面上的T细胞受体(T Cell Receptor，TCR)来实现。TCR具有识别肿瘤细胞上人类主要组织相容性复合体(MHC)-抗原肽复合物的能力。TCR由α、β两条肽链形成异质二聚体结构。每条肽链各包含可变区、连接区和恒定区，β链通常还在可变区和连接区之间含有短的多变区，但该多变区常被视作连接区的一部分。各可变区包含嵌合在框架结构(framework regions)中的3个CDR(互补决定区)，即CDR1、CDR2和CDR3。CDR区决定了TCR与MHC复合物的结合，其中CDR3由可变区和连接区重组而成，被称为超变区，它直接决定了TCR的抗原特异性。在TCR识别MHC-抗原肽复合物时，CDR3可直接与抗原肽结合。TCR的α和β链一般看作各有两个“结构域”，即可变区和恒定区，其中可变区中包含连接区。TCR恒定区的序列可以在国际免疫遗传学信息系统(IMGT)的公开数据库中找到，如TCR分子α链的恒定区序列为“TRAC”，TCR分子β链的恒定区序列为“TRBC1”或“TRBC2”。此外，TCR的α和β链还包含跨膜区和胞质区，胞质区很短。
利用基因转导的方法将能够识别肿瘤细胞的TCR转入病人的免疫T细胞中去，就可以将病人的T细胞改造为对肿瘤有特异性的细胞毒性T细胞(TCR-T)。当将此种基因工程改造的TCR-T输入病人体内时，这些对肿瘤有特异性的TCR-T在遇到肿瘤细胞上的MHC-肽复合物时，就会通过特异性识别而被激活，从而在病人体内扩增，并通过杀伤肿瘤细胞而达到治疗肿瘤的效果。因此，为了实现对EBV相关恶性肿瘤进行特异性的T细胞免疫治疗，仍然需要致力于分离出对EBV抗原具有特异性的TCR，通过用所获的TCR转导人T细胞来获取对EBV抗原具有特异性的TCR-T，从而使这些TCR-T细胞在与EBV相关恶性肿瘤的免疫治疗中发挥作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够结合GLCTLVAML-HLA-A0201复合物的TCR以及编码所述TCR的核酸分子和包含所述核酸分子的载体。另外，本发明还提供了用本发明的TCR转导的细胞以及用于制备EBV特异性T细胞的方法，以及本发明的TCR、TCR复合物或细胞在治疗与EBV相关恶性肿瘤中的用途。
第一方面，本发明提供了一种T细胞受体(TCR)，其特征在于，所述T细胞受体能够与GLCTLVAML-HLA-A0201复合物结合，所述的TCR包含TCRα链可变区和TCRβ链可变区；优选地，所述TCRα链可变区包含三个互补决定区(CDR)，其序列为SEQ ID NO：2-4；所述TCRβ链可变区包含三个互补决定区(CDR)，其序列为SEQ ID NO：5-7。
第二方面，本发明提供了一种多价TCR复合物，其特征在于，包含至少两个TCR分子，并且其中的至少一个TCR分子为第一方面所述的TCR。
第三方面，本发明提供了一种核酸分子，其特征在于，所述核酸分子包含编码第一方面所述的TCR的核苷酸序列或其互补序列，或第一方面所述的TCR的氨基酸序列对应的密码子优化的核苷酸序列。
第四方面，本发明提供了一种载体，其特征在于，所述的载体含有第三方面所述的核酸分子。
第五方面，本发明提供了一种分离的宿主细胞，其特征在于，所述的宿主细胞中含有第四方面所述的载体或染色体中整合有外源的第三方面所述的核酸分子。
第六方面，本发明提供了一种细胞，其特征在于，所述细胞为被第三方面所述的核酸分子或第四方面所述载体转导的细胞。
第七方面，本发明提供了一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有第一方面所述的TCR、第二方面所述的TCR复合物、第三方面所述的核酸分子、或第六方面所述的细胞，以及可药用的载体。
第八方面，本发明提供了第一方面所述的T细胞受体、或第二方面所述的TCR复合物或第六方面所述的细胞用于制备治疗EBV相关性肿瘤的药物的用途。
本发明的主要优点在于：本发明的TCR能够与EBV抗原短肽复合物GLCTLVAML-HLA-A0201特异性结合，因此本发明的EBV特异性的T细胞可用于治疗任何呈递EBV抗原短肽GLCTLVAML-HLA-A0201复合物的相关肿瘤。由于转导了本发明的TCR的T细胞不仅能被呈递EBV抗原的靶细胞特异性激活并扩增(图3)，而且能够产生抗原特异性免疫因子(图5-7)，同时能对表达EBV抗原的肿瘤细胞产生选择性的杀伤作用(图8)，因此它比传统疗法可具有更强的肿瘤特异性和更低的毒副作用。尤其是当肿瘤疾病发展到晚期扩散时，在传统疗法束手无策的时候，通过将本发明的EBV特异性的T细胞输入病人体内，则这些对EBV有特异性的T细胞就可以在体内通过循环而追踪任何转移的肿瘤细胞。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
附图说明
图1表示本发明的EBV-TCR在逆转录病毒表达载体中的组装结构示意图。
图2表示将本发明的EBV-TCR转入人T细胞后，EBV-TCR能够表达在被转导T细胞的表面上，并能被EBV-四聚体染色，从而显示它们通过TCR转导而获得了EBV特异性；而模拟转导的T细胞则不能被EBV-四聚体染色，显示它们没有EBV特异性。
图3表示本发明的EBV-TCR新鲜转导的T细胞经抗原肽GLCTLVAML刺激后，其中EBV特异性的T细胞明显扩增。
图4表示本发明所用到的对照靶细胞KA2-CD34与阳性靶细胞KA2-CD34-BMLF1-GFP中A2与CD34的染色以及GFP的表达情况。
图5表示本发明的EBV-TCR-T细胞在被特异性抗原肽刺激后能够产生IFN-γ，但在被对照抗原肽刺激后，并不产生IFN-γ，表明其具有自己应有的抗原特异性。
图6表示本发明的EBV-TCR-T细胞特异性识别EBV抗原肽的浓度可以低至100pM。
图7表示用CBA免疫因子检测法证明本发明的EBV-TCR-T细胞在被EBV抗原肽刺激后能够产生抗原特异性IFNγ、IL2和TNFα，具有抗原特异性。
图8表示本发明的EBV-TCR-T细胞对表达EBV抗原BMLF1的白血病靶细胞具有选择性的杀伤作用。
具体实施方式
下面结合具体实施方案对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
经过反复深入而又细致的大量研究，本发明人找到了能够与EBV抗原短肽GLCTLVAML(SEQ ID NO：1)特异性结合的TCR，所述抗原短肽GLCTLVAML可与HLA-A0201形成复合物并一起被呈递到细胞表面。本发明还提供了编码所述TCR的核酸分子以及包含所述核酸分子的载体，被转导本发明TCR的细胞。本发明还提供了所述TCR、核酸分子、载体以及细胞用于制备治疗EBV相关性肿瘤的药物的用途。
在本发明中，“EBV特异性TCR(EBV-TCR)”指的是能够特异性识别EBV抗原肽并结合GLCTLVAML-HLA-A0201复合物的T细胞受体；“EBV特异性T细胞(EBV-TCR-T)”指的是被转导了编码所述“EBV特异性TCR”的核酸或载体，从而表达所述“EBV特异性TCR”的T细胞。
在本发明中，“EBV相关性肿瘤”和“表达EBV的肿瘤”含义相同并且可互换使用。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述TCR的α链可变区包含具有以下氨基酸序列的CDR：
CDR1α-DSSSTY(SEQ ID NO：2)；
CDR2α-IFSNMD(SEQ ID NO：3)；
CDR3α-AESIGKLI(SEQ ID NO：4)；和/或
所述TCRβ链可变区的3个互补决定区为：
CDR1β-SQVTM(SEQ ID NO：5)；
CDR2β-ANQGSEA(SEQ ID NO：6)；
CDR3β-SVGTGGTNEKLF(SEQ ID NO：7)。
其中一个或多个CDR中的至多三个(优选一个或两个)氨基酸残基可被另一氨基酸残基替代。通常，在这些变体中，一些氨基酸将被保守氨基酸所替换。这些保守氨基酸，我们包括以下几组：G、A；S、A、T；F、Y、W；D、E；N、Q和I、L、V。
可以将上述本发明的CDR区氨基酸序列嵌入到任何适合的框架结构中来制备嵌合TCR。只要框架结构与本发明的TCR的CDR区兼容，本领域技术人员根据本发明公开的CDR区就能够设计或合成出具有相应功能的TCR分子。因此，本发明TCR分子是指包含上述α和/或β链CDR区序列及任何适合的框架结构的TCR分子。
