CN112274696A - 一种具有长效抗菌功能的骨填充材料及其用途和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有长效抗菌功能的骨填充材料及其用途和制备方法，所述的骨填充材料由可降解多孔生物陶瓷、聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐组成，且聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐装载在多孔生物陶瓷中。本发明通过相反电荷溶液浸泡的方式把生物相容性好、具有广谱抗菌性能且可降解的聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐装载到可降解的多孔生物陶瓷中，实现了聚赖氨酸盐的持续释放从而达到长效抗菌效果。同时，本发明涉及的骨填充材料，具有多孔结构，可控降解并释放赖氨酸、天冬氨酸、钙离子和磷酸根离子，所以具有很高的成骨活性，可应用于预防或阻止术后骨感染的骨折或骨缺损填充，以及骨感染骨折或骨感染致骨缺损的填充。

Description

一种具有长效抗菌功能的骨填充材料及其用途和制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，具体涉及的是一种具有长效抗菌功能的骨填充材料及其用途和制备方法。
背景技术
人的骨骼会因各种原因导致缺损。骨缺损的治疗通常需要填充骨修复材料进行修复，而且在骨治疗手术过程中，还需要对创面进行抗菌处理，以免导致创面引起骨感染从而进一步转变成严重的骨髓炎等并发症。特别地，对因骨感染导致的骨缺损修复，不但需要填充骨修复材料，还需要对创面进行长期的抗菌治疗。
当前在骨手术过程中的抗菌处理方法，主要是使用抗生素如磺胺嘧啶，碘化物等对创面进行局部给药处理，并辅以注射抗生素如青霉素进行抗菌。然而，使用该方法有诸多缺陷，首先，使用抗生素，都具有一定的毒副作用，对骨的愈合起抑制作用；其次，抗菌药物在创面处由于快速代谢导致存留时间短，从而容易导致药物对创面的病菌抑制不彻底。另外，对于像骨髓炎这类疾病，需要长期抗菌治疗，因此需要对患处长期使用抗生素，这就给患者带来了极大麻烦，而且长期持续波峰波谷给药容易导致创面病菌产生耐药性。
为了能克服使用传统抗菌试剂抗生素药物局部给药的缺点，人们尝试了把银与骨修复材料复合，以期赋予骨修复材料抗菌能力。如申请号为CN201310121256.3的专利报道了“一种含银磷酸钙的制备方法”，之所以考虑使用银，是因为其具有广谱抗菌能力。尽管如此，这些报道的把银复合到磷酸钙内，银很难释放出来，从而导致银的抗菌效果不佳，另外，银在体内的毒副作用也很明显，这就限制了含银材料作为骨填充物在临床的使用。因此，发展生物相容性好且具有长效广谱抗菌功功能的骨修复材料成为骨填充修复材料亟待解决的问题。
发明内容
本发明旨在提供一种具有长效抗菌功能的骨填充材料。把聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐装载到可降解多孔生物陶瓷后，由于聚赖氨酸盐具有广谱抗菌能力和良好的生物相容性，而且聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐在生物陶瓷表面具有很好的亲和吸附-脱附作用，从而解决现有含银骨修复材料存在的因银的毒副作用和银很难释放出来而导致银的抗菌效果不佳的问题，同时由于装载聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐的多孔生物陶瓷具有很好的生物相容性和长效广谱抗菌功能，且多孔陶瓷具有可降解性和多孔结构，能进一步释放具有广谱抗菌的聚赖氨酸盐，使得本发明提供的多孔生物陶瓷具有很高的成骨活性。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种具有长效抗菌功能的骨填充材料，由重量比为100：(0.1-40)：(0-40)的可降解多孔生物陶瓷、平均分子量为1300-6000的聚赖氨酸盐和平均分子量为1000-10000的聚天冬氨酸盐组成，且聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐装载在可降解多孔生物陶瓷中，完全降解时间为30-360天，可降解多孔陶瓷的孔隙率为30-90％，孔隙平均直径为0.01-800微米；在体外模拟聚赖氨酸盐释放条件下，聚赖氨酸盐从多孔生物陶瓷的释放周期为6-180天，体外模拟聚赖氨酸盐释放条件为37±0.5℃、pH为6.5-8.4的缓冲溶液中。
作为优选，所述可降解多孔生物陶瓷为羟基磷灰石、磷酸三钙、硫酸钙以及生物活性玻璃中的任意一种或多种。
并且，所述可降解多孔生物陶瓷为多孔小球，直径为0.3-7毫米，孔隙率为30-90％，孔隙平均直径为0.01-100微米。
或者，所述可降解多孔生物陶瓷外观为任意形状的多孔结构，在该多孔结构内的三维空间方向上至少有一维方向的孔隙的孔型是规则的，并且所有的孔隙相互贯通，孔隙率为30-90％，孔隙平均直径为0.01-800微米。
作为优选，所述聚赖氨酸盐为ε-聚赖氨酸和/或ε-聚赖氨酸盐酸盐；所述聚天冬氨酸盐为聚天冬氨酸，聚天冬氨酸纳，或者它们的组合物。
基于上述骨填充材料的设计，本发明还提供了其用于预防或阻止术后骨感染的骨折或骨缺损填充和骨感染骨折或骨感染致骨缺损的填充的用途。
