CN112194642A - 一种1,2,3-噻二唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种1,2,3-噻二唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112194642A
CN112194642A CN202011122399.2A CN202011122399A CN112194642A CN 112194642 A CN112194642 A CN 112194642A CN 202011122399 A CN202011122399 A CN 202011122399A CN 112194642 A CN112194642 A CN 112194642A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
reaction
thiadiazole
amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202011122399.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112194642B (zh
Inventor
刘幸海
温勇辉
沈钟华
翁建全
谭成侠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN202011122399.2A priority Critical patent/CN112194642B/zh
Publication of CN112194642A publication Critical patent/CN112194642A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112194642B publication Critical patent/CN112194642B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种1,2,3‑噻二唑类化合物及其制备方法和应用，所述1,2,3‑噻二唑类化合物的结构式如式(I)所示：

Description

一种1,2,3-噻二唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种1,2,3-噻二唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
在农业中，农药是最经济与有效的提高农产品产量和质量的方法。细菌、真菌、植物体内的支链氨基酸——缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)与异亮氨酸(Ile)的生物合成非常重要。植物体内支链氨基酸的合成受阻，会影响植物的光合作用以及生长。支链氨基酸合成过程中需要的第一个酶是乙酰乳酸合成酶(ALS或AHAS,EC2.2.1.6)、酮醇酸还原异构酶(KARI,EC1.1.1.86)以及二羟基酸脱水酶(DHAD,EC4.2.1.9)，并且这三种酶在哺乳动物中不存在，这个特征提供了找到潜在除草剂靶标的机会。通过抑制这三种酶的活性，阻碍支链氨基酸的产生而使植物生长停滞，光合作用受阻将导致植物逐渐死亡。酮醇酸还原异构酶(KARI)作为支链氨基酸合成过程中的一个关键酶，将其作为除草剂靶标以寻找新型绿色高效的除草剂是十分必要的。1,2,3-噻二唑类化合物是KARI酶的非竞争性抑制剂，对其制定合适的结构改造方向，合成具有高效体内外KARI抑制作用的除草剂，以KARI为靶标的除草剂研究具有非常广阔的空间和前景，有重要的意义。
发明内容
本发明目的是提供一种1,2,3-噻二唑类化合物及其制备方法和应用。
所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物，其特征在于其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002732479480000021
式(1)中，X选自O或N元素；
当X为O时，式(I)中取代苯环上的取代基R数量为1-5个，取代基R选自H、卤素、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基，优选为H、2,5-(CH3)2、3-CH3-4-Cl、2,6-(CH3)2、2,3,4,5,6-(Cl)5、4-CH(CH3)2、4-C(CH3)3、3-CH3-6-CH(CH3)2、3,5-(CH3)2、2-CH3、4-CH3、3-CH3、2-Cl、4-Cl或4-Cl-6-Br；
当X为N时，式(I)中取代苯环上的取代基R数量为1-3个，取代基R选自H、卤素、C1-C4烷基、C2-C4酯基或C1-C3烷氧基，优选为4-OCH3、2,5-(Cl)2、4-Br、4-Cl、4-COOCH3、3,4-(F)2、4-CH3、2-OCH3、3-Cl、4-OC2H5、3-Br、2-C2H5、2,5-(OCH3)2、4-C(CH3)3、2-CH3-3-Cl、3,4-(CH3)2、2,4,6-(CH3)3、2,4-(CH3)2、2-F、2-CH3-6-C2H5、3,5-(CH3)2、3-CH(CH3)2、2,6-(C2H5)2或3-F。
所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)丙二酸、丙酮和乙酸酐在浓硫酸催化下搅拌反应，反应结束后用卤代烃溶剂搅拌混合处理，然后经水洗、无水硫酸钠干燥，旋干静置形成粗产品固体，粗产品固体经重结晶得到式(II)化合物；
2)式(II)化合物、三乙胺和苯乙酰氯在卤代烃溶剂中搅拌反应，反应结束后依次经盐酸洗涤、水洗，无水硫酸钠干燥，旋干静置形成固体，所得固体加入乙醇中加热回流反应，反应结束后加入硅胶旋干得到式(III)化合物；
3)碳酸二乙酯和水合肼混合加热反应，反应结束后减压蒸馏除去水、反应生成的乙醇及少量过量的碳酸二乙酯原料，得到式(IV)化合物；
4)将步骤2)所得式(III)化合物与步骤3)所得式(IV)化合物在醇溶剂中加热反应，反应结束后旋干得到式(V)化合物；
5)式(V)化合物与氯化亚砜在卤代烃溶剂中反应，反应结束后旋干得到式(VI)化合物；
6)式(VI)化合物与氢氧化钠在醇溶剂中反应，反应结束后加入盐酸进行酸化，静置、过滤、烘干得到粗产品，粗产品经重结晶得到式(VII)化合物；
7)将式(VII)化合物、N,N-二甲基甲酰胺和氯化亚砜加入到1,2-二氯乙烷中回流反应，反应结束后将反应液旋干制得酰氯；所得酰氯与式(VIII)化合物、三乙胺在卤代烃溶剂中搅拌反应，反应结束后依次经盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，旋干，所得粗产品经重结晶获得式(I)所示的1,2,3-噻二唑类化合物；
Figure BDA0002732479480000041
式(VIII)中的R和式(I)中的R相同。
所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中，粗产品重结晶用的重结晶溶剂为乙醇、乙酸乙酯、正己烷或石油醚的一种或多种；丙二酸和丙酮、乙酸酐的物质的量之比为1：0.5～1.5：0.5～1.5；浓硫酸的质量分数为80-98％，浓硫酸体积用量以丙二酸的物质的量计为1-5ml/mol。
