CN112190569B - 一种经皮吸收型贴剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种经皮吸收型贴剂及其制备方法，更具体提供一种吲达帕胺单硝酸异山梨酯透皮贴剂的配方及制备方法,所述经皮吸收型贴剂由背衬层、含药凝胶层、防粘保护层构成，所述含药凝胶层，由吲达帕胺、单硝酸异山梨酯、基质、凝固剂、螯合剂、经皮吸收促进剂、稳定剂、保湿剂以及溶剂制备而成。将吲达帕胺和单硝酸异山梨酯进行组合设计，在治疗高血压伴冠心病、心绞痛、心力衰竭的病人起到协同作用，并将口服给药改为外用透皮贴剂，去除了肝脏的首过清除效应，避免了药物化学与生物效应对于胃肠道的刺激，降低或避免副作用的发生，而且由于药物的靶向性较好，药物的使用剂量也大为减少，病人使用也较方便。

Description

一种经皮吸收型贴剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药学领域，具体涉及一种经皮吸收型贴剂及其制备方法，更具体的涉及吲达帕胺单硝酸异山梨酯透皮贴剂的制备方法。
背景技术
由于生活环境，饮食习惯等因素，我国是慢性心力衰竭（心衰）高发国家，经调查统计，我国35～74岁间的心衰平均发病率为0.9%，心衰常伴有高血压、冠心病、心绞痛等。
高血压是一种临床常见的心血管类慢性疾病，发病率高，多发于中老年群体，且并发症多、病情反复，体循环动脉血压升高是其主要临床表现，其可使患者心脏后负荷加重，并导致心力衰竭和心肌梗死等并发症发生，对患者生命安全造成严重威胁。冠心病就是其中常见并发症之一，冠心病的发生在一定程度上增加了致死率以及致残率，成为威胁患者生命安全的重要危险因素。对于高血压合并心力衰竭患者，及时对其血压水平进行有效控制，并减轻心脏负荷是治疗本病的重点。
吲达帕胺属于一种利尿剂，其可抑制外周血管阻力，从而起到降压作用，并可通过对远曲小管皮质部再吸收进行抑制，促进水钠排除，从而发挥利尿效果。临床上是常用的一种用于治疗充血性心力衰竭时水钠潴留及轻～中度原发性高血压的药物，作用明确，价格低廉。
化学名称：N-（2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基）-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺。
化学结构式为：
Figure 44273DEST_PATH_IMAGE001
分子式：C16H16ClN3O3S，分子量：365.83。
药理作用：吲达帕胺是一种带有吲哚环的磺胺衍生物，具有利尿和钙拮抗作用，具有降压作用，同时可用于水钠潴留的充血性心力衰竭同时治疗。吲达帕胺通过抑制肾皮质稀释段对钠的重吸收，增加尿液中钠和氯的排泄量，并且在一定程度上增加钾和镁的排泄量，从而发挥利尿作用。
吲达帕胺调节血管活动的机制包括：(1)通过调节跨膜离子转运机制，尤其是调节钙离子的跨膜转运，来削弱血管平滑肌的收缩；(2)刺激前列腺素PGE2和前列腺素PGI2的合成，这两种物质为血管扩张因子和抗血小板因子；(3)与其它利尿药一样，它能逆转左心室肥厚。
药代动力学：吲达帕胺与血浆蛋白结合率大于75%。血浆半衰期为14～24小时(平均值为18小时)。与单次给药相比，重复给药的稳态血药浓度(平台期)更高，但此稳态血药浓度不随用药时间的延长而进一步升高，表明不会发生药物在体内的蓄积。吲达帕胺经肝脏代谢为19种代谢产物。约60～80%经肾脏清除，尿液中排泄的原形药物约为5%，23%的药物经肠道排泄。