基于上述骨填充材料的设计，本发明基于同一发明构思下，还提供了该骨填充材料的几种制备方法，分别如下：
制备方法一
把可降解多孔生物陶瓷浸泡到浓度为0.01-60％的聚赖氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-120分钟，必要时可对盛装有多孔生物陶瓷的聚赖氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔生物陶瓷内，然后取出多孔生物陶瓷并干燥，即可获得装载聚赖氨酸盐的多孔生物陶瓷作为骨填充材料；可降解多孔生物陶瓷为多孔陶瓷支架，采用专利公开号CN107226693A记载的方法制得，其孔隙率为30-90％，孔隙平均直径为0.01-800微米；聚赖氨酸盐平均分子量为1300-6000，聚天冬氨酸盐平均分子量为1000-10000。
制备方法二
其包括以下步骤：
(1)可降解多孔生物陶瓷的制备
(1a)混合挤压浆料H的配制：把水、海藻酸钠，磷酸钙纳米粒子、磷酸盐和平均直径为1-100微米的高分子微球按照重量比为100:(0.1-0.4):(10-30):(0.05-0.5):(1-40)配制成混合浆料，并使用氨水调节混合浆料的pH值，最终获得pH≥7的混合挤压浆料H；
(1b)磷酸钙小球前驱体Q的制备：将混合挤压浆料H装入到含有直径为0.1-6毫米的喷嘴和活塞的密闭容器内，然后对活塞施加推力，使装盛在密闭容器中的混合挤压浆料H从喷嘴挤出，获得小球，形成的小球滴入含有浓度为0.02-5mol/l钙盐、pH≥7的水溶液中固化成固体小球；然后把固体小球从含钙盐的水溶液中分离出来，然后在水或氨水溶液中浸泡1-72小时，除去固体小球中的纳离子，获得磷酸钙小球前驱体Q；
(1c)高温烧结：将磷酸钙小球前驱体Q在空气中烧结，先是以1-5度/分钟程序升温至1000度，然后在1000-1150度保温1-6小时，最后自然降温到室温，获得磷酸钙多孔小球；
(1d)硫酸钙表面包覆：把制备的磷酸钙多孔小球浸泡到温度为25-100度、pH为2-5、浓度为0.05-5mol/l的硫酸盐水溶液中，浸泡时间为1-48小时，然后取出多孔小球并用去离子水清洗和干燥，最终获得以磷酸钙为基底、厚度为0.5-800微米的硫酸钙盐包覆在磷酸钙表面的磷酸钙多孔小球；该多孔小球平均直径为0.3-7毫米，孔隙丰富，且孔隙的平均孔径为0.1-100微米，孔隙率为30-90％；
(2)把多孔小球浸泡到浓度为0.01-60％的聚赖氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-120分钟，必要时可对盛装有多孔小球的聚赖氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔小球内，然后取出多孔小球并干燥，即可获得装载聚赖氨酸盐的多孔小球作为骨填充材料；聚赖氨酸盐平均分子量为1300-6000，聚天冬氨酸盐平均分子量为1000-10000。
制备方法三
其包括以下步骤：
(1)把可降解多孔生物陶瓷浸泡到浓度为0.01-60％的聚赖氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-120分钟，必要时，可对盛装有多孔生物陶瓷的聚赖氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔生物陶瓷内，然后取出多孔生物陶瓷并干燥；
(2)把可降解多孔生物陶瓷浸泡到浓度为0.01-40％的聚天冬氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-60分钟，必要时可对盛装有多孔生物陶瓷的聚天冬氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔生物陶瓷内，取出多孔生物陶瓷并干燥；
(3)把可降解多孔生物陶瓷浸泡到浓度为0.01-60％的聚赖氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-120分钟，必要时，可对盛装有多孔生物陶瓷的聚赖氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔生物陶瓷内，然后取出多孔生物陶瓷并干燥；
(4)循环步骤(2)和(3)1-20次，最后取出多孔生物陶瓷并干燥，即可获得装载聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐的多孔生物陶瓷作为骨填充材料；
可降解多孔生物陶瓷为多孔陶瓷支架，采用专利公开号CN107226693A记载的方法制得，其孔隙率为30-90％，孔隙平均直径为0.01-800微米；聚赖氨酸盐平均分子量为1300-6000，聚天冬氨酸盐平均分子量为1000-10000。
制备方法四
其包括以下步骤：
(1)可降解多孔生物陶瓷的制备
(1a)混合挤压浆料H的配制：把水、海藻酸钠，磷酸钙纳米粒子、磷酸盐和平均直径为1-100微米的高分子微球按照重量比为100:(0.1-0.4):(10-30):(0.05-0.5):(1-40)配制成混合浆料，并使用氨水调节混合浆料的pH值，最终获得pH≥7的混合挤压浆料H；
(1b)磷酸钙小球前驱体Q的制备：将混合挤压浆料H装入到含有直径为0.1-6毫米的喷嘴和活塞的密闭容器内，然后对活塞施加推力，使装盛在密闭容器中的混合挤压浆料H从喷嘴挤出，获得小球，形成的小球滴入含有浓度为0.02-5mol/l钙盐、pH≥7的水溶液中固化成固体小球；然后把固体小球从含钙盐的水溶液中分离出来，然后在水或氨水溶液中浸泡1-72小时，除去固体小球中的纳离子，获得磷酸钙小球前驱体Q；