所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，苯乙酰氯的制备方法为：将苯乙酸、N,N-二甲基甲酰胺和氯化亚砜加入到二氯甲烷中回流反应，反应结束后旋干制得苯乙酰氯；其中二氯甲烷体积用量以苯乙酸的物质的量计为0.1-1ml/mmol，苯乙酸和氯化亚砜的物质的量之比为1：2.0～4.0。
所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于所述卤代烃溶剂为二氯甲烷；步骤2)中，卤代烃溶剂的体积用量以式(II)化合物的物质的量计为1-5ml/mmol，三乙胺体积用量以式(II)化合物的物质的量计为0.1-1ml/mmol。
所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中碳酸二乙酯和水合肼的物质的量之比为1：0.5～1.5。
所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于所述醇溶剂为甲醇或乙醇；步骤4)中，醇溶剂的体积用量以式(III)化合物的物质的量计为2-5ml/mol，式(III)化合物和式(IV)化合物的物质的量之比为1：3.5～4.5。
所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于步骤5)中，式(V)化合物和氯化亚砜的物质的量之比为1：0.5～1.5，卤代烃溶剂的体积用量以式(V)化合物的物质的量计为1-5ml/mmol；步骤6)中式(VI)化合物和氢氧化钠的物质的量之比为1：0.5～1.5。
所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于步骤7)中，1,2-二氯乙烷体积用量以式(VII)化合物的物质的量计为3-7ml/mmol，式(VII)化合物和氯化亚砜的物质的量之比为1：2.5～3.5；步骤7)中，卤代烃溶剂的体积用量以式(VIII)化合物的物质的量计为2-7ml/mmol，式(VIII)化合物和三乙胺的物质的量之比为1：2.5～3.5。
本发明的合成过程如下：
Figure BDA0002732479480000061
所述的1,2,3-噻二唑类化合物在制备以酮醇酸还原异构酶(KARI)为靶标的新型除草剂的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种1,2,3-噻二唑类衍生物及中间体的其制备方法及应用，该化合物为具有高效除草作用的新化合物，为新型除草剂的研发提供了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
空白例1：
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)可以如下方法合成：
1)丙二酸(5.20g,0.05mol)、丙酮(4mL,0.05mol)和乙酸酐(6mL,0.06mol)在冰浴下滴加浓硫酸(质量浓度为98％，0.15mL)搅拌10min后，升至室温搅拌4h，反应结束后用二氯甲烷混合搅拌处理后水洗，无水硫酸钠干燥，旋干静置变粗产品固体，粗产品固体经乙醇重结晶得到式(II)化合物。
2)将苯乙酸(2.08g,15.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和氯化亚砜(3.4mL,45.0mmol)加入到二氯甲烷(14mL)中回流反应4小时，反应结束后旋干制得苯乙酰氯。式(II)化合物(2.20g,15.0mmol)中加入二氯甲烷(25mL)和三乙胺(5mL)后，在冰浴条件下滴加上述制备得到的苯乙酰氯，搅拌30min后，升温至室温搅拌过夜，反应结束后依次用浓度为14％的盐酸洗，水洗，无水硫酸钠干燥，旋干静置变固体，所得固体中加入乙醇(30mL)进行回流反应4h，反应结束后加入硅胶旋干得到式(III)化合物。
3)碳酸二乙酯(11.80g,0.10mol)和水合肼(5.6mL,0.09mol)加热50℃下反应20min，然后继续搅拌30h，反应结束后减压蒸馏除去水、反应生成的乙醇及少量过量的碳酸二乙酯原料，得到式(IV)化合物。
4)将式(III)化合物(0.40g,2.0mmol)和式(IV)化合物(0.21g,2.0mmol)在乙醇(5mL)中加热回流反应6h，反应结束后旋干得到式(V)化合物。
5)在式(V)化合物(2.0mmol)与二氯甲烷(5mL)中加入氯化亚砜(0.6mL,8.0mmol)室温反应过夜，反应结束后旋干得到式(VI)化合物。
6)式(VI)化合物(6.0mmol)和氢氧化钠(0.24g,6.0mmol)在甲醇(15mL)中于室温下反应，反应结束后加20％浓度的盐酸酸化，静置变固体后过滤烘干，粗产品经乙醇重结晶得到式(VII)化合物。
7)将式(VII)化合物(0.22g,1.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和氯化亚砜(3.4mL,3.0mmol)加入到1,2-二氯乙烷(5mL)中回流反应4h后，旋干制得酰氯。式(VIII)化合物(1.5mmol)中加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(0.5mL,3.5mmol)，在冰浴条件下滴加上述制备得到的酰氯，搅拌反应10min后，升温至室温搅拌过夜，反应结束后用浓度为14％的盐酸洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干后粗产品经乙醇重结晶制得式(I)化合物。
实施例1
本实施例1的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2,5-二甲基苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2,5-二甲基苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2,5-二甲基苯酯，淡蓝色固体(0.20g,收率62.5％)。m.p.:83-84℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32(s,2H,Ph-H),7.31(s,2H,Ph-H),7.26-7.21(m,2H,Ph-H),7.11(s,1H,Ph-H),7.08(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H,Ph-H),4.75(s,2H,Ph-CH 2-),2.30(s,3H,Ph-5-CH 3),2.06(s,3H,Ph-2-CH 3).13CNMR(151MHz,DMSO)δ165.00,158.04,148.60,139.82,138.22,137.22,131.40,129.20,129.05,127.95,127.13,126.81,122.66,33.24,20.84,15.67.HRMS(ESI)m/z:325.1009[M+H]+；Calculated,C18H16N2O2Sfor:325.1011.