单硝酸异山梨酯是临床常用的一种治疗冠心病，心绞痛，心衰的药物，作用明确，应用广泛，价格低廉。
化学名称：1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯。
化学结构式：
Figure 397894DEST_PATH_IMAGE002
分子式：C6H9NO6，分子量：191.14。
用于冠心病的长期治疗；心绞痛（包括心肌梗塞后）的长期治疗和预防；与洋地黄及/或利尿剂合用治疗慢性充血性心力衰竭。
单硝酸异山梨酯为硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物。像其他有机硝酸酯一样，单硝酸异山梨酯释放出一氧化氮，一氧化氮通过激活鸟苷酸环化酶，使cGMP增多，激活cGMP依赖性蛋白激酶，改变平滑肌细胞中各种蛋白的环磷化作用，从而松弛血管平滑肌。
单硝酸异山梨酯通过松弛血管平滑肌使血管扩张，可扩张外周动脉和静脉。通过扩张静脉使静脉容量增加，减少回心血量，从而降低心室舒张末压力和体积（前负荷）；通过扩张动脉和小动脉降低系统血管阻力（后负荷），心肌做功减少；心脏前后负荷的降低，从而减少心肌耗氧量。而且，当因动脉硬化部分阻塞冠状动脉时，单硝酸异山梨酯可选择性扩大冠状动脉，能促进心肌血流的重新分布，使冠脉灌注量增加，硝酸酯类还能扩张冠脉狭窄部位，以及缓解冠脉痉挛。单硝酸异山梨酯通过上述作用抗心肌缺血作用。
药代动力学：表观分布容积大约为50L，消除半衰期为4～5小时。单硝酸异山梨酯广泛代谢为一氧化氮和山梨醇，前者为活性成分，后者为无活性成分。微量的单硝酸异山梨酯和山梨醇经肾排泄。
吲达帕胺常用于水钠潴留的充血性心力衰竭及高血压治疗，单硝酸异山梨酯常用于冠心病、心绞痛和充血性心力衰竭的治疗，冠心病、心绞痛和充血性心力衰竭的病人常伴有高血压。吲达帕胺和单硝酸异山梨酯在临床上常用方法为口服给药，对高血压伴冠心病、心绞痛、心力衰竭的病人也常进行两种药品联用。口服给药因药品吸收后会经过肝脏，进行代谢，首过效应明显，不良反应较大。
由于高血压常需终身治疗，故设法提高降压效果和患者对治疗的依从性是十分重要的。
经皮给药系统（transdermal drug delivery system，简称TDDS）系指经皮给药的新制剂，经皮肤给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入血液循环达到有效血药浓度并转移至病变部位，起到治疗预防局部或全身疾病的作用，在国内，经皮给药系统统称为贴片或贴剂（Patch），贴剂能够提高患者顺应性，且给药方便，具有良好的社会效益和经济效益。贴剂不仅靶向性好，避免了肝脏的首过效应，提高了生物利用度；而且还可产生持久、恒定和可控的血药浓度，减少给药次数和剂量，随时停药，从而减轻不良反应。
将吲达帕胺和单硝酸异山梨酯进行组合设计，在治疗高血压伴冠心病、心绞痛、心力衰竭的病人起到协同作用，并将口服给药改为外用透皮贴剂，去除了肝脏的首过清除效应，避免了药物化学与生物效应对于胃肠道的刺激，降低或避免副作用的发生，而且由于药物的靶向性较好，药物的使用剂量也大为减少，病人使用也较方便。
发明内容
针对上述问题本发明提供一种经皮吸收型贴剂及其制备方法，更具体提供一种吲达帕胺单硝酸异山梨酯透皮贴剂的配方及制备方法。
具体的，一种经皮吸收型贴剂，所述经皮吸收型贴剂由背衬层、含药凝胶层、防粘保护层构成，所述含药凝胶层，由吲达帕胺、单硝酸异山梨酯、基质、凝固剂、螯合剂、经皮吸收促进剂、稳定剂、保湿剂以及溶剂制备而成。