(1c)高温烧结：将磷酸钙小球前驱体Q在空气中烧结，先是以1-5度/分钟程序升温至1000度，然后在1000-1150度保温1-6小时，最后自然降温到室温，获得磷酸钙多孔小球；
(1d)硫酸钙表面包覆：把制备的磷酸钙多孔小球浸泡到温度为25-100度、pH为2-5、浓度为0.05-5mol/l的硫酸盐水溶液中，浸泡时间为1-48小时，然后取出多孔小球并用去离子水清洗和干燥，最终获得以磷酸钙为基底、厚度为0.5-800微米的硫酸钙盐包覆在磷酸钙表面的磷酸钙多孔小球；该多孔小球平均直径为0.3-7毫米，孔隙丰富，且孔隙的平均孔径为0.1-100微米，孔隙率为30-90％；
(2)把多孔小球浸泡到浓度为0.01-60％的聚赖氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-120分钟，必要时，可对盛装有多孔小球的聚赖氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔小球内，然后取出多孔小球并干燥；
(3)把多孔小球浸泡到浓度为0.01-40％的聚天冬氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-60分钟，必要时可对盛装有多孔小球的聚天冬氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔小球内，取出多孔小球并干燥；
(4)把多孔小球浸泡到浓度为0.01-60％的聚赖氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-120分钟，必要时，可对盛装有多孔小球的聚赖氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔小球内，然后取出多孔小球并干燥；
(5)循环步骤(3)和(4)1-20次，最后取出多孔小球并干燥，即可获得装载聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐的多孔小球作为骨填充材料；聚赖氨酸盐平均分子量为1300-6000，聚天冬氨酸盐平均分子量为1000-10000。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、聚赖氨酸盐是一类广谱抗菌多肽，而且能在人体内分解为赖氨酸，而赖氨酸是人体必需的八种氨基酸之一，所以聚赖氨酸不但生物相容性好和可降解性，而且降解产物可以作为营养物质提供给缺损部位以促进骨再生。
2、聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐都是多肽类物质，与生物陶瓷具有很好的亲和吸附-脱附作用，所以聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐能很好的吸附到磷酸钙表面，而且本发明的生物陶瓷具有高的孔隙率，所以多孔生物陶瓷能实现高剂量聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐装载，而且能实现持续释放。更重要的是，把聚天冬氨酸盐与聚赖氨酸盐共同装载到多孔生物陶瓷，是因为聚天冬氨酸盐是阴离子型多肽，可以和阳离子型聚赖氨酸盐多肽以相反电荷相互吸引，从而提高聚赖氨酸盐的装载量和控制聚赖氨酸盐的释放过程。如图3-5示，本发明的赖氨酸盐体外释放动力学实验已经证实，装载到含有聚天冬氨酸多孔生物陶瓷的聚赖氨酸盐的释放过程接近零级释放模式，而且释放周期从6天到180天可调。这些装载并释放聚赖氨酸盐的多孔磷酸钙体外抗菌实验证实了本发明的载聚赖氨酸盐的多孔生物陶瓷具有很好的抑制金黄葡萄糖球菌和大肠杆菌的功能，如图7所示。
3、本发明设计的多孔生物陶瓷，由于具有多孔结构，且该多孔结构内的三维空间方向上至少有一维方向的孔隙的孔型是规则的，并且所有的孔隙相互贯通，因此，一方面，多孔生物陶瓷的孔隙参数理想(孔型规则、孔隙大小、分布合适)，非常利于细胞、血管等进入孔隙，实现新生骨组织的长入；另一方面，多孔生物陶瓷在结合聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐后，不仅可控降解并释放赖氨酸、天冬氨酸、钙离子和磷酸根离子，具有很高的成骨活性，而且在实际临床使用过程中，还可以装载其它抗生素，如磺胺嘧啶等，与聚赖氨酸盐协同抗菌，或者聚赖氨酸盐/聚天冬氨酸盐与银离子螯合实现协同抗菌。如此，基于上述两个方面的巧妙组合，本发明具备了长效抗菌的功能，并可用于预防(释放周期6天左右)或阻止术后骨感染的骨折或骨缺损填充，以及骨感染骨折或骨感染致骨缺损的填充，在应用上很好地填补了行业的空白。