实施例2
本实施例2的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是3-氯-4-甲基苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-3-氯-4-甲基苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-3-氯-4-甲基苯酯，淡褐色固体(0.29g,收率85.5％)。m.p.:87-89℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝8.7Hz,1H,Ph-H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H,Ph-H),7.35-7.30(m,4H,Ph-H),7.24(ddd,J＝9.0,4.9,2.5Hz,2H,Ph-H),4.73(s,2H,Ph-CH 2-),2.36(s,3H,Ph-3-CH 3).13CNMR(151MHz,DMSO)δ165.00,158.24,148.67,139.91,138.16,137.65,131.59,130.31,129.28,129.05,127.13,124.72,121.44,33.23,20.07.HRMS(ESI)m/z:345.1453[M+H]+；Calculated,C17H13ClN2O2S for:345.0465.
实施例3
本实施例3的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2,6-二甲基苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2,6-二甲基苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2,6-二甲基苯酯，褐色液体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.27(m,4H,Ph-H),7.25-7.21(m,1H,Ph-H),7.20-7.14(m,3H,Ph-H),4.77(s,2H,Ph-CH 2-),2.07(s,6H,Ph-2,6-(CH 3)2).Calculated,C18H16N2O2S for:325.1011.
实施例4
本实施例4的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2,3,4,5,6-五氯苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2,3,4,5,6-五氯苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2,3,4,5,6-五氯苯酯，淡褐色固体(0.30g,收率63.8％)。m.p.:134-135℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.25(m,4H,Ph-H),7.21-7.16(m,1H,Ph-H),4.67(s,2H,Ph-CH 2-).HRMS(ESI)m/z:467.0943[M+H]+；Calculated,C16H7Cl5N2O2S for:466.8749.
实施例5
本实施例5的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是4-异丙基苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-4-异丙基苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-4-异丙基苯酯，黄色固体(0.37g,收率99.0％)。m.p.:76-78℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.36(m,1H,Ph-H),7.36-7.32(m,4H,Ph-H),7.31(m,1H,Ph-H),7.26-7.22(m,3H,Ph-H),4.73(s,2H,Ph-CH 2-),2.94(p,J＝6.9Hz,1H,Ph-4-CH-(CH3)2),1.22(d,J＝6.9Hz,6H,Ph-4-CH-(CH 3)2).HRMS(ESI)m/z:339.1156[M+H]+；Calculated,C19H18N2O2S for:339.1167.
实施例6
本实施例6的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是4-叔丁基苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-4-叔丁基苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-4-叔丁基苯酯，白色固体(0.16g,收率46.1％)。m.p.:115-117℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.48(m,2H,Ph-H),7.35-7.29(m,4H,Ph-H),7.26-7.22(m,3H,Ph-H),4.73(s,2H,Ph-CH 2-),1.31(s,9H,Ph-4-C-(CH 3)3).HRMS(ESI)m/z:353.1313[M+H]+；Calculated,C20H20N2O2S for:353.1324.
实施例7
本实施例7的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2-异丙基-5-甲基苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2-异丙基-5-甲基苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2-异丙基-5-甲基苯酯，白色固体(0.15g,收率41.4％)。m.p.:69-70℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.30(m,4H,Ph-H),7.27-7.21(m,1H,Ph-H),7.06(s,1H,Ph-H),6.98(s,1H,Ph-H),6.95(s,1H,Ph-H),4.73(s,2H,Ph-CH 2-),2.88(hept,J＝7.0Hz,1H,Ph-2-CH-(CH3)2),δ2.32(s,3H,Ph-5-CH 3),1.20(d,J＝6.9Hz,6H,Ph-2-CH-(CH 3)2).13CNMR(151MHz,DMSO)δ164.82,158.42,150.74,150.20,140.25,139.66,138.25,129.26,129.04,127.11,125.98,119.87,116.80,33.70,33.22,24.16,21.35.HRMS(ESI)m/z:353.1314[M+H]+；Calculated,C20H20N2O2S for:353.1324.
实施例8
本实施例8的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是3,5-二甲基苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-3,5-二甲基苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-3,5-二甲基苯酯，白色固体(0.22g,收率67.3％)。m.p.:59-61℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.30(m,4H,Ph-H),7.27-7.21(m,1H,Ph-H),7.00(s,1H,Ph-H),6.94(s,2H,Ph-H),4.73(s,2H,Ph-CH 2-),2.30(d,J＝0.7Hz,6H,Ph-3,5-(CH 3)2).13C NMR(151MHz,DMSO)δ164.85,158.39,150.07,140.16,139.62,138.23,129.26,129.05,128.57,127.11,119.47,33.22,21.19.HRMS(ESI)m/z:325.1003[M+H]+；Calculated,C18H16N2O2S for:325.1011.
实施例9
本实施例9的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2-甲基苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2-甲基苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2-甲基苯酯，褐色液体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.18(m,9H,Ph-H),4.74(s,2H,Ph-CH 2-),2.11(s,3H,Ph-2-CH 3).HRMS(ESI)m/z:311.0840[M+H]+；Calculated,C17H14N2O2S for:311.0854.
实施例10
本实施例10的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是4-甲基苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-4-甲基苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-4-甲基苯酯，蓝色固体(0.18g,收率56.8％)。m.p.:78-80℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.31(m,4H,Ph-H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.24(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H,Ph-H),7.22-7.18(m,2H,Ph-H),4.73(s,2H,Ph-CH 2-),2.34(s,3H,Ph-4-CH 3).HRMS(ESI)m/z:311.0880[M+H]+；Calculated,C17H14N2O2S for:311.0854.
实施例11
本实施例11的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是3-甲基苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-3-甲基苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-3-甲基苯酯，黄色固体(0.47g,收率99.0％)。m.p.:78-80℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.37(t,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.34-7.31(m,4H,Ph-H),7.24(ddt,J＝8.6,5.4,2.6Hz,1H,Ph-H),7.19-7.16(m,1H,Ph-H),7.15(s,1H,Ph-H),7.13(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H,Ph-H),4.73(s,2H,Ph-CH 2-),2.35(s,3H,Ph-3-CH 3).HRMS(ESI)m/z:311.0856[M+H]+；Calculated,C17H14N2O2S for:311.0854.