本发明TCRα链可变区为与SEQ ID NO：8具有至少90％，优选地95％，更优选地98％序列同一性的氨基酸序列；和/或本发明TCRβ链可变区为与SEQ ID NO：12具有至少90％，优选地95％，更优选地98％序列同一性的氨基酸序列。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的TCR分子是由α与β链构成的异质二聚体。
具体地，一方面所述异质二聚TCR分子的α链包含可变区和恒定区，所述α链可变区氨基酸序列包含上述α链的CDR1(SEQ ID NO：2)、CDR2(SEQ ID NO：3)和CDR3(SEQ IDNO：4)。优选地，所述TCR分子的α链可变区氨基酸序列包含SEQ ID NO：8。更优选地，所述TCR分子的α链可变区氨基酸序列为SEQ ID NO：8。
另一方面，所述异质二聚TCR分子的β链包含可变区和恒定区，所述β链可变区氨基酸序列包含上述β链的CDR1(SEQ ID NO：5)、CDR2(SEQ ID NO：6)和CDR3(SEQ ID NO：7)。优选地，所述TCR分子的β链可变区氨基酸序列包含SEQ ID NO：12。更优选地，所述TCR分子的β链可变区氨基酸序列为SEQ ID NO：12。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的TCR分子的恒定区是人的恒定区。本领域技术人员知晓或可以通过查阅相关书籍或IMGT(国际免疫遗传学信息系统)的公开数据库来获得人的恒定区氨基酸序列。例如，本发明TCR分子α链包含的恒定区序列可以为“TRAC”，TCR分子β链包含的恒定区序列可以为“TRBC1”或“TRBC2”。IMGT在TRAC中给出其第50位的氨基酸序列为Leu，则在此表示为：TRAC的Leu50，其他以此类推。优选地，本发明TCR分子α链的氨基酸序列为SEQ ID NO：10，和/或β链的氨基酸序列为SEQ ID NO：14。
在本发明的另一个优选实施方案中，可以在α链恒定区的Thr48和β链恒定区的Ser57之间引入一个新的人工二硫键(通过用半胱氨酸代替这些残基来实现。而TCR连接肽中原有的天然二硫键则可以被继续保留在原位或被除掉。Boulter等，2003，ProteinEng.16：707-711)。因此，本发明的TCR可以包含在其α和β链恒定区的残基间引入的由半胱氨酸形成的人工二硫键。应注意，恒定区间含或不含上文所述引入的人工二硫键，本发明的TCR均可含有TRAC恒定区序列和TRBC1或TRBC2恒定区序列。在天然TCR近膜区的Cα与Cβ链间存在一组天然二硫键，本发明中称其为“天然链间二硫键”，我们把在本发明中人工引入的，位置与天然链间二硫键位置不同的链间共价二硫键称为“人工链间二硫键”。优选地，所述人工二硫键的半胱氨酸残基取代了选自下列的一组或多组位点：TRAC的Thr48和TRBC1或TRBC2的Ser57；TRAC的Tyr10和TRBC1或TRBC2的Ser17；TRAC的Ser15和TRBC1或TRBC2的Val13；TRAC的Thr45和TRBC1或TRBC2的Ser77；TRAC的Thr45和TRBC1或TRBC2的Asp59；TRAC的Leu50和TRBC1或TRBC2的Ser57；TRAC的Arg53和TRBC1或TRBC2的Ser54；TRAC的Ser61和TRBC1或TRBC2的Arg79；TRAC的Pro89和TRBC1或TRBC2的Ala19。
根据文献(Knies等，Oncotarget 2016，7(16)：21199-21221)报道，在TCR的α链可变区与β链恒定区之间引入人工链间二硫键能够使TCR的稳定性得到提高。因此，本发明的TCR的α链可变区与β链恒定区之间还可以含有人工链间二硫键。在本发明中，可变区TRAV与TRBV的氨基酸序列的位置编号，均按照IMGT中列出的位置编号。具体地，在所述TCR的α链可变区与β链恒定区之间形成人工链间二硫键的半胱氨酸残基取代了：TRAV的第46位氨基酸和TRBC1或TRBC2的第60位氨基酸；TRAV的第47位氨基酸和TRBC1或TRBC2的61位氨基酸；TRAV的第46位氨基酸和TRBC1或TRBC2的第61位氨基酸；或TRAV的第47位氨基酸和TRBC1或TRBC2的第60位氨基酸。
另外，本发明的TCR还可以是包含衍生自超过一种物种序列的杂合TCR。例如，有研究(Cohen等，Cancer Res.2006，66：8878-8886)显示鼠科TCR在人T细胞中比人TCR能够更有效地表达。因此，本发明的TCR可包含由人的可变区和鼠的恒定区组成的杂合TCR。
将本发明的双链TCR分子(例如，包含SEQ ID NO：10和14中给出氨基酸序列的α和β链分子)或包含如上所述的特定CDR的嵌合TCR分子转入人的T细胞可以获取抗原特异性CTL。
应理解，本文中氨基酸名称采用国际通用的单英文字母或三英文字母表示，氨基酸名称的单英文字母与三英文字母的对应关系如下：Ala(A)、Arg(R)、Asn(N)、Asp(D)、Cys(C)、Gln(Q)、Glu(E)、Gly(G)、His(H)、Ile(I)、Leu(L)、Lys(K)、Met(M)、Phe(F)、Pro(P)、Ser(S)、Thr(T)、Trp(W)、Tyr(Y)、Val(V)。
本发明的第二方面提供了编码本发明第一方面TCR分子或其部分的核酸分子，所述部分可以是一个或多个CDR，α和/或β链的可变区，以及α链和/或β链。
编码本发明第一方面TCR分子α链CDR区的核苷酸序列如下：
CDR1α-GACAGCAGCAGCACCTAC(SEQ ID NO：16)；
CDR2α-ATCTTCAGCAACATGGAC(SEQ ID NO：17)；
CDR3α-GCCGAGAGCATCGGCAAGCTGATC(SEQ ID NO：18)。
编码本发明第一方面TCR分子β链CDR区的核苷酸序列如下：
CDR1β-AGCCAGGTGACAATG(SEQ ID NO：19)；
CDR2β-GCCAACCAGGGCAGCGAGGCC(SEQ ID NO：20)；
CDR3β-AGCGTGGGCACCGGCGGCACCAACGAGAAGCTGTTC(SEQ ID NO：21)。
因此，编码本发明TCRα链的核酸分子的核苷酸序列包括SEQ ID NO：16、SEQ IDNO：17和SEQ ID NO：18，和/或编码本发明TCRβ链的核酸分子的核苷酸序列包括SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20和SEQ ID NO：21。
本发明核酸分子的核苷酸序列可以是DNA或RNA，并且可以包含或不包含内含子。优选地，本发明核酸分子的核苷酸序列不包含内含子，但能够编码本发明TCR的多肽，例如编码本发明TCRα链可变区的核酸分子的核苷酸序列包含SEQ ID NO：9和/或编码本发明TCRβ链可变区的核酸分子的核苷酸序列包含SEQ ID NO：13。或者，本发明核酸分子的核苷酸序列包含编码TCRα链的核苷酸序列SEQ ID NO：11和/或包含编码TCRβ链的核苷酸序列SEQ IDNO：15。
应理解，由于遗传密码的简并，不同的核苷酸序列可以编码相同的多肽。因此，编码本发明TCR的核酸序列可以与本发明附图中所示的核酸序列相同或是简并的变异体。以本发明中的其中一个例子来说明，“简并的变异体”是指编码具有SEQ ID NO：8的蛋白序列，但与SEQ ID NO：9的序列有差别的核苷酸序列。
核苷酸序列可以是经密码子优化的。不同的细胞在具体密码子的利用上是不同的，可以根据细胞的类型，改变序列中的密码子来增加表达量。哺乳动物细胞以及多种其他生物的密码子选择表是本领域技术人员公知的。
本发明的核酸分子全长序列或其片段通常可以用但不限于PCR扩增法、重组法或人工合成的方法获得。目前，已经可以完全通过化学合成来得到编码本发明TCR(或其片段，或其衍生物)的DNA序列。然后可将该DNA序列引入本领域中已知的各种现有的DNA分子(或如载体)和细胞中。DNA可以是编码链或非编码链。
本发明还提供了一种表达载体，它包含本发明的多核苷酸。当存在于合适的宿主细胞中时，这样的表达载体允许表达目的多肽。优选地，该表达载体能够在哺乳动物细胞中表达多肽。更优选地，该表达载体能够在T细胞(例如人CTL)中表达多肽。通常，表达载体包含其在特定细胞类型中有活性的启动子，该启动子有可能是可控的(例如可诱导的)。