4、对于多孔生物陶瓷采用多孔小球的情况时，本发明采用水、海藻酸钠，磷酸钙纳米粒子、磷酸盐和平均直径为1-100微米的高分子微球制备混合挤压浆料H，并配合氨水调节浆料的pH值至大于等于7，使其形成中性或碱性体系，然后在此体系下制备磷酸钙小球前驱体Q，最后结合高温烧结和硫酸钙表面包覆，即可获得硫酸钙-磷酸钙多孔小球，且该多孔小球平均直径为0.3-7毫米，孔隙丰富，孔隙的平均孔径为0.1-100微米，孔隙率为30-90％，如此一来，在将多孔小球植入骨缺损部位后，小球之间会形成贯通的孔隙，并且结合小球自身具有的孔隙后，非常有利于吸收宿主自身的再生物质，同样有利于相关细胞在小球间的孔隙中生长。并且本发明将硫酸钙包覆到磷酸钙多孔小球表面，极大地提高了磷酸钙多孔小球的成骨活性，也改善了磷酸钙多孔小球的降解速率。同时，表面包覆硫酸钙的磷酸钙多孔小球填充到骨缺损部位，硫酸钙由于较快的降解速度，并且降解后在周围产生了一个微酸性环境，所以会在骨缺损部位形成了一个骨诱导微环境，赋予了多孔小球的骨诱导性能，因而填充多孔小球到骨缺损后非常利于刺激新骨的再生，充分确保了新骨的生长。
5、由于本发明设计的多孔生物陶瓷是可控降解的，如图6所示，所以其不但具有好的生物相容性和好的成骨活性，而且其降解产物，如钙离子、磷酸钙离子等，可以作为营养物质提供给缺损部位以促进骨再生。如图8所示，本发明的装载聚赖氨酸/聚天冬氨酸多孔磷酸三钙和硫酸钙复合生物陶瓷，植入骨感染新西兰白兔股骨6周后，骨已经愈合。
6、本发明设计的骨填充材料制备方法简单、易于推广，通过相反电荷溶液浸泡的方式即可把生物相容性好、具有广谱抗菌性能、且可降解的聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐装载到可降解的多孔钙盐生物陶瓷。
附图说明
图1为本发明-实施例1中使用的多孔磷酸三钙小球的SEM图；
图2为本发明-实施例6中使用的多孔磷酸三钙支架的外形图；
图3为本发明-实施例16的体外聚赖氨酸释放动力学释放量-时间关系图；
图4为本发明-实施例17的体外聚赖氨酸释放动力学释放量-时间关系图；
图5为本发明-实施例18的体外聚赖氨酸释放动力学释放量-时间关系图；
图6为本发明-实施例19的在新西兰白兔背部肌肉植入的骨填充材料随时间的降解率图；
图7为本发明-实施例20的体外抑制金黄葡萄糖球菌和大肠杆菌的结果；
图8为本发明-实施例21装载ε-聚赖氨酸/聚天冬氨酸多孔磷酸三钙/硫酸钙支架作为骨填充材料植入骨感染新西兰白兔股骨6周后的组织学切片图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合各实施例对本发明作进一步说明，本发明的实现方式包括但不仅限于以下实施例。
实施例1
图1为多孔磷酸三钙小球的SEM图，把2克平均直径为2毫米、平均孔隙直径为100微米、孔隙率为65％的多孔磷酸三钙小球浸泡到浓度为10％，分子量为3600的ε-聚赖氨酸水溶液中，浸泡时间为60分钟，为使ε-聚赖氨酸充分进入多孔生物陶瓷孔隙，在浸泡过程中可对盛装含多孔磷酸三钙小球的聚赖氨酸水溶液圆底烧瓶密闭抽真空，然后取出多孔磷酸三钙小球，获得装载ε-聚赖氨酸多孔磷酸三钙小球，把装载ε-聚赖氨酸多孔磷酸三钙小球浸泡到浓度为10％，分子量为5000的聚天冬氨酸水溶液中，浸泡时间为50分钟时，取出多孔磷酸三钙小球，然后再浸泡到浓度为15％的ε-聚赖氨酸水溶液中30分钟，即多孔生物陶瓷经历1个浸泡循环。最后取出多孔生物陶瓷并干燥，即可获得装载聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐的多孔磷酸三钙小球作为骨填充材料。
对浸泡的ε-聚赖氨酸和聚天冬氨酸水溶液的浓度采用高效液相色谱法检测，测试出其的重量减少，即为其在多孔磷酸三钙小球中的装载重量。通过公式：聚赖氨酸/聚天冬氨酸装载量(％)＝(W聚赖氨酸/聚天冬氨酸-W多孔生物陶瓷)/W多孔生物陶瓷×100计算，获得多孔磷酸三钙小球：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：13.4：5.6的骨填充材料。
实施例2
多孔磷酸三钙小球经历0个浸泡循环，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙小球：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：4.3：0的骨填充材料。
实施例3
多孔磷酸三钙小球经历0个浸泡循环，使用浓度为0.01％的ε-聚赖氨酸水溶液，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙小球：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：0.1：0的骨填充材料。
实施例4
多孔磷酸三钙小球经历10个浸泡循环，使用浓度为5％的ε-聚赖氨酸水溶液，使用浓度为5％的聚天冬氨酸水溶液，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙小球：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：25.3：21.6的骨填充材料。
实施例5
多孔磷酸三钙小球经历20个浸泡循环，使用浓度为2.5％的ε-聚赖氨酸水溶液，使用浓度为2.3％的聚天冬氨酸水溶液，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙小球：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：38.1：35.7的骨填充材料。
实施例6
图2为多孔磷酸三钙支架的外形图，使用直径8毫米，高度5毫米，平均孔隙直径为315微米，孔隙率为71％的多孔磷酸三钙支架作为多孔生物陶瓷，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙支架：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：15.5：10.2的骨填充材料。