实施例12
本实施例12的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2-氯苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2-氯苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2-氯苯酯，黄色固体(0.22g,收率65.5％)。m.p.:43-44℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.54(td,J＝7.9,1.7Hz,1H,Ph-H),7.48(ddd,J＝10.4,8.3,1.6Hz,1H,Ph-H),7.44(ddd,J＝7.0,5.1,1.7Hz,1H,Ph-H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H,Ph-H),7.33-7.30(m,4H,Ph-H),7.24(ddd,J＝8.6,5.9,3.4Hz,1H,Ph-H),4.75(s,2H,Ph-CH 2-).Calculated,C16H11ClN2O2S for:331.0308.
实施例13
本实施例13的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是4-氯苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-4-氯苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-4-氯苯酯，蓝色固体(0.13g,收率36.4％)。m.p.:64-66℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.56(m,2H,Ph-H),7.42-7.39(m,2H,Ph-H),7.35-7.30(m,4H,Ph-H),7.26-7.22(m,1H,Ph-H),4.73(s,2H,Ph-CH 2-).Calculated,C16H11ClN2O2S for:331.0308.
实施例14
本实施例14的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2-溴-4-氯苯酚(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2-溴-4-氯苯酯目标产物。
4-苄基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸-2-溴-4-氯苯酯，白色固体(0.07g,收率17.1％)。m.p.:70-72℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝2.3Hz,1H,Ph-H),7.65(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H,Ph-H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H,Ph-H),7.34-7.31(m,4H,Ph-H),7.24(ddt,J＝8.5,5.4,2.6Hz,1H,Ph-H),4.75(s,2H,Ph-CH 2-).HRMS(ESI)m/z:408.7875[M+H]+；Calculated,C16H10BrClN2O2S for:408.9408.
实施例15
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是对甲氧基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，白色针状晶体(0.20g,收率62.4％)。m.p.:134-136℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.40-7.30(m,5H,Ph-H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),4.77(s,2H,Ph-CH 2),3.82(s,3H,Ph-4-OCH 3).HRMS(ESI)m/z:326.0952[M+H]+；Calculated,C17H15N3O2S for:326.0963.
实施例16
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2,5-二氯苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(2,5-二氯苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(2,5-二氯苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，白色针状晶体(0.14g,收率36.7％)。m.p.:137-139℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H,NH),7.74(d,J＝2.6Hz,1H,Ph-H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H,Ph-H),7.42(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H,Ph-H),7.31(s,2H,Ph-H),7.31-7.30(m,2H,Ph-H),7.22(ddt,J＝8.6,5.7,2.9Hz,1H,Ph-H),4.64(s,2H,Ph-CH 2).HRMS(ESI)m/z:364.0093[M+H]+；Calculated,C16H11Cl2N3OS for:364.0078.
实施例17
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是4-溴苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(4-溴苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(4-溴苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，白色针状晶体(0.24g,收率64.1％)。m.p.:144-145℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H,NH),7.64(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-H),7.58(d,J＝9.0Hz,2H,Ph-H),7.28(d,J＝4.4Hz,4H,Ph-H),7.20(dt,J＝8.7,4.4Hz,1H,Ph-H),4.59(s,2H,Ph-CH 2).13C NMR(151MHz,DMSO)δ162.40,157.97,144.73,138.67,137.92,132.18,129.17,128.97,127.01,122.78,116.94,33.20.Calculated,C16H12BrN3OS for:373.9963.
实施例18
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是4-氯苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(4-氯苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(4-氯苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，白色针状晶体(0.12g,收率36.6％)。m.p.:137-139℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H,NH),7.69(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),7.45-7.42(m,2H,Ph-H),7.31-7.27(m,4H,Ph-H),7.20(ddt,J＝8.5,5.8,3.0Hz,1H,Ph-H),4.60(s,2H,Ph-CH 2).HRMS(ESI)m/z:330.0448[M+H]+；Calculated,C16H12ClN3OSfor:330.0462.
实施例19
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是4-甲氧羰基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(4-甲氧羰基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(4-甲氧羰基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，黄色固体(0.19g,收率52.4％)。m.p.:154-155℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H,NH),8.01-7.98(m,2H,Ph-H),7.84-7.81(m,2H,Ph-H),7.30-7.28(m,4H,Ph-H),7.22-7.18(m,1H,Ph-H),4.59(s,2H,Ph-CH 2),3.85(s,3H,Ph-4-COOCH 3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.16,162.53,158.34,144.59,142.90,138.64,130.76,129.19,128.98,127.02,125.72,120.19,52.50,33.20.HRMS(ESI)m/z:354.0902[M+H]+；Calculated,C18H15N3O3S for:354.0912.
实施例20
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是3,4-二氟苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(3,4-二氟苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(3,4-二氟苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，褐色固体(0.20g,收率58.9％)。m.p.:90-92℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H,NH),7.80(ddd,J＝12.9,7.4,2.5Hz,1H,Ph-H),7.48(dt,J＝10.5,8.9Hz,1H,Ph-H),7.43-7.39(m,1H,Ph-H),7.29(s,2H,Ph-H),7.28(s,2H,Ph-H).7.20(m,1H,Ph-H),4.59(s,2H,Ph-CH 2).HRMS(ESI)m/z:332.0659[M+H]+；Calculated,C16H11F2N3OS for:332.0669.
实施例21
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是4-甲基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(4-甲基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(4-甲基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，白色针状固体(0.16g,收率51.0％)。m.p.:116-118℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,NH),7.55(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),7.29(d,J＝4.3Hz,4H,Ph-H),7.22-7.19(m,2H,Ph-H),7.18(s,1H,Ph-H),4.59(s,2H,Ph-CH 2),2.29(s,3H,Ph-4-CH 3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.26,157.55,145.03,138.77,136.03,134.28,129.71,129.17,128.98,126.99,120.82,33.17,21.00.HRMS(ESI)m/z:310.1004[M+H]+；Calculated,C17H15N3OS for:310.1014.