进一步的，所述基质包括聚丙烯酸钠、卡波姆940、聚乙烯醇、山梨醇，所述经皮吸收促进剂选自氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、聚桂醇、棕榈酸异丙酯、月桂酸己酯中的至少一种以上，所述凝固剂包括二羟基氨基乙酸铝，所述螯合剂包括依地酸二钠，所述稳定剂包括聚山梨酯-80，所述保湿剂包括丙三醇，所述溶剂包括乙醇、水。
进一步的，所述的经皮吸收型贴剂由以下重量配比的原料制备而成：
Figure 399348DEST_PATH_IMAGE003
进一步的，所述经皮吸收型贴剂的方法如下：
（1）A溶液配制：取基质适量，撒入适量纯化水中，浸泡过夜，搅拌分散均匀成无色透明粘稠液体，备用。
（2）B溶液配制：取吲达帕胺和单硝酸异山梨酯加入溶剂中，搅拌溶解，再分别加入经皮吸收促进剂、稳定剂，搅拌均匀，备用。
（3）C溶液配制：将基质加入保湿剂中搅拌均匀，备用。
（4）D溶液配制：取适量纯化水，加热至55～60℃，加入基质，搅拌溶解，降温至48～50℃，备用。
（5）E溶液配制：将A溶液加入48～50℃的D溶液中，搅拌均匀，加入酒石酸，搅拌均匀备用。
（6）含药凝胶配制：将B溶液加入混合器中，加入凝固剂和螯合剂,搅拌均匀，加入C溶液，搅拌均匀，加入山梨醇和E溶液，搅拌均匀，得到含药凝胶。
（7）立即将含药凝胶进行涂布操作，将含药凝胶均匀涂布在带凹槽药用胶布上，控制每一片胶布上涂布0.95～1.05g，贴上硅油纸，每一片贴剂装入铝塑复合膜袋，用封口机进行封口，既得。
进一步的，所述经皮吸收型贴剂的方法如下：
（1）A溶液配制：取卡波姆940 ，撒入适量纯化水中，浸泡过夜，搅拌分散均匀成无色透明粘稠液体，备用。
（2）B溶液配制：取吲达帕胺和单硝酸异山梨酯加入95%乙醇中，搅拌溶解，再分别加入氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、聚山梨酯-80，搅拌均匀，备用。
（3）C溶液配制：将聚丙烯酸钠加入丙三醇中搅拌均匀，备用。
（4）D溶液配制：取适量纯化水，加热至55～60℃，加入聚乙烯醇，搅拌溶解，降温至48～50℃，备用。
（5）E溶液配制：将A溶液加入48～50℃的D溶液中，搅拌均匀，加入酒石酸，搅拌均匀备用。
（6）含药凝胶配制：将B溶液加入混合器中，加入二羟基氨基乙酸铝、依地酸二钠,搅拌均匀，加入C溶液，搅拌均匀，加入山梨醇和E溶液，搅拌均匀，得到含药凝胶。
（7）立即将含药凝胶进行涂布操作，将含药凝胶均匀涂布在带凹槽药用胶布上，控制每一片胶布上涂布0.95～1.05g，贴上硅油纸，每一片贴剂装入铝塑复合膜袋，用封口机进行封口，既得。
本发明制备的吲达帕胺单硝酸异山梨酯透皮贴剂，在治疗高血压伴冠心病、心绞痛、心力衰竭的病人起到协同作用，并将口服给药改为外用透皮贴剂，去除了肝脏的首过清除效应，避免了药物化学与生物效应对于胃肠道的刺激，降低或避免副作用的发生，而且由于药物的靶向性较好，药物的使用剂量也大为减少，病人使用也较方便。
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现，特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为在本发明的保护范围内，本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 吲达帕胺单硝酸异山梨酯透皮贴剂的制备