实施例7
使用直径8毫米，高度5毫米，平均孔隙直径为800微米、孔隙率为90％的多孔磷酸三钙支架作为多孔生物陶瓷，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙支架：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：10.3：8.6的骨填充材料。
实施例8
使用直径为0.5毫米、平均孔隙直径为800微米、孔隙率为30％的多孔磷酸三钙支架作为多孔生物陶瓷，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙支架：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：7.3：5.2的骨填充材料。
实施例9
使用平均直径为2毫米、平均孔隙直径为88微米、孔隙率为61％的多孔磷酸三钙/硫酸钙(磷酸钙与硫酸钙的相成分比为5:1)小球作为多孔生物陶瓷，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙/硫酸钙小球：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：9.2：5.8的骨填充材料。
实施例10
使用平均直径为2毫米、平均孔隙直径为105微米、孔隙率为68％的多孔磷酸三钙/羟基磷灰石(磷酸三钙与羟基磷灰石相成分比为4:1)小球作为多孔生物陶瓷，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙/硫酸钙小球：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：10.2：6.2的骨填充材料。
实施例11
使用平均直径为100微米、平均孔隙直径为0.01微米、孔隙率为72％的多孔生物活性玻璃(生物活性玻璃中SiO2:CaO:P2O5:Na2O的组分比为65:25:5:5)微球作为多孔生物陶瓷，其它条件与实施例1相同，获得多孔生物活性玻璃微球：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：12.5：9.8的骨填充材料。
实施例12
使用分子量为3000的ε-聚赖氨酸盐酸盐作为聚赖氨酸盐，分子量为2000的聚天冬氨酸为聚天冬氨酸盐，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙小球：ε-聚赖氨酸盐酸盐：聚天冬氨酸重量比为100：11.8：6.8的骨填充材料。
实施例13
使用分子量为1300的ε-聚赖氨酸作为聚赖氨酸盐，分子量为10000的聚天冬氨酸为聚天冬氨酸盐，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙小球：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：14.5：2.9的骨填充材料。
实施例14
使用分子量为6000的ε-聚赖氨酸作为聚赖氨酸盐，分子量为1000的聚天冬氨酸为聚天冬氨酸盐，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙小球：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸重量比为100：10.2：6.9的骨填充材料。
实施例15
使用聚天冬氨酸纳作为聚天冬氨酸盐，其它条件与实施例1相同，获得多孔磷酸三钙小球：ε-聚赖氨酸：聚天冬氨酸纳重量比为100：13.29：5.9的骨填充材料。
实施例16本发明体外聚赖氨酸盐的释放动力学
测试方法：称取实施例1的骨填充材料2克，置于100mL锥形瓶中(平行3个样品)，加pH 7.4的PBS缓冲液(含0.05％吐温80，0.05％叠氮化钠)50mL，置于37±0.5℃、100rpm恒温水浴振荡器中，在预设时间点(1天后每隔4天取样)取出25mL释放液，补充等量新鲜介质后置于恒温水浴振荡器中继续释放度试验。取出液采用高效液相色谱法检测ε-聚赖氨酸释放量，然后制累计释放曲线(含线性趋势线)，并计算日释放率(每4天取样时取平均值)，结果如图3所示，释放过程接近零级释放，90天释放接近完成。
实施例17本发明体外聚赖氨酸盐的释放动力学
测试方法：称取实施例3的骨填充材料2克，置于100mL锥形瓶中(平行3个样品)，加pH 7.4的PBS缓冲液(含0.05％吐温80，0.05％叠氮化钠)50mL，置于37±0.5℃、100rpm恒温水浴振荡器中，间隔24小时取出25mL释放液，补充等量新鲜介质后置于恒温水浴振荡器中继续释放度试验。取出液采用高效液相色谱法检测ε-聚赖氨酸释放量，然后制累计释放曲线(含线性趋势线)，并计算日释放率，结果如图4所示，释放过程接近零级释放，6天释放接近完成。
实施例18本发明体外聚赖氨酸盐的释放动力学
测试方法：称取实施例5的骨填充材料2克，置于100mL锥形瓶中(平行3个样品)，加pH 7.4的PBS缓冲液(含0.05％吐温80，0.05％叠氮化钠)50mL，置于37±0.5℃、100rpm恒温水浴振荡器中，在预设时间点(1天后每隔6天取样)取出25mL释放液，补充等量新鲜介质后置于恒温水浴振荡器中继续释放度试验。取出液采用高效液相色谱法检测ε-聚赖氨酸释放量，然后制累计释放曲线(含线性趋势线)，并计算日释放率(每6天取样时取平均值)，结果如图3所示，释放过程接近零级释放，180天释放接近完成。
