CN112274512A - 罗沙司他在抑制急性酒精性脂肪肝药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种罗沙司他在抑制急性酒精性脂肪肝药物中的应用。罗沙司他能够显著抑制急性酒精造成的肝脏损伤和脂质积累。机理上，罗沙司他主要通过调控脂质合成关键基因的表达发挥抑制小鼠肝脏脂质积累的作用。有望成为临床上治疗酒精性脂肪肝的有效药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物新的应用领域，特别是指罗沙司他在抑制急性酒精性脂肪肝药物中的应用。
背景技术
酗酒历来是导致严重肝脏疾病的首要因素。酒精性肝病是长期大量饮酒所致的肝脏损害性病变，按其病理进展过程可分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化及酒精性肝硬化。在大量饮酒者中，80％有不同程度的脂肪肝，10％～35％可发展成酒精性肝炎，10％～20％可发展成肝硬化。脂肪肝是酒精性肝病早期最显著的病理变化，如果这一阶段得到控制，对减缓酒精性肝病的进行性发展有重要意义。
肝脏是体内酒精代谢的最主要器官，其中90％～95％酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶和微粒体乙醇氧化酶系统进行氧化代谢。酒精经上述酶解途径代谢后的主要代谢物是乙醛，乙醛随后又被乙醛脱氢酶氧化代谢为乙酸，最终的产物是二氧化碳和水。乙醇和乙醛都能够直接损伤肝脏组织，可导致肝脏脂肪代谢紊乱。长期暴露于酒精会增加肝脏内氧气消耗，进而导致组织缺氧，尤其是在肝小叶周围区域表现最为明显；肝脏长期缺氧会产生大量活性氧簇(ROS)，损伤线粒体脂肪酸氧化，导致其功能紊乱，刺激肝脏内脂质合成。然而，目前尚无明确的药物用于治疗酒精性脂肪肝，因此探索酒精性脂肪肝的防治策略具有重要的理论与临床意义。
HIF-1是一异二聚体转录因子，由α和β亚基组成。HIF-1是一种适应低氧的调控因子，能调节诸多参与细胞代谢、红细胞生成和血管新生的基因表达。在富氧条件下，α亚基特定的脯氨酸残基被脯氨酰羟化酶羟基化而进入蛋白酶体降解。相反，在低氧状态下，α亚基处于稳定状态，并转移至细胞核与β亚基二聚化，形成的复合物激活下游靶基因表达。越来越多的证据表明HIF-1通过激活糖酵解来调控糖代谢，抑制丙酮酸盐进入三羧酸循环。心肌细胞特异性敲除HIF-1α导致糖脂代谢异常、诱发心肌细胞肥大。HIF-1激动剂罗沙司他通过激活Akt/GSK-3b/Nrf2信号通路改善肾脏损伤，降低炎症水平。但HIF-1在AFLD中的作用尚不清晰。
发明内容
本发明提出罗沙司他在抑制急性酒精性脂肪肝药物中的应用，解决现有技术中用于治疗酒精性脂肪肝的药物选择问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
罗沙司他在抑制急性酒精性脂肪肝药物中的应用。
本发明相比于现有技术具有以下有益效果：
罗沙司他能够显著抑制急性酒精造成的肝脏损伤和脂质积累。机理上，罗沙司他主要通过调控脂质合成关键基因的表达发挥抑制小鼠肝脏脂质积累的作用。有望成为临床上治疗酒精性脂肪肝的有效药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方案或现有技术中的技术方案，下面将对实施方案或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施方案，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1.罗沙司他抑制急性酒精性脂肪肝小鼠血清ALT水平。
图2.罗沙司他抑制急性酒精性脂肪肝小鼠肝脏脂肪变性。
图3.罗沙司他对小鼠肝体比无显著影响。
图4.罗沙司他抑制急性酒精性脂肪肝小鼠肝脏脂质水平。
图5.罗沙司他抑制急性酒精性脂肪肝小鼠肝脏脂质积累。
图6.罗沙司他抑制急性酒精性脂肪肝小鼠肝脏甘油三酯水平。