优选地，该表达载体是病毒载体；更优选地，该表达载体合适地是逆转录病毒载体，其能够转染到哺乳动物宿主细胞例如人的T细胞中。典型地，该载体是逆转录病毒载体。
本发明的另一方面提供了包含本发明的多核苷酸或本发明载体的宿主细胞。宿主细胞可以是任何细胞，例如细菌细胞，酵母细胞，昆虫细胞，植物细胞或哺乳动物细胞，并且将多核苷酸转入此类细胞的方法是本领域众所周知的。通常，细菌细胞，例如大肠杆菌细胞用于本发明的多核苷酸和载体的繁殖与扩增。其他宿主细胞可以用于表达本发明的TCR分子，为了表达本发明的TCR分子，该宿主细胞需要包含一个或多个既编码α链部分又编码β链部分的核苷酸或载体。特别地，该细胞可以是哺乳动物细胞，例如人细胞。如下面关于使用本发明的TCR分子的治疗方法所描述的，特别理想的是，宿主细胞是T细胞，并且(优选地)源自待治疗的患者，通常是患有表达EBV的恶性肿瘤患者的T细胞。
因此，本发明还包括表达本发明的TCR的细胞，特别是T细胞。优选地，该T细胞是来自肿瘤患者的T细胞，该T细胞(以患者为例)通常来源于外周血单核细胞(PBMC)，可以是在包含CD4+辅助性T细胞和/或CD8+细胞毒性T细胞的混合细胞群中。通常，T细胞可用抗体(如抗CD3和/或抗CD28抗体)来激活，以便使它们能够更容易地接受编码本发明TCR分子的逆转录病毒载体的转导并促进逆转录病毒的整合和肿瘤特异性TCR的稳定表达。本发明还涵盖了被本发明的核酸或载体转导的细胞；优选地，所述细胞为T细胞或干细胞；更优选地，所述细胞为来自患者的T细胞或干细胞。
治疗方法：
将本发明的TCR分子转入患有表达EBV的恶性肿瘤患者自身的T细胞(或来自供体的T细胞)，然后通过将这些TCR基因工程改造的细胞输入患者，可以实现对病人的治疗。因此，本发明的另一方面提供了一种治疗患有表达EBV的恶性肿瘤的方法，该方法包括用本发明的TCR分子优先转导来自患者的T细胞，然后将表达本发明TCR分子的T细胞再回输给患者。该治疗方法通常包括：(1)从患者获取T细胞，(2)将编码并能够表达本发明TCR分子的一种或多种多核苷酸在体外转入T细胞，(3)将TCR基因改造的T细胞回输给患者。如果T细胞是来自患者自身的，则是特别优选的。分离、转导以及回输给患者的细胞数量可以由医师确定。
备选地，转导本发明TCR分子的T细胞可以从不同的受试者分离出来，使得其是同种异体的。可以从供体受试者中分离细胞。例如，如果受试者正在进行同种异体造血干细胞移植(Allo-HSCT)，则该T细胞可以源自供体，HSC源自该供体。如果受试者正在进行或已经进行了实体器官移植，则该T细胞可以源自实体器官来源的受试者。
备选地，本发明的细胞还可以是或衍生自人的干细胞，如造血干细胞(HSC)。由于干细胞不表达CD3分子，因此TCR基因转导的干细胞不会导致TCR在细胞表面上表达。但是，当干细胞分化为迁移到胸腺的淋巴样前体(lymphoid precursor)时，CD3分子的表达将会把该转入的TCR分子带到胸腺细胞的表面上来而形成肿瘤特异性T细胞。
通常情况下，用编码本发明TCR分子的逆转录病毒载体可以感染人的CD4+或CD8+T淋巴细胞并可介导TCR基因的表达：其逆转录病毒载体系统Kat是一种优选的可能性(参见Finer等(1994)Blood，83(1)：43-50)。表达本发明TCR的T细胞可以用于过继免疫治疗EBV相关性恶性肿瘤。本领域技术人员能够知晓进行过继性免疫治疗的许多合适的方法(如，Rosenberg等，(2008)Nat Rev Cancer，8(4)：299-308)。
本发明还涉及在受试者中治疗和/或预防与EBV相关疾病的方法，其包括过继性输入EBV特异性T细胞至该受试者的步骤。该EBV特异性T细胞可识别肿瘤细胞表面上表达的GLCTLVAML-HLA-A0201的复合物。
本发明的T细胞受体、TCR复合物或细胞可用于治疗EBV相关性肿瘤。特别地，本发明的T细胞受体、TCR复合物或细胞可用于治疗任何递呈EBV抗原短肽GLCTLVAML-HLA-A0201复合物的EBV相关性肿瘤。优选地，所述肿瘤包括EBV阳性鼻咽癌、EBV阳性NK/T细胞淋巴瘤/白血病、EBV阳性移植后淋巴细胞增生症(PTLD)、EBV阳性Hodgkin’s淋巴瘤(HL)或Burkitt’s淋巴瘤(BL)等。
临床治疗后，可以从患者体内取出T细胞，并进行冷冻保存。如果该患者出现复发，则可以对病人的T细胞进行TCR的重新转导与回输。
一个患者的肿瘤是否表达EBV可以使用RT-PCR或细胞内染色技术(采用抗EBV抗体)来确定。虽然在研究情况下可以使用动物，但是患者优选为人类患者。特别优选地，患者是HLA-A0201阳性的。可以通过本领域众所周知的方法确定患者是否为HLA-A0201阳性。
本发明的另一方面提供了一种T细胞的用途，优选地是来源于患者的T细胞，该T细胞被修饰以表达本发明的TCR分子从而将其制成能够抵抗患者体内表达EBV的肿瘤的药物。
本文将通过以下具体实施例进一步阐述本发明。但应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1-构建逆转录病毒载体以表达EBV特异性的TCR基因
基因的克隆与重组的方法是本领域众所周知的，并在诸如(Sambrook和Russell等人，《分子克隆实验室手册》(Molecular Cloning-A Laboratory Manual)(第三版)(2001)CSHL出版社)等标准手册中有详细的描述。
具体地，用RNApure培养细胞总RNA提取试剂盒(北京，天根生化科技有限公司)从EBV特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)中抽提总RNA。cDNA的合成采用clontech的SMARTerRACE cDNA扩增试剂盒，cDNA的扩增采用的引物是：3’-引物设计在人类TCR基因的C端恒定区，5’-引物则采用SMARTer RACE cDNA扩增试剂盒中的SMARTer Oligo，通过迅速扩增cDNA而获得具有完整5’端的TCR的序列。扩增的产物在克隆到T载体(Invitrogen)中后进行测序。所得序列为互补序列，并不包含内含子。经测序，该EBV特异性TCR的α链包含具有以下氨基酸序列的CDR：
CDR1α-DSSSTY(SEQ ID NO：2)；
CDR2α-IFSNMD(SEQ ID NO：3)；
CDR3α-AESIGKLI(SEQ ID NO：4)；
β链包含具有以下氨基酸序列的CDR：
CDR1β-SQVTM(SEQ ID NO：5)；
CDR2β-ANQGSEA(SEQ ID NO：6)；
CDR3β-SVGTGGTNEKLF(SEQ ID NO：7)。
采用重叠(overlap)PCR将TCRα链和β链的部分或全长基因通过来自小核糖核酸病毒(Picornavirus)的自我切割序列P2A(Szymczak等，(2004)Nat Biotechnol，22(5)：589-594)进行连接，就可以获得TCRα-p2A-TCRβ片段。将此片段通过BamHI+EcoRI双酶切，并克隆至逆转录病毒表达载体pBabe(addgene)当中，即可获得重组质粒pBabe-TCRα-p2A-TCRβ(如图1所示)。该载体包含EBV-TCR的α链和β链基因，它们通过内部自我切割序列p2A连接。该重组的质粒载体既能表达包含SEQ ID NO：8和12所示的TCRα链和β链可变区的氨基酸序列，也可以表达包含SEQ ID NO：22和24所示的TCRα链和β链的氨基酸序列。
为了使本发明的TCR分子的α和β链在转导过程中能够更有效地形成正确的配对，在本发明的TCR分子的α和β链的恒定区中分别引入了一个半胱氨酸残基以形成人工链间二硫键，引入半胱氨酸残基的位置分别为TRAC的Thr48和TRBC的Ser57；其α链的氨基酸序列与核苷酸序列分别如SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：11所示，其β链的氨基酸序列与核苷酸序列分别如SEQ ID NO：14和SEQ ID NO：15所示，引入的半胱氨酸残基以加粗和加下划线字母表示。通过《分子克隆实验室手册》(参见Sambrook和Russell等，同上)中描述的标准方法将上述TCRα和β链的目的基因序列经合成后分别插入到表达载体pBabe(Addgene)中，上下游的克隆位点分别是BamHI和EcoRI。插入片段进行测序以确认其无误。
SEQ ID NO：10序列如下(已示出引入的Cys的位置)：