经皮吸收型贴剂由以下重量配比的原料制备而成：
Figure 145718DEST_PATH_IMAGE004
所述经皮吸收型贴剂的方法如下：
（1）A溶液配制：取卡波姆940 ，撒入适量纯化水中，浸泡过夜，搅拌分散均匀成无色透明粘稠液体，备用。
（2）B溶液配制：取吲达帕胺和单硝酸异山梨酯加入乙醇中，搅拌溶解，再分别加入氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、聚山梨酯-80，搅拌均匀，备用。
（3）C溶液配制：将聚丙烯酸钠加入丙三醇中搅拌均匀，备用。
（4）D溶液配制：取适量纯化水，加热至55～60℃，加入聚乙烯醇，搅拌溶解，降温至48～50℃，备用。
（5）E溶液配制：将A溶液加入48～50℃的D溶液中，搅拌均匀，加入酒石酸，搅拌均匀备用。
（6）含药凝胶配制：将B溶液加入混合器中，加入二羟基氨基乙酸铝、依地酸二钠,搅拌均匀，加入C溶液，搅拌均匀，加入山梨醇和E溶液，搅拌均匀，得到含药凝胶。
（7）立即将含药凝胶进行涂布操作，将含药凝胶均匀涂布在带凹槽药用胶布上，控制每一片胶布上涂布0.95～1.05g，贴上硅油纸，每一片贴剂装入铝塑复合膜袋，用封口机进行封口，既得。
实施例2
经皮吸收型贴剂由以下重量配比的原料制备而成：
Figure 549018DEST_PATH_IMAGE005
所述经皮吸收型贴剂的方法如下：
（1）A溶液配制：取卡波姆940 ，撒入适量纯化水中，浸泡过夜，搅拌分散均匀成无色透明粘稠液体，备用。
（2）B溶液配制：取吲达帕胺和单硝酸异山梨酯加入乙醇中，搅拌溶解，再分别加入氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、聚山梨酯-80，搅拌均匀，备用。
（3）C溶液配制：将聚丙烯酸钠加入丙三醇中搅拌均匀，备用。
（4）D溶液配制：取适量纯化水，加热至55～60℃，加入聚乙烯醇，搅拌溶解，降温至48～50℃，备用。
（5）E溶液配制：将A溶液加入48～50℃的D溶液中，搅拌均匀，加入酒石酸，搅拌均匀备用。
（6）含药凝胶配制：将B溶液加入混合器中，加入二羟基氨基乙酸铝、依地酸二钠,搅拌均匀，加入C溶液，搅拌均匀，加入山梨醇和E溶液，搅拌均匀，得到含药凝胶。
（7）立即将含药凝胶进行涂布操作，将含药凝胶均匀涂布在带凹槽药用胶布上，控制每一片胶布上涂布0.95～1.05g，贴上硅油纸，每一片贴剂装入铝塑复合膜袋，用封口机进行封口，既得。
实施例3
经皮吸收型贴剂由以下重量配比的原料制备而成：
Figure 870278DEST_PATH_IMAGE006
所述经皮吸收型贴剂的方法如下：
（1）A溶液配制：取卡波姆940 ，撒入适量纯化水中，浸泡过夜，搅拌分散均匀成无色透明粘稠液体，备用。
（2）B溶液配制：取吲达帕胺和单硝酸异山梨酯加入乙醇中，搅拌溶解，再分别加入氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、聚山梨酯-80，搅拌均匀，备用。
（3）C溶液配制：将聚丙烯酸钠加入丙三醇中搅拌均匀，备用。
（4）D溶液配制：取适量纯化水，加热至55～60℃，加入聚乙烯醇，搅拌溶解，降温至48～50℃，备用。
（5）E溶液配制：将A溶液加入48～50℃的D溶液中，搅拌均匀，加入酒石酸，搅拌均匀备用。