图7.罗沙司他抑制急性酒精性脂肪肝小鼠肝脏甘油三酯合成相关基因的表达。其中：A为空白对照组，B为加药对照组，C为空白模型组，D为加药模型组。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例证明罗沙司他在急性酒精性脂肪肝的治疗中的作用。
(1)实验动物
雄性C57BL/6J小鼠，8周龄，体重22g-26g。小鼠培养于温度(22±2℃)和湿度(55±2％)恒定的室内，进行12小时的光/暗循环。
(2)实验动物处理
将小鼠随机分成四组(每组6只)，分别为：空白对照组、加药对照组、空白模型组和加药模型组。其中空白对照组、加药对照组简称为对照组；空白模型组和加药模型组简称为模型组。对照组小鼠喂食普通饲料，最后灌胃等体积等热量的麦芽糖糊精；模型组喂食高脂食物(60％kcal％fat；CAT.D12492)3天，最后一天灌胃31.25％(vol/vol)乙醇水溶液(5g/kg体重)；加药对照组、加药模型组每天腹腔注射罗沙司他(25mg/kg体重)。乙醇灌胃9h后安乐处死小鼠，收集血清、肝脏等组织进行后续研究。
(3)实验结果
(3.1)罗沙司他改善乙醇造成的血清谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)水平上升
肝脏受损后，血清中ALT会明显升高，并且一定程度上ALT升高的水平和肝脏受损的程度呈正相关。如图1结果显示，模型组小鼠中ALT水平明显高于对照组小鼠，在给予罗沙司他处理后，ALT呈现下降趋势，表明罗沙司他具有肝脏保护功能。
(3.2)罗沙司他能够改善急性酒精性脂肪肝引起的肝脏脂质积累
如图2结果显示模型组小鼠的肝脏整体泛白且有变大趋势，表明其可能发生了脂肪肝，同时肝重/体重具有增加趋势(图3)，罗沙司他处理后，小鼠肝体比下降，且肝脏颜色趋于对照组，表明罗沙司他可能具有改善肝脏脂质积累的作用。进一步，通过肝脏组织切片H&E染色(图4)，发现模型组小鼠肝脏出现脂肪空泡，这一情况在罗沙司他处理之后能够得到很好的改善，空泡明显变小且变少。并且我们通过油红O染色(图5)，发现模型组小鼠肝脏脂质积累明显，加药处理之后，脂质积累显著减少。进一步，我们通过试剂盒定量检测肝脏中甘油三酯的含量，图6结果显示模型组小鼠肝脏甘油三酯含量较对照组明显增加，而罗沙司他处理能够明显抑制甘油三酯的水平。上述结果表明罗沙司他能够明显抑制急性酒精诱导的肝脏脂质积累。
(3.3)罗沙司他通过抑制甘油三酯合成相关基因的表达发挥抑制肝脏脂质积累的作用
为进一步明确罗沙司他调控甘油三酯的具体作用机制，我们提取了小鼠肝脏mRNA，通过qRT-PCR的方法检测肝脏中甘油三酯合成相关基因的表达。图7结果显示，脂质合成关键转录因子胆固醇调节元件结合蛋白1(sterol-regulatory element bindingprotein 1,SREBP1)和相关分子乙酰辅酶A羧化酶1(acetyl-CoA carboxylase 1,ACC1)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FASN)、二酰基甘油酰基转移酶1(diacylglycerol O-acyltransferase 1,DGAT1)在模型组小鼠肝脏中均显著升高，而罗沙司他处理后能够明显抑制这些基因mRNA的水平。表明罗沙司他能够直接调控脂质合成相关基因发挥抑制甘油三酯积累的作用。
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1.罗沙司他在抑制急性酒精性脂肪肝药物中的应用。
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| CN114344302A (zh) * | 2022-02-24 | 2022-04-15 | 浙江尖峰药业有限公司 | 罗沙司他在制备小脑乙醛脱氢酶抑制剂中的用途以及醒酒产品中的用途 |
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2020
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