SEQ ID NO：14序列如下(已示出引入的Cys的位置)：
实施例2-TCR-逆转录病毒的制备
重组质粒的制备：将实施例1中所获的重组质粒pBabe-TCR转化Dh5α感受态细胞，均匀涂布与含氨苄青霉素的LB固体培养基平板上，37℃培养24h后，挑取单个菌落至含氨苄青霉素的LB液体培养基中，于37℃、220rpm/min震荡培养14-16h，抽提质粒。
重组质粒的包装：取对数生长期phenix细胞作为包装细胞，接种到含有培养基(含10％FBS的IMDM)的10厘米盘中，细胞密度达到80-85％时，用标准的磷酸钙沉淀法对实施例1中所述的重组质粒pBabe-TCR进行转染。培养8-9小时后，将含有转染试剂的培养基去掉，更换为新鲜的完全培养基。24小时后，收集培养液并用0.45μm的滤膜过滤以除去细胞残渣，即可获得TCR-逆转录病毒悬液，置于-80℃保存。
实施例3-EBV特异性TCR-T细胞的制备与其TCR的表达分析
取健康志愿者外周血，使用淋巴细胞分离管(深圳达科为)分离得到人外周血单核细胞(PBMC)。将细胞密度调整至1×106个细胞/ml，并给细胞培养液中加入OKT-3抗体(30ng/ml)和IL-2(600U/ml)，以激活其中的T细胞。48小时后，从-80℃低温冰箱中取出逆转录病毒，迅速在37℃水浴锅中解冻。在事先用RetroNectin(Takara)包被的24孔板中，每孔放置0.5×106PBMC，加入1.5ml的病毒上清液，同时加入IL-2(600U/ml)，轻轻吹打混匀，930g于32℃下离心90分钟。然后置于37℃、5％CO2的培养箱中继续培养。24小时后，用新鲜培养基换掉含有病毒的培养上清液，继续培养。第4天时用FACS检测EBV-TCR在T细胞上的表达。如图2所示，模拟转导的T细胞不能被EBV-四聚体染色，显示它们没有EBV特异性；而EBV-TCR转导的T细胞则能够被EBV-四聚体染色，显示它们通过TCR转导而获得了EBV特异性。将图2所示的EBV-TCR新鲜转导的T细胞用EBV抗原肽GLCTLVAML负载的T2细胞进行刺激，则其中的EBV特异性T细胞就会明显扩增，如图3所示。
实施例4-靶细胞K562-A2-CD34与KA2-CD34-BMLF1-GFP的制备
采用基因合成的办法可以获得HLA-A0201-CD34，其中HLA-A0201(以下简写为A2)与CD34通过P2A序列连接；采用实施例1中的办法可以获得重组质粒pBabe-HLA-A0201-CD34，采用与实施例2和3中相同的方法即可将其转入不表达EBV抗原的K562细胞，则可获得对照靶细胞K562-A2-CD34(KA2-CD34)。同样地采用基因合成的办法可以获得HLA-A0201-CD34-BMLF1-GFP，这其中A2与CD34通过P2A序列连接；CD34与EBV抗原BMLF1通过E2A序列连接，而BMLF1与GFP通过F2A连接[E2A和F2A均为来自小核糖核酸病毒(Picornavirus)的自我切割序列(Szymczak等，(2004)Nat Biotechnol，22(5)：589-594)]。采用实施例1中的方法进一步则可获得重组质粒pBabe-HLA-A0201-CD34-BMLF1-GFP。采用与实施例2和3中相同的方法即可把HLA-A0201-CD34-BMLF1-GFP转入白血病细胞株K562中而获得本发明所需要的阳性靶细胞KA2-CD34-BMLF1-GFP，该靶细胞的A2与CD34染色以及GFP的表达情况见图4。由图4可见，该靶细胞既表达A2与CD34又表达GFP，其中A2与BMLF1的表达可使其被本发明的EBV-TCR-T细胞所识别，而GFP的表达则可以用来显示该靶细胞是否被杀伤。
实施例5-细胞内免疫因子染色法检测EBV特异性TCR-T细胞的功能
将人工合成的EBV抗原肽GLCTLVAML和对照肽RMFPNAPYL与T2细胞在37℃、5％CO2条件下孵育2h(多肽的浓度为50μM、T2细胞的浓度为5×106个/ml)，辐照70GY后，洗涤去除未结合的抗原肽和对照肽，然后收集细胞，即可获得抗原肽和对照肽负载的T2细胞。
将实施例3中所获的EBV特异性的TCR-T细胞与特异性抗原肽GLCTLVAML或对照抗原肽RMFPNAPYL负载的T2靶细胞，在96孔板中于37℃、5％CO2条件下共培养，其中T细胞与靶细胞的浓度均为3×105个/孔，并加入BFA(BFA的作用是使T细胞中的免疫因子置留于细胞内而不被释放出来，以便用FACS进行染色监测)使其终浓度为1.5μg/ml。共培养24小时后收集细胞，首先用抗CD8-APC进行细胞表面染色，然后使用Fix and Perm试剂盒(Invitrogen)按照厂家说明进行细胞内免疫因子染色，染色后的细胞用FACS检测其IFN-γ的产生情况。图5显示EBV-TCR-T细胞与T2靶细胞共培养后，EBV抗原肽负载的T2细胞可刺激EBV-TCR-T细胞分泌IFN-γ，而对照抗原肽负载的T2细胞不能引起EBV-TCR-T细胞表达IFN-γ。图6则显示该EBV-TCR-T细胞识别特异性抗原肽的浓度可以低至100pM。这些结果表明本发明所获的EBV-TCR可以特异性识别100pM级的EBV抗原肽GLCTLVAML，转导该TCR的T细胞在识别靶细胞后，能够分泌IFN-γ，从而起到杀伤靶细胞的作用，而与对照靶细胞相遇时，并不产生IFN-γ，从而可以避免不必要的副作用。
实施例6-细胞外免疫因子检测法测量EBV特异性TCR-T细胞的功能
将实施例3中所获的EBV特异性的TCR-T细胞与实施例5中所获的抗原肽负载的T2靶细胞在96孔板中于37℃、5％CO2条件下共培养，其中T细胞与靶细胞的浓度均为1×105个/孔。共培养24小时后收集上清液，然后用CBA免疫因子检测试剂盒(Human CBA Kit，BD)检测上清液中的IFN-γ、IL-2和TNFα等免疫因子的表达。图7显示EBV-TCR-T细胞与T2靶细胞共培养后，EBV抗原肽负载的T2细胞可刺激EBV-TCR-T细胞分泌IFN-γ、IL-2和TNFα，而对照抗原肽负载的T2细胞则不能刺激EBV-TCR-T细胞产生免疫因子。该结果表明本发明的EBV-TCR可以特异性识别EBV抗原肽GLCTLVAML，转导本发明的EBV-TCR的T细胞在识别靶细胞后，能够分泌IFN-γ、IL-2和TNFα，从而起到杀伤靶细胞的作用，而与对照靶细胞相遇时，并不产生免疫因子，从而可避免不必要的副作用。
实施例7-流式细胞仪检测EBV-TCR-T细胞对靶细胞的杀伤作用
将实施例4中构建的KA2-CD34与KA2-CD34-BMLF1-GFP分别作为阴性与阳性靶细胞，在圆底96孔板的200μl RPMI1640培养基中将1×105阳性靶细胞与1×105阴性靶细胞混合，然后加入1×106EBV-TCR-T细胞进行混合培养。24小时后，吸出各孔的全部细胞于1.5ml离心管中，在用1ml FACS缓冲液洗涤后，首先用CD34-APC染色以便将靶细胞从混合细胞群里圈分出来，然后在CD34+的靶细胞中观察阳性靶细胞(GFP+)与对照靶细胞(GFP-)之间比例的变化。图8显示在未加EBV-TCR-T细胞的情况下，对照靶细胞KA2-CD34与阳性靶细胞KA2-CD34-BMLF1-GFP，均存活良好，但在加入EBV-TCR-T细胞的情况下，阳性靶细胞KA2-CD34-BMLF1-GFP被明显杀伤，然而对照靶细胞KA2-CD34仍然存活良好，这说明本发明的EBV-TCR-T细胞能够选择性地杀伤表达EBV抗原的白血病细胞。
以上对本发明所提供的一种能够识别EBV抗原短肽GLCTLVAML的特异性TCR及其应用进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，但并不用于限制本发明的范围。应当指出对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，然而这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
序列表说明
SEQ ID NO：1：EBV抗原短肽氨基酸序列；
SEQ ID NO：2：TCRα链可变区CDR1α氨基酸序列；
SEQ ID NO：3：TCRα链可变区CDR2α氨基酸序列；
SEQ ID NO：4：TCRα链可变区CDR3α氨基酸序列；
SEQ ID NO：5：TCRβ链可变区CDR1β氨基酸序列；
SEQ ID NO：6：TCRβ链可变区CDR2β氨基酸序列；