（6）含药凝胶配制：将B溶液加入混合器中，加入二羟基氨基乙酸铝、依地酸二钠,搅拌均匀，加入C溶液，搅拌均匀，加入山梨醇和E溶液，搅拌均匀，得到含药凝胶。
（7）立即将含药凝胶进行涂布操作，将含药凝胶均匀涂布在带凹槽药用胶布上，控制每一片胶布上涂布0.95～1.05g，贴上硅油纸，每一片贴剂装入铝塑复合膜袋，用封口机进行封口，既得。
实施例4
经皮吸收型贴剂由以下重量配比的原料制备而成：
Figure 359028DEST_PATH_IMAGE007
所述经皮吸收型贴剂的方法如下：
（1）A溶液配制：取卡波姆940 ，撒入适量纯化水中，浸泡过夜，搅拌分散均匀成无色透明粘稠液体，备用。
（2）B溶液配制：取吲达帕胺和单硝酸异山梨酯加入乙醇中，搅拌溶解，再分别加入氮酮、棕榈酸异丙酯、聚山梨酯-80，搅拌均匀，备用。
（3）C溶液配制：将聚丙烯酸钠加入丙三醇中搅拌均匀，备用。
（4）D溶液配制：取适量纯化水，加热至55～60℃，加入聚乙烯醇，搅拌溶解，降温至48～50℃，备用。
（5）E溶液配制：将A溶液加入48～50℃的D溶液中，搅拌均匀，加入酒石酸，搅拌均匀备用。
（6）含药凝胶配制：将B溶液加入混合器中，加入二羟基氨基乙酸铝、依地酸二钠,搅拌均匀，加入C溶液，搅拌均匀，加入山梨醇和E溶液，搅拌均匀，得到含药凝胶。
（7）立即将含药凝胶进行涂布操作，将含药凝胶均匀涂布在带凹槽药用胶布上，控制每一片胶布上涂布0.95～1.05g，贴上硅油纸，每一片贴剂装入铝塑复合膜袋，用封口机进行封口，既得。
实施例5释放度检查
根据2015版《中华人民共和国药典》，本品按照桨碟法测定释放度。
试验例1
单硝酸异山梨酯释放度检查：
仪器：溶出仪、高效液相色谱仪、分析天平
溶出仪条件：水浴箱温度：32.0℃；装置：搅拌桨、溶出杯、网碟；转速50转/分钟。
色谱条件与系统适用性试验：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶；检测波长：210nm；进样量：20µl；
供试品溶液：取实施例1，实施例2，实施例3和实施例4中供试品各6片，照溶出度与释放度测定法，采用桨碟法装置，以水500ml为溶出介质，转速每分钟50转，依法操作，分别在6小时、12小时与24小时时分别取溶液10ml滤过，注入液相色谱仪中，测定单硝酸异山梨酯含量。
实验结果：
表1为4个实施例中各6份供试品在6h、12h和24h时的单硝酸异山梨酯的累计释放度
表1 4个实施例中各6份供试品在6h、12h和24h时的的单硝酸异山梨酯累计释放度
Figure DEST_PATH_GDA0002790962960000011
结论：
吲达帕胺单硝酸异山梨酯透皮贴剂里的单硝酸异山梨酯结果判断：吲达帕胺单硝酸异山梨酯透皮贴剂的单硝酸异山梨酯的释放度为标示量的70%，符合规定。
试验例2
吲达帕胺释放度检查：
仪器：溶出仪、分析天平、紫外-可见分光光度计，测定波长242nm。
溶出仪条件：水浴箱温度：32.0℃；装置：搅拌桨、溶出杯、网碟；转速50转/分钟
供试品溶液：取实施例1，实施例2，实施例3和实施例4中供试品各6片，照溶出度与释放度测定法，采用桨碟法装置，以水500ml为溶出介质，转速每分钟50转，依法操作，分别在6小时、12小时与24小时时分别取溶液10ml滤过，注入紫外-可见分光光度计样品池中，测定吸光度，计算吲达帕胺含量。
实验结果：
表2为4个实施例中各6份供试品的吲达帕胺释放度
表2 4个实施例中各6份供试品的吲达帕胺释放度
Figure DEST_PATH_GDA0002790962960000021