实施例22
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2-甲氧基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(2-甲氧基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(2-甲氧基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，黄色固体(0.21g,收率63.0％)。m.p.:114-116℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H,NH),7.65(s,1H,Ph-H),7.32-7.30(m,4H,Ph-H),7.29-7.25(m,1H,Ph-H),7.25-7.20(m,1H,Ph-H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H,Ph-H),6.99(td,J＝7.6,1.3Hz,1H,Ph-H),4.61(s,2H,Ph-CH 2),3.81(s,3H,Ph-2-OCH 3).HRMS(ESI)m/z:326.0960[M+H]+；Calculated,C17H15N3O2S for:326.0963.
实施例23
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是3-氯苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(3-氯苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(3-氯苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，黄色固体(0.06g,收率18.2％)。m.p.:115-117℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(t,J＝2.0Hz,1H,Ph-H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H,Ph-H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H,Ph-H),7.32-7.26(m,4H,Ph-H),7.22-7.18(m,1H,Ph-H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),4.63(s,2H,Ph-CH 2).HRMS(ESI)m/z:330.0454[M+H]+；Calculated,C16H12ClN3OS for:330.0468.
实施例24
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是4-乙氧基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(4-乙氧基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(4-乙氧基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，黄色固体(0.12g,收率36.2％)。m.p.:115-117℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,NH),7.58-7.54(m,2H,Ph-H),7.29(d,J＝5.3Hz,4H,Ph-H),7.20(ddt,J＝8.6,5.7,3.0Hz,1H,Ph-H),6.95-6.91(m,2H,Ph-H),4.60(s,2H,Ph-CH 2),4.01(q,J＝7.0Hz,2H,Ph-4-OCH 2CH3),1.33(t,J＝7.0Hz,3H,Ph-4-OCH2CH 3).HRMS(ESI)m/z:340.1113[M+H]+；Calculated,C18H17N3O2S for:340.1120.
实施例25
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是3-溴苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(3-溴苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(3-溴苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，褐色油状液体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H,NH),7.98(s,1H,Ph-H),7.60(dt,J＝6.8,2.2Hz,1H,Ph-H),7.37(s,1H,Ph-H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.29(d,J＝4.3Hz,4H,Ph-H),7.21(m,1H,Ph-H),4.59(s,2H,Ph-CH 2).13C NMR(151MHz,DMSO)δ162.47,158.14,144.56,140.06,138.65,131.34,129.19,128.97,127.79,127.01,123.23,121.97,119.65,33.19.HRMS(ESI)m/z:373.9958[M+H]+；Calculated,C16H12BrN3OS for:373.9963.
实施例26
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2-乙基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(2-乙基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(2-乙基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，淡黄色针状固体(0.05g,收率16.3％)。m.p.:104-106℃；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H,NH),7.33(m,1H,Ph-H),7.32-7.29(m,5H,Ph-H),7.28-7.21(m,3H,Ph-H),4.63(s,2H,Ph-CH 2),2.55(q,J＝7.6Hz,2H,Ph-2-CH 2CH3),1.10(t,J＝7.6Hz,3H,Ph-2-CH2CH 3).HRMS(ESI)m/z:324.1155[M+H]+；Calculated,C18H17N3OS for:324.1171.
实施例27
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2,5-二甲基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(2,5-二甲基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(2,5-二甲基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，白色针状固体(0.24g,收率66.2％)。m.p.:120-122℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H,NH),7.35(s,1H,Ph-H),7.30(d,J＝4.3Hz,4H,Ph-H),7.22(h,J＝4.2Hz,1H,Ph-H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H,Ph-H),6.81(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H,Ph-H),4.60(s,2H,Ph-CH 2),3.75(s,3H,Ph-2-OCH 3),3.72(s,3H,Ph-5-OCH 3).HRMS(ESI)m/z:356.1060[M+H]+；Calculated,C18H17N3O3S for:356.1069.
实施例28
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是4-叔丁基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(4-叔丁基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(4-叔丁基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，褐色油状液体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H,NH),7.60-7.57(m,2H,Ph-H),7.42-7.39(m,2H,Ph-H),7.29(d,J＝4.4Hz,4H,Ph-H),7.21(h,J＝4.2Hz,1H,Ph-H),4.59(s,2H,Ph-CH 2),1.28(s,9H,Ph-4-C(CH 3)3).HRMS(ESI)m/z:352.1477[M+H]+；Calculated,C20H21N3OS for:352.1484.
实施例29
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2-甲基-3-氯苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(2-甲基-3-氯苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(2-甲基-3-氯苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，白色针状固体(0.12g,收率35.9％)。m.p.:143-145℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H,NH),7.40(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H,Ph-H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H,Ph-H),7.31(d,J＝6.0Hz,4H,Ph-H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.23(ddd,J＝8.7,5.8,2.5Hz,1H,Ph-H),4.63(s,2H,Ph-CH 2),2.20(s,3H,Ph-2-CH 3).HRMS(ESI)m/z:344.0617[M+H]+；Calculated,C17H14ClN3OSfor:344.0624.
实施例30
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是3,4-二氯苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(3,4-二氯苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(3，4-二氯苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，黄色固体(0.14g,收率44.4％)。m.p.:86-88℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H,NH),7.44(s,1H,Ph-H),7.37(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H,Ph-H),7.29(d,J＝4.4Hz,4H,Ph-H),7.21(ddd,J＝8.8,5.0,3.9Hz,1H,Ph-H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H,Ph-H),4.59(s,2H,Ph-CH 2),2.22(s,3H,Ph-4-CH 3),2.20(s,3H,Ph-3-CH 3).HRMS(ESI)m/z:324.1165[M+H]+；Calculated,C18H17N3OS for:324.1171.