SEQ ID NO：7：TCRβ链可变区CDR3β氨基酸序列；
SEQ ID NO：8：TCRα链可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：9：TCRα链可变区核苷酸序列；
SEQ ID NO：10：TCRα链氨基酸序列；
SEQ ID NO：11：TCRα链核苷酸序列；
SEQ ID NO：12：TCRβ链可变区氨基酸序列；
SEQ ID NO：13：TCRβ链可变区核苷酸序列；
SEQ ID NO：14：TCRβ链氨基酸序列；
SEQ ID NO：15：TCRβ链核苷酸序列；
SEQ ID NO：16：编码TCRα链CDR1α的核苷酸序列；
SEQ ID NO：17：编码TCRα链CDR2α的核苷酸序列；
SEQ ID NO：18：编码TCRα链CDR3α的核苷酸序列；
SEQ ID NO：19：编码TCRβ链CDR1β的核苷酸序列；
SEQ ID NO：20：编码TCRβ链CDR2β的核苷酸序列；
SEQ ID NO：21：编码TCRβ链CDR3β的核苷酸序列；
SEQ ID NO：22：具有前导序列的TCRα链的氨基酸序列；
SEQ ID NO：23：具有前导序列的TCRα链的核苷酸序列；
SEQ ID NO：24：具有前导序列的TCRβ链的氨基酸序列；
SEQ ID NO：25：具有前导序列的TCRβ链的核苷酸序列。
序列表
<110> 陕西九州新药评价研究有限公司（西安新药评价研究中心）
<120> 识别EBV抗原短肽的T细胞受体及其应用
<130> CP1200764/CB
<141> 2020-10-09
<160> 25
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 1
Gly Leu Cys Thr Leu Val Ala Met Leu
1 5
<210> 2
<211> 6
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 2
Asp Ser Ser Ser Thr Tyr
1 5
<210> 3
<211> 6
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 3
Ile Phe Ser Asn Met Asp
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 4
Ala Glu Ser Ile Gly Lys Leu Ile
1 5
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 5
Ser Gln Val Thr Met
1 5
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 6
Ala Asn Gln Gly Ser Glu Ala
1 5
<210> 7
<211> 12
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 7
Ser Val Gly Thr Gly Gly Thr Asn Glu Lys Leu Phe
1 5 10
<210> 8
<211> 109
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 8
Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
35 40 45
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu
50 55 60
Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Ser Ile Gly Lys Leu
85 90 95
Ile Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Ser Val Lys Pro Asn
100 105
<210> 9
<211> 327
<212> DNA/RNA
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 9
ggcgaggacg tcgaacagag cctgttcctg agcgtgcgcg agggcgacag cagcgtgatc 60
aactgcacct acaccgacag cagcagcacc tacctgtact ggtacaagca ggaacccggc 120
gctggcctgc agctgctgac ctacatcttc agcaacatgg acatgaagca ggaccagcgg 180
ctgaccgtgc tgctgaacaa gaaggacaag cacctgagcc tgcggatcgc cgacacccag 240
accggcgaca gcgccatcta cttttgcgcc gagagcatcg gcaagctgat cttcggccag 300
ggcaccgagc tgagcgtgaa gcccaac 327
<210> 10
<211> 249
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 10
Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
35 40 45
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu
50 55 60
Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Ser Ile Gly Lys Leu
85 90 95
Ile Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Ser Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn
100 105 110
Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys
115 120 125
Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln
130 135 140
Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met
145 150 155 160
Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys
165 170 175
Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu
180 185 190
Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val
195 200 205
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser
210 215 220
Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
225 230 235 240
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
245
<210> 11
<211> 747
<212> DNA/RNA
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 11
ggcgaggacg tcgaacagag cctgttcctg agcgtgcgcg agggcgacag cagcgtgatc 60
aactgcacct acaccgacag cagcagcacc tacctgtact ggtacaagca ggaacccggc 120
gctggcctgc agctgctgac ctacatcttc agcaacatgg acatgaagca ggaccagcgg 180
ctgaccgtgc tgctgaacaa gaaggacaag cacctgagcc tgcggatcgc cgacacccag 240