实施例19本发明骨填充材料的体内降解过程测试
使用健康成年新西兰白兔4只，体重为3±0.13公斤。对新西兰白兔进行麻醉并在背部肌肉植入实施例6制备的骨填充材料。植入前分别称重未装载聚赖氨酸和聚天冬氨酸的多孔磷酸三钙支架，然后装载聚赖氨酸和聚天冬氨酸并植入兔背部肌肉，每只兔背部植入3个骨填充材料。每间隔30天空针从兔耳部血管打入空气处死1只新西兰白兔，然后取出骨填充材料，并在800度烧结4小时去除有机物，再称重。通过公式：骨填充材料降解率(％)＝(W植入前多孔磷酸三钙-W植入后多孔磷酸三钙)/W植入前多孔磷酸三钙×100，计算出骨填充材料降解率(％)，其结果展示在图6。图6展示了骨填充材料降解率成线性降解，4个月后，骨填充材料的降解率达到72.3±3.5％。
实施例20本发明体外抗菌效果测试
测试方法：使用金黄葡萄球菌，ATCC 29213)和大肠杆菌(ATCC 25922)作为测试细菌。测试前，1×106CFU/mL的细菌被培养在24孔板含有胰蛋白胨大豆肉汤中，然后把实施例1装载ε-聚赖氨酸和聚天冬氨酸的磷酸三钙小球和未装载多肽的磷酸三钙小球放入该培养液在37度孵化24小时，同时空白对照液也进行孵化。然后使用酶标仪(Bio-Rad model 550,USA)在600nm测试培养液的OD值。抗菌活性根据公式AD＝(ODC-ODS)/(ODC-ODB)×100％(AD表示样品的抗菌活性，ODc是没有样品的细菌吸光值，ODs是含样品吸光值，ODB是培养液的吸光值)计算，其结果展示如图7所示。
实施例21本发明体内动物股骨植入试验
使用健康成年新西兰白兔10只，体重为3±0.13公斤。对新西兰白兔进行麻醉并在股骨构建5毫米骨缺损并注射1×108CFU/20ml的金黄葡萄糖球菌到股骨骨髓构建骨感染模型，一周后，对感染骨分别进行处理，处理随机分成2组，每组5只，第一组植入实施例6的骨填充材料，第二组植入未装载ε-聚赖氨酸/聚天冬氨酸的磷酸三钙骨填充材料。6周后实验结果展示，使用未装载ε-聚赖氨酸/聚天冬氨酸的磷酸三钙骨填充材料对感染新西兰白兔的处理，新西兰白兔都因感染死亡，而使用装载ε-聚赖氨酸/聚天冬氨酸的磷酸三钙骨填充材料对感染新西兰白兔的处理，新西兰白兔都存活，且缺损骨愈合，见图8。
本发明的实施例16-21充分说明本发明装载ε-聚赖氨酸/聚天冬氨酸磷酸三钙多孔生物陶瓷作为骨填充材料具有很好的长效抗菌效果和可降解性，且能促进骨缺损再生愈合。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有长效抗菌功能的骨填充材料，其特征在于，由重量比为100：(0.1-40)：(0-40)的可降解多孔生物陶瓷、平均分子量为1300-6000的聚赖氨酸盐和平均分子量为1000-10000的聚天冬氨酸盐组成，且聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐装载在多孔陶瓷中，完全降解时间为30-360天，多孔陶瓷的孔隙率为30-90％，孔隙平均直径为0.01-800微米；在体外模拟聚赖氨酸盐释放条件下，聚赖氨酸盐从多孔生物陶瓷的释放周期为6-180天，体外模拟聚赖氨酸盐释放条件为37±0.5℃、pH为6.5-8.4的缓冲溶液中。
2.根据权利要求1所述的一种具有长效抗菌功能的骨填充材料，其特征在于，所述多孔陶瓷为羟基磷灰石、磷酸三钙、硫酸钙以及生物活性玻璃中的任意一种或多种。
3.根据权利要求2所述的一种具有长效抗菌功能的骨填充材料，其特征在于，所述多孔陶瓷为多孔小球，直径为0.3-7毫米，孔隙率为30-90％，孔隙平均直径为0.01-100微米。
4.根据权利要求2所述的一种具有长效抗菌功能的骨填充材料，其特征在于，所述多孔陶瓷外观为任意形状的多孔结构，在该多孔结构内的三维空间方向上至少有一维方向的孔隙的孔型是规则的，并且所有的孔隙相互贯通，孔隙率为30-90％，孔隙平均直径为0.01-800微米。
5.根据权利要求1所述的一种具有长效抗菌功能的骨填充材料，其特征在于，所述聚赖氨酸盐为ε-聚赖氨酸和/或ε-聚赖氨酸盐酸盐；所述聚天冬氨酸盐为聚天冬氨酸、聚天冬氨酸纳或者它们的组合物。
6.权利要求1～5所述的骨填充材料用于预防或阻止术后骨感染的骨折或骨缺损填充和骨感染骨折或骨感染致骨缺损的填充的用途。
7.一种具有长效抗菌功能的骨填充材料的制备方法，其特征在于，把可降解多孔生物陶瓷浸泡到浓度为0.01-60％的聚赖氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-120分钟，必要时可对盛装有多孔生物陶瓷的聚赖氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔生物陶瓷内，然后取出多孔生物陶瓷并干燥，即可获得装载聚赖氨酸盐的多孔生物陶瓷作为骨填充材料；聚赖氨酸盐平均分子量为1300-6000，聚天冬氨酸盐平均分子量为1000-10000；可降解多孔生物陶瓷为多孔陶瓷支架，孔隙率为30-90％，孔隙平均直径为0.01-800微米。
8.一种具有长效抗菌功能的骨填充材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)可降解多孔生物陶瓷的制备