结果判断：吲达帕胺单硝酸异山梨酯透皮贴剂的吲达帕胺的释放度结果判断：吲达帕胺单硝酸异山梨酯透皮贴剂的吲达帕胺的释放度为标示量的70％，符合规定。
综上所述，本发明的吲达帕胺单硝酸异山梨酯透皮贴剂，在治疗高血压伴冠心病、心绞痛、心力衰竭的病人起到协同作用，并将口服给药改为外用透皮贴剂，去除了肝脏的首过清除效应，避免了药物化学与生物效应对于胃肠道的刺激，降低或避免副作用的发生，而且由于药物的靶向性较好，药物的使用剂量也大为减少，病人使用也较方便。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种经皮吸收型贴剂，其特征在于，所述的经皮吸收型贴剂由以下重量配比的原料制备而成：
吲达帕胺 2.5g 单硝酸异山梨酯 50g 丙三醇 250g 卡波姆940 20g 聚丙烯酸钠 65g 氮酮 15g 肉豆蔻酸异丙酯 36g 聚山梨酯-80 8g 聚乙烯醇 5g 酒石酸 3g 依地酸二钠 1g 二羟基氨基乙酸铝 0.75g 山梨醇 50g 乙醇 100g 纯化水 413.75g
或
吲达帕胺 1.25g 单硝酸异山梨酯 60g 丙三醇 280g 卡波姆940 25g 聚丙烯酸钠 60g 氮酮 10g 肉豆蔻酸异丙酯 40g 聚山梨酯-80 6g 聚乙烯醇 6g 酒石酸 4g 依地酸二钠 1g 二羟基氨基乙酸铝 0.8g 山梨醇 50g 乙醇 80g 纯化水 375.95g
或
吲达帕胺 5g 单硝酸异山梨酯 90g 丙三醇 300g 卡波姆940 30g 聚丙烯酸钠 60g 氮酮 10g 肉豆蔻酸异丙酯 40g 聚山梨酯-80 6g 聚乙烯醇 6g 酒石酸 4g 依地酸二钠 1g 二羟基氨基乙酸铝 0.8g 山梨醇 50g 乙醇 100g 纯化水 297.2g
或
吲达帕胺 2.5g 单硝酸异山梨酯 50g 丙三醇 250g 卡波姆940 20g 聚丙烯酸钠 65g 氮酮 15g 棕榈酸异丙酯 36g 聚山梨酯-80 8g 聚乙烯醇 5g 酒石酸 3g 依地酸二钠 1g 二羟基氨基乙酸铝 0.75g 山梨醇 50g 乙醇 80g 纯化水 413.75g
。
2.一种制备权利要求1所述的经皮吸收型贴剂的方法，其特征在于，所述经皮吸收型贴剂的方法如下：
(1)A溶液配制：取卡波姆940，撒入适量纯化水中，浸泡过夜，搅拌分散均匀成无色透明粘稠液体，备用；
(2)B溶液配制：取吲达帕胺和单硝酸异山梨酯加入乙醇中，搅拌溶解，再分别加入氮酮、肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯、聚山梨酯-80，搅拌均匀，备用；
(3)C溶液配制：将聚丙烯酸钠加入丙三醇中搅拌均匀，备用；
(4)D溶液配制：取适量纯化水，加热至55～60℃，加入聚乙烯醇，搅拌溶解，降温至48～50℃，备用；
(5)E溶液配制：将A溶液加入48～50℃的D溶液中，搅拌均匀，加入酒石酸，搅拌均匀备用；
(6)含药凝胶配制：将B溶液加入混合器中，加入二羟基氨基乙酸铝、依地酸二钠，搅拌均匀，加入C溶液，搅拌均匀，加入山梨醇和E溶液，搅拌均匀，得到含药凝胶；
(7)立即将含药凝胶进行涂布操作，将含药凝胶均匀涂布在带凹槽药用胶布上，控制每一片胶布上涂布0.95～1.05g，贴上硅油纸，每一片贴剂装入铝塑复合膜袋，用封口机进行封口，即 得。
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