accggcgaca gcgccatcta cttttgcgcc gagagcatcg gcaagctgat cttcggccag 300
ggcaccgagc tgagcgtgaa gcccaacatc cagaaccccg accctgccgt gtaccagctg 360
agagactcta aatccagtga caagtctgtc tgcctattca ccgattttga ttctcaaaca 420
aatgtgtcac aaagtaagga ttctgatgtg tatatcacag acaaatgtgt gctagacatg 480
aggtctatgg acttcaagag caacagtgct gtggcctgga gcaacaaatc tgactttgca 540
tgtgcaaacg ccttcaacaa cagcattatt ccagaagaca ccttcttccc cagcccagaa 600
agttcctgtg atgtcaagct ggtcgagaaa agctttgaaa cagatacgaa cctaaacttt 660
caaaacctgt cagtgattgg gttccgaatc ctcctcctga aagtggccgg gtttaatctg 720
ctcatgacgc tgcggctgtg gtccagc 747
<210> 12
<211> 115
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 12
Ser Ala Val Ile Ser Gln Lys Pro Ser Arg Asp Ile Cys Gln Arg Gly
1 5 10 15
Thr Ser Leu Thr Ile Gln Cys Gln Val Asp Ser Gln Val Thr Met Met
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Gln Pro Gly Gln Ser Leu Thr Leu Ile Ala Thr
35 40 45
Ala Asn Gln Gly Ser Glu Ala Thr Tyr Glu Ser Gly Phe Val Ile Asp
50 55 60
Lys Phe Pro Ile Ser Arg Pro Asn Leu Thr Phe Ser Thr Leu Thr Val
65 70 75 80
Ser Asn Met Ser Pro Glu Asp Ser Ser Ile Tyr Leu Cys Ser Val Gly
85 90 95
Thr Gly Gly Thr Asn Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu
100 105 110
Ser Val Leu
115
<210> 13
<211> 390
<212> DNA/RNA
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 13
atggtgctgc tcctgctgct gctgctcggc ctgggctccg tgttcagcgc cgtgatcagc 60
cagaagccta gccgggacat ctgccagaga ggcaccagcc tgaccatcca gtgccaggtg 120
gacagccagg tgacaatgat gttctggtac agacagcagc ccggccagag cctgaccctg 180
atcgccacag ccaaccaggg cagcgaggcc acctacgaga gcggcttcgt gatcgacaag 240
ttccccatca gccggcccaa cctgaccttc agcaccctga ccgtgtccaa catgagcccc 300
gaggactcca gcatctacct gtgcagcgtg ggcaccggcg gcaccaacga gaagctgttc 360
tttggctccg gcacccagct gtccgtgctc 390
<210> 14
<211> 294
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 14
Ser Ala Val Ile Ser Gln Lys Pro Ser Arg Asp Ile Cys Gln Arg Gly
1 5 10 15
Thr Ser Leu Thr Ile Gln Cys Gln Val Asp Ser Gln Val Thr Met Met
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Gln Pro Gly Gln Ser Leu Thr Leu Ile Ala Thr
35 40 45
Ala Asn Gln Gly Ser Glu Ala Thr Tyr Glu Ser Gly Phe Val Ile Asp
50 55 60
Lys Phe Pro Ile Ser Arg Pro Asn Leu Thr Phe Ser Thr Leu Thr Val
65 70 75 80
Ser Asn Met Ser Pro Glu Asp Ser Ser Ile Tyr Leu Cys Ser Val Gly
85 90 95
Thr Gly Gly Thr Asn Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu
100 105 110
Ser Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val
115 120 125
Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu
130 135 140
Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
145 150 155 160
Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln
165 170 175
Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser
180 185 190
Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His
195 200 205
Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp
210 215 220
Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala
225 230 235 240
Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly
245 250 255
Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
260 265 270
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys
275 280 285
Arg Lys Asp Ser Arg Gly
290
<210> 15
<211> 882
<212> DNA/RNA
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 15
agcgccgtga tcagccagaa gcctagccgg gacatctgcc agagaggcac cagcctgacc 60
atccagtgcc aggtggacag ccaggtgaca atgatgttct ggtacagaca gcagcccggc 120
cagagcctga ccctgatcgc cacagccaac cagggcagcg aggccaccta cgagagcggc 180
ttcgtgatcg acaagttccc catcagccgg cccaacctga ccttcagcac cctgaccgtg 240