(1a)混合挤压浆料H的配制：把水、海藻酸钠，磷酸钙纳米粒子、磷酸盐和平均直径为1-100微米的高分子微球按照重量比为100:(0.1-0.4):(10-30):(0.05-0.5):(1-40)配制成混合浆料，并使用氨水调节混合浆料的pH值，最终获得pH≥7的混合挤压浆料H；
(1b)磷酸钙小球前驱体Q的制备：将混合挤压浆料H装入到含有直径为0.1-6毫米的喷嘴和活塞的密闭容器内，然后对活塞施加推力，使装盛在密闭容器中的混合挤压浆料H从喷嘴挤出，获得小球，形成的小球滴入含有浓度为0.02-5mol/l钙盐、pH≥7的水溶液中固化成固体小球；然后把固体小球从含钙盐的水溶液中分离出来，然后在水或氨水溶液中浸泡1-72小时，除去固体小球中的纳离子，获得磷酸钙小球前驱体Q；
(1c)高温烧结：将磷酸钙小球前驱体Q在空气中烧结，先是以1-5度/分钟程序升温至1000度，然后在1000-1150度保温1-6小时，最后自然降温到室温，获得磷酸钙多孔小球；
(1d)硫酸钙表面包覆：把制备的磷酸钙多孔小球浸泡到温度为25-100度、pH为2-5、浓度为0.05-5mol/l的硫酸盐水溶液中，浸泡时间为1-48小时，然后取出多孔小球并用去离子水清洗和干燥，最终获得以磷酸钙为基底、厚度为0.5-800微米的硫酸钙盐包覆在磷酸钙表面的磷酸钙多孔小球；该多孔小球平均直径为0.3-7毫米，孔隙丰富，且孔隙的平均孔径为0.1-100微米，孔隙率为30-90％；
(2)把多孔小球浸泡到浓度为0.01-60％的聚赖氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-120分钟，必要时可对盛装有多孔小球的聚赖氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔小球内，然后取出多孔小球并干燥，即可获得装载聚赖氨酸盐的多孔小球作为骨填充材料；聚赖氨酸盐平均分子量为1300-6000，聚天冬氨酸盐平均分子量为1000-10000。
9.一种具有长效抗菌功能的骨填充材料的制备方法，其特征在于，包括如下过程：
(1)把可降解多孔生物陶瓷浸泡到浓度为0.01-60％的聚赖氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-120分钟，必要时，可对盛装有多孔生物陶瓷的聚赖氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔生物陶瓷内，然后取出多孔生物陶瓷并干燥；
(2)把可降解多孔生物陶瓷浸泡到浓度为0.01-40％的聚天冬氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-60分钟，必要时可对盛装有多孔生物陶瓷的聚天冬氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔生物陶瓷内，取出多孔生物陶瓷并干燥；
(3)把可降解多孔生物陶瓷浸泡到浓度为0.01-60％的聚赖氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-120分钟，必要时，可对盛装有多孔生物陶瓷的聚赖氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔生物陶瓷内，然后取出多孔生物陶瓷并干燥；
(4)循环步骤(2)和(3)1-20次，最后取出多孔生物陶瓷并干燥，即可获得装载聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐的多孔生物陶瓷作为骨填充材料；
可降解多孔生物陶瓷为多孔陶瓷支架，孔隙率为30-90％，孔隙平均直径为0.01-800微米；聚赖氨酸盐平均分子量为1300-6000，聚天冬氨酸盐平均分子量为1000-10000。
10.一种具有长效抗菌功能的骨填充材料的制备方法，其特征在于，包括如下过程：
(1)可降解多孔生物陶瓷的制备
(1a)混合挤压浆料H的配制：把水、海藻酸钠，磷酸钙纳米粒子、磷酸盐和平均直径为1-100微米的高分子微球按照重量比为100:(0.1-0.4):(10-30):(0.05-0.5):(1-40)配制成混合浆料，并使用氨水调节混合浆料的pH值，最终获得pH≥7的混合挤压浆料H；
(1b)磷酸钙小球前驱体Q的制备：将混合挤压浆料H装入到含有直径为0.1-6毫米的喷嘴和活塞的密闭容器内，然后对活塞施加推力，使装盛在密闭容器中的混合挤压浆料H从喷嘴挤出，获得小球，形成的小球滴入含有浓度为0.02-5mol/l钙盐、pH≥7的水溶液中固化成固体小球；然后把固体小球从含钙盐的水溶液中分离出来，然后在水或氨水溶液中浸泡1-72小时，除去固体小球中的纳离子，获得磷酸钙小球前驱体Q；
(1c)高温烧结：将磷酸钙小球前驱体Q在空气中烧结，先是以1-5度/分钟程序升温至1000度，然后在1000-1150度保温1-6小时，最后自然降温到室温，获得磷酸钙多孔小球；
(1d)硫酸钙表面包覆：把制备的磷酸钙多孔小球浸泡到温度为25-100度、pH为2-5、浓度为0.05-5mol/l的硫酸盐水溶液中，浸泡时间为1-48小时，然后取出多孔小球并用去离子水清洗和干燥，最终获得以磷酸钙为基底、厚度为0.5-800微米的硫酸钙盐包覆在磷酸钙表面的磷酸钙多孔小球；该多孔小球平均直径为0.3-7毫米，孔隙丰富，且孔隙的平均孔径为0.1-100微米，孔隙率为30-90％；