实施例31
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是均三甲基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(均三甲基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(均三甲基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，白色固体(0.16g,收率47.8％)。m.p.:171-173℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H,NH),7.30(d,J＝6.6Hz,4H,Ph-H),7.23(td,J＝6.1,2.7Hz,1H,Ph-H),6.94(s,2H,Ph-H),δ4.65(s,2H,Ph-CH 2),2.25(s,3H,Ph-3-CH 3),2.10(s,6H,Ph-2,6-(CH 3)2).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.46,157.67,144.46,138.85,136.93,135.35,131.74,129.09,129.00,128.98,127.02,32.99,20.99,18.33.HRMS(ESI)m/z:338.1318[M+H]+；Calculated,C19H19N3OS for:338.1327.
实施例32
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2,4-二甲基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(2,4-二甲基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(2,4-二甲基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，白色针状固体(0.15g,收率46.4％)。m.p.:111-113℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H,NH),7.30(d,J＝6.0Hz,4H,Ph-H)),7.23(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H,Ph-H)),7.21(d,J＝8.2Hz,1H,Ph-H),7.10(s,1H,Ph-H)),7.04(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),4.62(s,2H,Ph-CH 2),2.29(s,3H,Ph-4-CH 3),2.14(s,3H,Ph-2-CH 3).HRMS(ESI)m/z:324.1166[M+H]+；Calculated,C16H12FN3OS for:324.1171.
实施例33
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2-氟苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(2-氟苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(2-氟苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，褐色油状液体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H,NH),7.66(t,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.37-7.34(m,1H,Ph-H),7.33(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H,Ph-H),7.32-7.30(m,4H,Ph-H),7.29-7.25(m,1H,Ph-H),7.24-7.21(m,1H,Ph-H),4.62(s,2H,Ph-CH 2).HRMS(ESI)m/z:314.0749[M+H]+；Calculated,C16H12FN3OS for:314.0763.
实施例34
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2-乙基-6-甲基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(2-乙基-6-甲基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(2-乙基-6-甲基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，淡褐色固体(0.08g,收率23.7％)。m.p.:137-139℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H,NH),7.32-7.27(m,4H,Ph-H),7.25-7.22(m,1H,Ph-H),7.22-7.20(m,1H,Ph-H),7.15(d,J＝7.5Hz,2H,Ph-H),4.65(s,2H,Ph-CH 2),2.53(d,J＝1.9Hz,2H,Ph-2-CH 2CH3),2.15(s,3H,Ph-6-CH 3),1.07(dt,J＝9.3,7.3Hz,3H,Ph-2-CH2CH 3).HRMS(ESI)m/z:338.1316[M+H]+；Calculated,C19H19N3OS for:338.1327.
实施例35
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是3,5-二甲基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(3,5-二甲基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(3,5-二甲基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，褐色固体(0.34g,收率23.7％)。m.p.:89-91℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H,NH),7.29(s,4H,Ph-H),7.29(s,2H),7.24-7.19(m,1H,Ph-H),6.82(s,1H,Ph-H),4.58(s,2H,Ph-CH 2),2.27(s,6H,Ph-3,5-(CH 3)2).HRMS(ESI)m/z:346.0986[M+Na]+；Calculated,C18H17N3OS for:346.0990.
实施例36
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是3-异丙基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(3-异丙基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(3-异丙基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，褐色液体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,NH),7.54-7.49(m,2H,Ph-H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),7.29(d,J＝4.4Hz,4H,Ph-H),7.25-7.18(m,1H,Ph-H),7.06(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H,Ph-H),4.59(s,2H,Ph-CH 2),2.89(p,J＝6.9Hz,1H,Ph-3-CH(CH3)2),1.21(d,J＝6.9Hz,6H,Ph-3-CH(CH3)2).HRMS(ESI)m/z:338.1316[M+H]+；Calculated,C19H19N3OS for:338.1327.
实施例37
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是2,6-二乙基苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(2,6-二乙基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(2,6-二乙基苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，淡褐色针状固体(0.03g,收率8.5％)。m.p.:112-113℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H,NH),7.33(d,J＝7.7Hz,1H,Ph-H),7.31-7.26(m,4H,Ph-H),7.26-7.23(m,1H,Ph-H),7.17(d,J＝7.6Hz,2H,Ph-H),4.65(s,2H,Ph-CH 2),2.47(s,4H,Ph-2,6-(CH 2CH3)2),1.09(t,J＝7.6Hz,6H,Ph-2,6-(CH2CH3)2).HRMS(ESI)m/z:352.1474[M+H]+；Calculated,C20H21N3OS for:352.1484.
实施例38
本发明的1,2,3-噻二唑类衍生物(I)的制备过程重复空白例1，不同之处在于“步骤7)中加入的式(VIII)化合物是3-氟苯胺(1.5mmol)”，其余步骤同空白例1，最终制得4-苄基-N-(3-氟苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺目标产物。
4-苄基-N-(3-氟苯基)-1,2,3-噻二唑基-5-甲酰胺，淡褐色液体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H,NH),7.65-7.60(m,1H,Ph-H),7.45-7.41(m,2H,Ph-H),7.32-7.27(m,4H,Ph-H),7.22-7.18(m,1H,Ph-H),7.02(ddt,J＝8.9,5.7,2.8Hz,1H,Ph-H),4.59(s,2H,Ph-CH 2).HRMS(ESI)m/z:314.0787[M+H]+；Calculated,C16H12FN3OS for:314.0763.