tccaacatga gccccgagga ctccagcatc tacctgtgca gcgtgggcac cggcggcacc 300
aacgagaagc tgttctttgg ctccggcacc cagctgtccg tgctcgagga cctgaaaaac 360
gtgttcccac ccgaggtcgc tgtgtttgag ccatcagaag cagagatctc ccacacccaa 420
aaggccacac tggtatgcct ggccacaggc ttctaccccg accacgtgga gctgagctgg 480
tgggtgaatg ggaaggaggt gcacagtggg gtctgcacag acccgcagcc cctcaaggag 540
cagcccgccc tcaatgactc cagatactgc ctgagcagcc gcctgagggt ctcggccacc 600
ttctggcaga acccccgcaa ccacttccgc tgtcaagtcc agttctacgg gctctcggag 660
aatgacgagt ggacccagga tagggccaaa cccgtcaccc agatcgtcag cgccgaggcc 720
tggggtagag cagactgtgg cttcacctcc gagtcttacc agcaaggggt cctgtctgcc 780
accatcctct atgagatctt gctagggaag gccaccttgt atgccgtgct ggtcagtgcc 840
ctcgtgctga tggccatggt caagagaaag gattccagag gc 882
<210> 16
<211> 18
<212> DNA/RNA
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 16
gacagcagca gcacctac 18
<210> 17
<211> 18
<212> DNA/RNA
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 17
atcttcagca acatggac 18
<210> 18
<211> 24
<212> DNA/RNA
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 18
gccgagagca tcggcaagct gatc 24
<210> 19
<211> 15
<212> DNA/RNA
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 19
agccaggtga caatg 15
<210> 20
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 20
gccaaccagg gcagcgaggc c 21
<210> 21
<211> 36
<212> DNA/RNA
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 21
agcgtgggca ccggcggcac caacgagaag ctgttc 36
<210> 22
<211> 270
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 22
Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
85 90 95
Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Ser Ile Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Ser Val Lys
115 120 125
Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser
130 135 140
Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln
145 150 155 160
Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys
165 170 175
Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val
180 185 190
Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn
195 200 205
Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys
210 215 220
Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn
225 230 235 240
Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val
245 250 255
Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 23
<211> 810
<212> DNA/RNA
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 23
atgaagacct tcgccggctt cagcttcctg ttcctgtggc tgcagctgga ctgcatgagc 60
agaggcgagg acgtcgaaca gagcctgttc ctgagcgtgc gcgagggcga cagcagcgtg 120
atcaactgca cctacaccga cagcagcagc acctacctgt actggtacaa gcaggaaccc 180
ggcgctggcc tgcagctgct gacctacatc ttcagcaaca tggacatgaa gcaggaccag 240
cggctgaccg tgctgctgaa caagaaggac aagcacctga gcctgcggat cgccgacacc 300
cagaccggcg acagcgccat ctacttttgc gccgagagca tcggcaagct gatcttcggc 360
cagggcaccg agctgagcgt gaagcccaac atccagaacc ccgaccctgc cgtgtaccag 420
ctgagagact ctaaatccag tgacaagtct gtctgcctat tcaccgattt tgattctcaa 480
acaaatgtgt cacaaagtaa ggattctgat gtgtatatca cagacaaatg tgtgctagac 540
atgaggtcta tggacttcaa gagcaacagt gctgtggcct ggagcaacaa atctgacttt 600
gcatgtgcaa acgccttcaa caacagcatt attccagaag acaccttctt ccccagccca 660
gaaagttcct gtgatgtcaa gctggtcgag aaaagctttg aaacagatac gaacctaaac 720
tttcaaaacc tgtcagtgat tgggttccga atcctcctcc tgaaagtggc cgggtttaat 780
ctgctcatga cgctgcggct gtggtccagc 810
<210> 24
<211> 309
<212> PRT
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 24
Met Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Leu Gly Ser Val Phe Ser
1 5 10 15
Ala Val Ile Ser Gln Lys Pro Ser Arg Asp Ile Cys Gln Arg Gly Thr
20 25 30
Ser Leu Thr Ile Gln Cys Gln Val Asp Ser Gln Val Thr Met Met Phe