(2)把多孔小球浸泡到浓度为0.01-60％的聚赖氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-120分钟，必要时，可对盛装有多孔小球的聚赖氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔小球内，然后取出多孔小球并干燥；
(3)把多孔小球浸泡到浓度为0.01-40％的聚天冬氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-60分钟，必要时可对盛装有多孔小球的聚天冬氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔小球内，取出多孔小球并干燥；
(4)把多孔小球浸泡到浓度为0.01-60％的聚赖氨酸盐水溶液中，浸泡时间为10-120分钟，必要时，可对盛装有多孔小球的聚赖氨酸盐水溶液的容器进行密闭抽真空，以使聚赖氨酸盐充分进入多孔小球内，然后取出多孔小球并干燥；
(5)循环步骤(3)和(4)1-20次，最后取出多孔小球并干燥，即可获得装载聚赖氨酸盐和聚天冬氨酸盐的多孔小球作为骨填充材料；聚赖氨酸盐平均分子量为1300-6000，聚天冬氨酸盐平均分子量为1000-10000。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114931667A (zh) * 2022-05-27 2022-08-23 北京化工大学 一种带生物活性聚电解质涂层的骨填充材料的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101288780A (zh) * 2008-06-10 2008-10-22 浙江大学 可降解力学增强型生物玻璃基多孔复合材料及其制备方法
CN104548213A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 四川大学 一种多孔球形磷酸钙骨填充材料及其制备方法
CN107140953A (zh) * 2017-04-18 2017-09-08 华中科技大学 一种快速挤出制备陶瓷微球的方法
CN107226693A (zh) * 2017-05-16 2017-10-03 四川大学 增材制造支架结合凝胶浇注制备多孔磷酸钙陶瓷的方法
CN107890585A (zh) * 2017-10-31 2018-04-10 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 一种复合陶瓷支架及其制备方法
CN110282998A (zh) * 2019-08-01 2019-09-27 陶合体科技(苏州)有限责任公司 基于硫酸钙盐包覆的磷酸钙多孔陶瓷及其制备方法
WO2020165345A1 (en) * 2019-02-13 2020-08-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Biomaterials comprising a scaffold containing a mineral compound, and uses thereof as bone substitutes

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101288780A (zh) * 2008-06-10 2008-10-22 浙江大学 可降解力学增强型生物玻璃基多孔复合材料及其制备方法
CN104548213A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 四川大学 一种多孔球形磷酸钙骨填充材料及其制备方法
CN107140953A (zh) * 2017-04-18 2017-09-08 华中科技大学 一种快速挤出制备陶瓷微球的方法
CN107226693A (zh) * 2017-05-16 2017-10-03 四川大学 增材制造支架结合凝胶浇注制备多孔磷酸钙陶瓷的方法
CN107890585A (zh) * 2017-10-31 2018-04-10 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 一种复合陶瓷支架及其制备方法
WO2020165345A1 (en) * 2019-02-13 2020-08-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Biomaterials comprising a scaffold containing a mineral compound, and uses thereof as bone substitutes
CN110282998A (zh) * 2019-08-01 2019-09-27 陶合体科技(苏州)有限责任公司 基于硫酸钙盐包覆的磷酸钙多孔陶瓷及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114931667A (zh) * 2022-05-27 2022-08-23 北京化工大学 一种带生物活性聚电解质涂层的骨填充材料的制备方法

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