实施例39
生物活性测试：待测药物为实施例1-38制得的目标化合物。
除草活性试验对象：生菜，狗牙根。
除草活性试验方法：所有种子在生物测定之前与5-10％高乐氏漂白水混合约10min，进行表面灭菌。用去离子水(Millipore系统)彻底冲洗种子并在无菌环境中风干。在无菌非热解聚苯乙烯24-孔细胞培养板上进行生物测定，对照组用200μL无菌水，样品组含有180μL水和20μL适当稀释的样品(即待测药物用水适当稀释)。每个孔中放入5颗生菜或者狗牙根种子，盖子用封口膜密封。26℃下，在培养箱中连续光照培养7天后，观察对照组与样品组小苗的生长情况。通过光照条件下化合物对生菜、狗牙根幼苗株高的生长抑制来测试待测药物的除草作用强弱。待测药物的测试浓度：1mM，重复两次。除草活性指标：株高生长抑制率(％)。活性分级指标：4级：抑制率≥80％；3级：抑制率为60～79％；2级：抑制率为40～59％；1级：抑制率为≤20～39％，0级:抑制率≤20。
除草活性测试试验结果如表1-2所示。
表1各待测药物的除草活性(生长抑制％)
Figure BDA0002732479480000241
Figure BDA0002732479480000251
表2各待测药物的除草活性(生长抑制％)
Figure BDA0002732479480000252
Figure BDA0002732479480000261
本发明公开了一种式(Ⅰ)所示的1,2,3-噻二唑酯类衍生物及其制备方法与在抑制幼苗株高的应用，本发明化合物为具有除草作用的新化合物，为新型除草剂的研发提供了基础。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (10)

1.一种1,2,3-噻二唑类化合物，其特征在于其结构式如式(I)所示：
Figure FDA0002732479470000011
式(1)中，X选自O或N元素；
当X为O时，式(I)中取代苯环上的取代基R数量为1-5个，取代基R选自H、卤素、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基，优选为H、2,5-(CH3)2、3-CH3-4-Cl、2,6-(CH3)2、2,3,4,5,6-(Cl)5、4-CH(CH3)2、4-C(CH3)3、3-CH3-6-CH(CH3)2、3,5-(CH3)2、2-CH3、4-CH3、3-CH3、2-Cl、4-Cl或4-Cl-6-Br；
当X为N时，式(I)中取代苯环上的取代基R数量为1-3个，取代基R选自H、卤素、C1-C4烷基、C2-C4酯基或C1-C3烷氧基，优选为4-OCH3、2,5-(Cl)2、4-Br、4-Cl、4-COOCH3、3,4-(F)2、4-CH3、2-OCH3、3-Cl、4-OC2H5、3-Br、2-C2H5、2,5-(OCH3)2、4-C(CH3)3、2-CH3-3-Cl、3,4-(CH3)2、2,4,6-(CH3)3、2,4-(CH3)2、2-F、2-CH3-6-C2H5、3,5-(CH3)2、3-CH(CH3)2、2,6-(C2H5)2或3-F。
2.如权利要求1所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)丙二酸、丙酮和乙酸酐在浓硫酸催化下搅拌反应，反应结束后用卤代烃溶剂搅拌混合处理，然后经水洗、无水硫酸钠干燥，旋干静置形成粗产品固体，粗产品固体经重结晶得到式(II)化合物；
2)式(II)化合物、三乙胺和苯乙酰氯在卤代烃溶剂中搅拌反应，反应结束后依次经盐酸洗涤、水洗，无水硫酸钠干燥，旋干静置形成固体，所得固体加入乙醇中加热回流反应，反应结束后加入硅胶旋干得到式(III)化合物；
3)碳酸二乙酯和水合肼混合加热反应，反应结束后减压蒸馏除去水、反应生成的乙醇及少量过量的碳酸二乙酯原料，得到式(IV)化合物；
4)将步骤2)所得式(III)化合物与步骤3)所得式(IV)化合物在醇溶剂中加热反应，反应结束后旋干得到式(V)化合物；
5)式(V)化合物与氯化亚砜在卤代烃溶剂中反应，反应结束后旋干得到式(VI)化合物；
6)式(VI)化合物与氢氧化钠在醇溶剂中反应，反应结束后加入盐酸进行酸化，静置、过滤、烘干得到粗产品，粗产品经重结晶得到式(VII)化合物；
7)将式(VII)化合物、N,N-二甲基甲酰胺和氯化亚砜加入到1,2-二氯乙烷中回流反应，反应结束后将反应液旋干制得酰氯；所得酰氯与式(VIII)化合物、三乙胺在卤代烃溶剂中搅拌反应，反应结束后依次经盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，旋干，所得粗产品经重结晶获得式(I)所示的1,2,3-噻二唑类化合物；
Figure FDA0002732479470000031
式(VIII)中的R和式(I)中的R相同。
3.如权利要求2所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中，粗产品重结晶用的重结晶溶剂为乙醇、乙酸乙酯、正己烷或石油醚的一种或多种；丙二酸和丙酮、乙酸酐的物质的量之比为1：0.5～1.5：0.5～1.5；浓硫酸的质量分数为80-98％，浓硫酸体积用量以丙二酸的物质的量计为1-5ml/mol。
4.如权利要求2所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，苯乙酰氯的制备方法为：将苯乙酸、N,N-二甲基甲酰胺和氯化亚砜加入到二氯甲烷中回流反应，反应结束后旋干制得苯乙酰氯；其中二氯甲烷体积用量以苯乙酸的物质的量计为0.1-1ml/mmol，苯乙酸和氯化亚砜的物质的量之比为1：2.0～4.0。
5.如权利要求2所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于所述卤代烃溶剂为二氯甲烷；步骤2)中，卤代烃溶剂的体积用量以式(II)化合物的物质的量计为1-5ml/mmol，三乙胺体积用量以式(II)化合物的物质的量计为0.1-1ml/mmol。
6.如权利要求2所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中碳酸二乙酯和水合肼的物质的量之比为1：0.5～1.5。
7.如权利要求2所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于所述醇溶剂为甲醇或乙醇；步骤4)中，醇溶剂的体积用量以式(III)化合物的物质的量计为2-5ml/mol，式(III)化合物和式(IV)化合物的物质的量之比为1：3.5～4.5。
8.如权利要求2所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于步骤5)中，式(V)化合物和氯化亚砜的物质的量之比为1：0.5～1.5，卤代烃溶剂的体积用量以式(V)化合物的物质的量计为1-5ml/mmol；步骤6)中式(VI)化合物和氢氧化钠的物质的量之比为1：0.5～1.5。
9.如权利要求2所述的一种1,2,3-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于步骤7)中，1,2-二氯乙烷体积用量以式(VII)化合物的物质的量计为3-7ml/mmol，式(VII)化合物和氯化亚砜的物质的量之比为1：2.5～3.5；步骤7)中，卤代烃溶剂的体积用量以式(VIII)化合物的物质的量计为2-7ml/mmol，式(VIII)化合物和三乙胺的物质的量之比为1：2.5～3.5。
10.一种如权利要求1所述的1,2,3-噻二唑类化合物在制备以酮醇酸还原异构酶为靶标的新型草坪除草剂的应用。