35 40 45
Trp Tyr Arg Gln Gln Pro Gly Gln Ser Leu Thr Leu Ile Ala Thr Ala
50 55 60
Asn Gln Gly Ser Glu Ala Thr Tyr Glu Ser Gly Phe Val Ile Asp Lys
65 70 75 80
Phe Pro Ile Ser Arg Pro Asn Leu Thr Phe Ser Thr Leu Thr Val Ser
85 90 95
Asn Met Ser Pro Glu Asp Ser Ser Ile Tyr Leu Cys Ser Val Gly Thr
100 105 110
Gly Gly Thr Asn Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Ser
115 120 125
Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe
130 135 140
Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val
145 150 155 160
Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp
165 170 175
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro
180 185 190
Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr
225 230 235 240
Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asp Ser Arg Gly
305
<210> 25
<211> 927
<212> DNA/RNA
<213> 合成序列(Synthetic sequence)
<400> 25
atggtgctgc tcctgctgct gctgctcggc ctgggctccg tgttcagcgc cgtgatcagc 60
cagaagccta gccgggacat ctgccagaga ggcaccagcc tgaccatcca gtgccaggtg 120
gacagccagg tgacaatgat gttctggtac agacagcagc ccggccagag cctgaccctg 180
atcgccacag ccaaccaggg cagcgaggcc acctacgaga gcggcttcgt gatcgacaag 240
ttccccatca gccggcccaa cctgaccttc agcaccctga ccgtgtccaa catgagcccc 300
gaggactcca gcatctacct gtgcagcgtg ggcaccggcg gcaccaacga gaagctgttc 360
tttggctccg gcacccagct gtccgtgctc gaggacctga aaaacgtgtt cccacccgag 420
gtcgctgtgt ttgagccatc agaagcagag atctcccaca cccaaaaggc cacactggta 480
tgcctggcca caggcttcta ccccgaccac gtggagctga gctggtgggt gaatgggaag 540
gaggtgcaca gtggggtctg cacagacccg cagcccctca aggagcagcc cgccctcaat 600
gactccagat actgcctgag cagccgcctg agggtctcgg ccaccttctg gcagaacccc 660
cgcaaccact tccgctgtca agtccagttc tacgggctct cggagaatga cgagtggacc 720
caggataggg ccaaacccgt cacccagatc gtcagcgccg aggcctgggg tagagcagac 780
tgtggcttca cctccgagtc ttaccagcaa ggggtcctgt ctgccaccat cctctatgag 840
atcttgctag ggaaggccac cttgtatgcc gtgctggtca gtgccctcgt gctgatggcc 900
atggtcaaga gaaaggattc cagaggc 927
Claims (9)
1.一种T细胞受体(TCR)，其特征在于，所述T细胞受体能够与HLA-A0201-GLCTLVAML复合物结合，所述的TCR包含TCRα链可变区和TCRβ链可变区，所述TCRα链可变区包含三个互补决定区(CDR)，其序列为SEQ ID NO：2-4；所述TCRβ链可变区包含三个互补决定区(CDR)，其序列为SEQ ID NO：5-7。
2.如权利要求1所述的TCR，其特征在于，所述TCR为αβ异质二聚体，其还包含TCRα链恒定区(TRAC)和TCRβ链恒定区(TRBC1和/或TRBC2)；优选地，所述TCR的α链氨基酸序列为SEQID NO：10，所述TCR的β链氨基酸序列为SEQ ID NO：14。
3.一种多价TCR复合物，其特征在于，包含至少两个TCR分子，并且其中的至少一个TCR分子为权利要求1-2中任一项所述的TCR。
4.一种核酸分子，其特征在于，所述核酸分子包含编码权利要求1-2中任一项所述的TCR的核苷酸序列或其互补序列，或权利要求1-2中任一项所述的TCR的氨基酸序列对应的密码子优化的核苷酸序列；优选地，所述的核酸分子包含编码TCRα链可变区的核苷酸序列SEQ ID NO：9；和/或所述的核酸分子包含编码TCRβ链可变区的核苷酸序列SEQ ID NO：13；更优选地，所述核酸分子包含编码TCRα链的核苷酸序列SEQ ID NO：11和/或包含编码TCRβ链的核苷酸序列SEQ ID NO：15。
5.一种载体，其特征在于，所述的载体含有权利要求4中所述的核酸分子；优选地，所述的载体为病毒载体；更优选地，所述的载体为逆转录病毒载体。
6.一种分离的宿主细胞，其特征在于，所述的宿主细胞中含有权利要求5中所述的载体或染色体中整合有外源的权利要求4中所述的核酸分子。
7.一种细胞，其特征在于，所述细胞为被权利要求4中所述的核酸分子或权利要求5中所述载体转导的细胞；优选地，所述细胞为T细胞或干细胞；更优选地，所述细胞为来自患者的T细胞或干细胞。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有权利要求1-2中任一项所述的TCR、权利要求3中所述的多价TCR复合物、权利要求4中所述的核酸分子、或权利要求7中所述的细胞，以及可药用的载体。
9.权利要求1-2中任一项所述的T细胞受体、或权利要求3中所述的多价TCR复合物、或权利要求4中所述的核酸分子、或权利要求5中所述的载体、或权利要求7中所述的细胞用于制备治疗与EBV相关的肿瘤的药物的用途。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US20190309042A1 (en) * | 2016-03-16 | 2019-10-10 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Transfected t-cells and t-cell receptors for use in immunotherapy against cancers |
| CN110343167A (zh) * | 2018-04-03 | 2019-10-18 | 广东香雪精准医疗技术有限公司 | 识别ssx2抗原短肽的t细胞受体 |
| CN110785432A (zh) * | 2017-04-24 | 2020-02-11 | 圣拉斐尔医院有限责任公司 | Tcr和肽 |
-
2020
- 2020-10-23 CN CN202011143300.7A patent/CN112279908B/zh active Active
Patent Citations (4)
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