CN202011122399.2A 2020-10-20 2020-10-20 一种1,2,3-噻二唑类化合物及其制备方法和应用 Active CN112194642B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011122399.2A CN112194642B (zh) 2020-10-20 2020-10-20 一种1,2,3-噻二唑类化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011122399.2A CN112194642B (zh) 2020-10-20 2020-10-20 一种1,2,3-噻二唑类化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112194642A true CN112194642A (zh) 2021-01-08
CN112194642B CN112194642B (zh) 2022-08-19

Family

ID=74009508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011122399.2A Active CN112194642B (zh) 2020-10-20 2020-10-20 一种1,2,3-噻二唑类化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112194642B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024040995A1 (zh) * 2022-08-24 2024-02-29 绍兴上虞新银邦生化有限公司 N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物及n-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4177054A (en) * 1977-06-23 1979-12-04 Schering Aktiengesellschaft 1,2,3-Thiadiazole-5-carboxylic acid derivatives, herbicidal and growth regulating compositions containing the same and process for making same
CN101544633A (zh) * 2008-03-28 2009-09-30 南开大学 甲噻酰胺的合成工艺
CN102001994A (zh) * 2010-10-22 2011-04-06 北京大学 新型吡啶酮类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其应用
CN102870788A (zh) * 2012-10-11 2013-01-16 浙江工业大学 一种1,3,4-噁二唑硫醚类化合物作为除草剂的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4177054A (en) * 1977-06-23 1979-12-04 Schering Aktiengesellschaft 1,2,3-Thiadiazole-5-carboxylic acid derivatives, herbicidal and growth regulating compositions containing the same and process for making same
CN101544633A (zh) * 2008-03-28 2009-09-30 南开大学 甲噻酰胺的合成工艺
CN102001994A (zh) * 2010-10-22 2011-04-06 北京大学 新型吡啶酮类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其应用
CN102870788A (zh) * 2012-10-11 2013-01-16 浙江工业大学 一种1,3,4-噁二唑硫醚类化合物作为除草剂的应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024040995A1 (zh) * 2022-08-24 2024-02-29 绍兴上虞新银邦生化有限公司 N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物及n-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112194642B (zh) 2022-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4479900A (en) 1-Carbalkoxyalkyl-3-aryloxy-4-(2'-carboxyphenyl)-azetidin-2-ones
US4217130A (en) Agents for and method of modifying citrus fruit
CN113004196B (zh) N-(苯甲氧基)-2-氯烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
WO2011125714A1 (ja) 発芽刺激物質カーバメート誘導体およびその製造法
JP2021517592A (ja) キナゾリンジオン系化合物、その使用および農薬除草剤
CN112194642B (zh) 一种1,2,3-噻二唑类化合物及其制备方法和应用
CN112142619B (zh) 一种1,1-环丙烷二羧酸酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN111943944A (zh) 含乙硫基吡啶联1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN108558850B (zh) 一种含噻吩环二苯乙烯酰胺杀菌剂及其制备方法和应用
EP0098953B1 (de) Substituierte Maleinsäureimide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
SU1428190A3 (ru) Способ получени производных гидроксиламина
CN112920079A (zh) 一种酰胺化合物的制备方法
CN101659636B (zh) 2-氰基-3-烷氧基-3’-芳甲胺基丙烯酸酯的合成及除草活性
CN111269220A (zh) 具有胡椒碱骨架结构化合物、制备及其应用
CN111499554B (zh) 苯基吡咯类化合物及其杀菌活性的应用
CN110330458B (zh) 芳氧乙酸类hppd抑制剂或其盐、除草剂组合物、制备方法与用途
RU2051910C1 (ru) (-)оптически активное производное триазолилового спирта
CN112898223A (zh) 一种含磺酸酯/羧酸酯结构的1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法和应用
CN112079747B (zh) 一种n-苄氧基取代的对称草酰胺类化合物及其制备方法和应用
US3201410A (en) Certain 3-aryl-2, 4-oxazolidine dione compounds
CN106431977B (zh) 一种不饱和肟醚类化合物及其用途
CA1276172C (en) Hydroxyphenyl- and hydroxyphenoxyalkanoic acid iodo propargyl esters
CS250657B2 (en) Fungicide and method of its efficient component production
US3988328A (en) 5-Amino-2,3,7,8-tetrathiaalkane-1,9-dioic acids, esters and salts
CN110003117B (zh) 一种含三氟甲基嘧啶的阿魏酸酰胺衍生物及其制备和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant