CN112190504A - 一种含有玫瑰精油的长效液体凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有玫瑰精油的长效液体凝胶及其制备方法和应用，所述液体凝胶含有磷脂(PC)、聚甘油脂肪酸酯(PG)、玫瑰精油(REO)、有机溶剂。本发明提供的治疗口腔创伤(尤其是口腔溃疡)的长效液体凝胶，其优点在于：第一，本发明的液体凝胶在未使用之前呈低粘度的流动液体，使用后遇水性溶液即形成高粘度凝胶，方便身体局部腔体填充使用，且持续作用时间长；第二，本发明的液体凝胶富含天然玫瑰精油，融合多种聚甘油衍生物作为原料，无免疫原性，生物可降解性好，具有促进伤口愈合，缓解伤口疼痛，还能进一步恢复并保持肌肤的自然弹性；第三，本发明的液体凝胶不含有任何防腐剂，但有效期大于3年，且5年内产品性能没有改变。

Description

一种含有玫瑰精油的长效液体凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种含有玫瑰精油的长效液体凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
对于常规药物递送系统，可以通过多剂量给药的方式来维持长时间较高的血药浓度。但是，对于组织间隙、器官表面、关节腔、口腔等部位，位置隐蔽，并且充满体液，几乎不能够连续多次给药，很难保持血药浓度的问题；并且局部病变，医学上不建议全身给药进行治疗，极易引发不良反应。因此，亟需一种能够操作简便的长效原位缓控释药物制剂。
目前，市场上的凝胶产品普遍都是半固体制剂，不容易进行组织间隙和关节腔等深层部位的注射给药，也不容易对口腔黏膜进行局部喷射给药；并且市售凝胶产品的粘度较大，给药过程中损失较多。市售凝胶产品尽管粘度较大，不能进行过滤除菌，但是为了达到产品规定的有效期，普遍加入防腐剂进行抑菌。因此，亟需开发一种低粘度的液体凝胶，克服粘度较大的缺点，同时具备一定的自我抑菌能力，方便储存和给药。
玫瑰原产于中国、日本和朝鲜。据记载，玫瑰在我国已有2000多年的栽培历史(李万英,王文中.我国玫瑰资源初探[J].园艺学报,1983(3).)。玫瑰精油是将玫瑰花与水按质量比1:4投入蒸锅内，先用间接蒸气加热，温度上升到70-80℃时，通入直接蒸气加热到沸腾，约用30-40分钟，继续蒸馏2.5-3小时，控制流出液量为花重的1-2倍，蒸馏速度为蒸锅容积的8-10％，控制冷却水量，使流出液头半小时温度控制在28-35℃，半小时后至最后温度控制在40-45℃，一般不超过50℃。流出液经油水分离器将玫瑰油与玫瑰油饱和蒸馏水分开，取出玫瑰油，饱和蒸馏水由油水分离器在高差作用下流入复馏柱，在蒸锅上升的蒸气的作用下进行加热复馏，再经冷凝器回到油水分离器，这样反复蒸馏、复馏得到玫瑰精油。中医上认为：玫瑰味归经，甘、微苦，温，归肝、脾经。具有行气解郁，和血散淤之功效。保加利亚学者发现玫瑰精油具有通便、利尿、轻微的镇定作用以及抗组胺和抗菌作用，建议应用于肺脓肿的治疗；玫瑰精油对大鼠有促进胆汁分泌作用；有抚慰和松弛作用，可抗焦虑、抑郁和神经紧张，止头疼。市场上已有的以玫瑰精油为主要活性成分的化妆品为乳液、面霜、香水等，主要用于提升产品的气味、保湿护肤作用和改善使用者的情绪，但是截至目前，尚未见玫瑰精油能够促进伤口愈合的研究报道，也没有出现能够治疗溃疡等炎症损伤的长效原位缓控释玫瑰精油凝胶产品。
聚甘油脂肪酸酯是一种多元醇酯类的非离子表面活性剂，它属于单甘酯的衍生物，但又不同于有机酸单甘酯。(蔡云升,卜永士.聚甘油脂肪酸酯在食品中的应用[J].食品工业科技,2003(07):54-56.)聚甘油脂肪酸酯是由甘油在一定条件下聚合生成一系列不同聚合度的聚甘油，再进一步同脂肪酸酯化而得的产品。正是由于其聚合度、脂肪酸种类以及酯化度的不同，使得聚甘油脂肪酸酯具有较宽范围的HLB值，亲水亲油性差异跨度大，因而可广泛应用到多个不同领域。聚甘油脂肪酸酯应用最广泛的领域是食品工业，其不仅具有较强的乳化、粘度调节、结晶调整、品质改良、抗菌、分散、渗透及溶化力，且具有比其他多羟基类脂肪酸酯更强的耐酸和耐热能力，早已被联合国粮农组织、世界卫生组织和欧共体确认为无毒无害的高安全性食品添加剂。Amr等人研究证明(BASALA,AKN,ATS,et al.Use ofpolyglycerol(PG),instead of polyethylene glycol(PEG),prevents induction ofthe accelerated blood clearance phenomenon against long-circulating liposomesupon repeated administration[J].Int J Pharm,2013,456(1):235-242.)，聚甘油(PG)或聚乙二醇(PEG)修饰的纳米脂质体均具有体内长循环特性，但是重复注射PEG修饰的脂质体会诱导机体产生抗PEG-IgM，并诱发强烈的免疫反应——加速血液清除现象(Accelerated blood clearance,ABC phenomenon)，而重复注射PG修饰的脂质体，不会诱导ABC现象，也不会产生抗PG-IgM。因此，聚甘油衍生物具有较低的免疫原性和较高的生物安全性，并且具备替代PEG的潜力。
发明内容
有鉴于此，本发明提出一种含有玫瑰精油的长效液体凝胶及其制备方法和应用。
本发明涉及用于原位缓控释液态凝胶制剂的前体，即：预制剂。本发明的预制剂呈低粘度液体混合物形式，当暴露于水性流体，例如：尿液、血液、汗液、消化液等时，能够通过液态快速凝固，转变为固态，从而形成具有长效生物粘附特性的凝胶制剂。本发明的液态凝胶制剂可以包含有药物，也可以不含有药物；当包含药物时，液态凝胶制剂可以在作用部位缓控释药物，作用时间长达12小时及以上；并且当液态凝胶制剂受到体液冲刷和外力摩擦后，能够自主快速修复。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种含有玫瑰精油的长效液体凝胶包含磷脂(PC)、聚甘油脂肪酸酯(PG)、玫瑰精油(REO)和有机溶剂，所述液体凝胶的成分和重量百分比组成包括：磷脂(PC)4.5～85.5％，聚甘油脂肪酸酯(PG)4.5～85.5％，玫瑰精油(REO)0.01％～90％，有机溶剂0.1～80％。
影响液体凝胶性能与疗效的主要因素是PC与PG的比例，以及PC和PG的种类。PC与PG的质量比可以为5:95～95:5，优选20:80～70:30，更优选35:65～50:50；所形成的液体凝胶中包含一种或者一种以上的磷脂(PC)；所形成的液态凝胶中包含一种或者一种以上的聚甘油脂肪酸酯(PG)。
所述的磷脂(PC)包括：大豆磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化蛋黄磷脂、二山嵛酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二反式油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱、单棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬酯酰胆碱、蛋黄脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、蛋黄磷脂酰甘油、大豆磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、蛋黄鞘磷脂、二硬脂酰鞘磷脂、二棕榈酰鞘磷脂、大豆磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、大豆磷脂酸、蛋黄磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸中的一种或多种；优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、二油酰磷脂酰胆碱、二反式油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰胆碱；更优选大豆磷脂、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱。
所述的聚甘油脂肪酸酯(PG)包括：极性的聚甘油部分和非极性的碳氢链部分。所述聚甘油部分包含1-100甘油重复单元，优选1-40，更优选1-12；平均分子量为92-7400道尔顿(92Da～7.4kDa)；优选平均分子量为92-3000道尔顿(92Da～3.0kDa)，更优选平均分子量为92-1500道尔顿(92Da～1.5kDa)。所述非极性的碳氢链部分分别包含一条碳氢链(聚甘油单脂肪酸酯)，两条碳氢链(聚甘油二脂肪酸酯)，三条碳氢链(聚甘油三脂肪酸酯)，优选一条碳氢链(聚甘油单脂肪酸酯)和两条碳氢链(聚甘油二脂肪酸酯)；其中，所述PG的碳氢链包含C4-C32烷基和烯基，他们通常是长链羧酸酯形式。这些通常通过参考碳原子数和碳链中不饱和键的数目。因此，CX：Z表示具有X个碳原子和Z个不饱和键的烃链。实施例中包括丁酰基(C4：0)，己酰基(C6：0)，辛酰基(C8：0)，癸酰基(C10：0)，月桂酰基(C12：0)，肉豆蔻酰基(C14：0)，棕榈酰基(C16：0)，植烷酰基(C16：0)，棕榈油酰基(C16：1)，硬脂酰基(C18：0)，异硬脂酰基(C18：0)，油酰基(C18：1)，反式油酰基(C18：1)，亚油酰基(C18：2)，亚油酰基(C18：3)，花生四烯酰基(C20：4)，山嵛酰基(C22：0)和木质素酰基(C24：9)基团。需要强调的是，典型的非极性链均基于天然脂质的脂肪酸，包括丁酸，己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，植烷酸，棕榈醇酸，硬脂酸，油酸，乌来酸，亚油酸，亚麻酸，花生四烯酸，山嵛酸或木质酸，或相应的醇形式。优选碳氢链是月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，异硬脂酸，油酸和亚油酸，更优选是油酸和月桂酸。
所述有机溶剂优选极性有机溶剂，包括：乙醇，异丙醇，甲醛缩甲醛，丙酮，正甲基吡咯烷酮(NMP)，2-吡咯烷酮，碳酸亚丙酯，二乙醚，聚乙二醇，二甘醇单乙醚，二甲基异戊二烯，聚乙烯醇，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二甲基硫醚，丙二醇，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种；更优选能与水无限比例混溶的有机溶剂，包括：二甲基异山梨醇，四氢糠醇，二甘醇二甲醚，丙二醇和乳酸乙酯；最优选乙醇，尤其是纯度超过80％的乙醇；在20℃下，有机溶剂粘度优选不大于0.015Pa·s；更优选不大于0.01Pa·s；最优选不大于0.007Pa·s。
其中，当PC+PG的浓度范围改变时，液体凝胶体系的粘度剧烈变化，PC+PG的浓度总和范围是200～1000mg·mL-1；优选500～1000mg·mL-1；更优选750～950mg·mL-1。需要强调的是，我们意外发现，当PC+PG浓度下降10％，即可将体系粘度降低60％～75％，液体凝胶使用前的粘度优选不大于1.000Pa·s；更优选不大于0.500Pa·s；最优选不大于0.100Pa·s。
一种特殊情况是将本发明的液体凝胶配制成喷雾剂。因此，液体凝胶中的有机溶剂组分包含具有疏水性的抛射剂，我们可以将推进剂等价替换有机溶剂的比例，但是喷雾剂的PC+PG的浓度总和可以小于200mg·mL-1，以此降低制剂粘度，此时液体凝胶使用前的粘度优选不大于0.010Pa·s。
本发明所述的液体凝胶制剂可以包含一种或多种生物活性剂，活性剂可以是具有所需生物学或生理学作用的任何化合物，例如蛋白质，药物，抗原，营养物，化妆品，香料，调味剂，诊断剂，药物，维生素或饮食剂，并且其配制水平应足以提供功能水平的体内浓度(通常是局部给药的浓度)。本发明的液体凝胶制剂既可以形成贮库缓控释药物，又可以在不存在任何活性剂的情况下用于在体表上提供物理屏障。
本发明的液体凝胶制剂特别适用于解决体腔中的炎症和/或刺激性，并且将通过适合于被治疗的腔的方法来进行。因诸如伤口，擦伤或对诸如放射线和/或化学疗法之类的激进疗法的反应而引起的运动疾病和炎症。特别合适的是影响至少一个体腔的炎性疾病。胃肠道疾病非常适合用本发明的组合物治疗，特别是包括克罗恩氏病和溃疡性溃疡的炎性肠病和口腔粘膜炎等口腔炎症。类似地，在外科手术期间应用于体腔也可被利用以利用手术器械的特性。因此，它们可以例如通过喷雾或涂抹直接施用于由手术引起的或在手术期间暴露的炎症，并且还可以减少手术操纵的组织在不需要的部位“粘附”和/或形成粘附/桥接的趋势。
本发明所述的液体凝胶制剂包含玫瑰精油，其含量范围(质量比)是0.01％～90％；优选0.1％～30％；更优选0.5％～10％。玫瑰精油种类可以选择是保加利亚玫瑰精油、法国玫瑰精油、摩洛哥玫瑰精油、甘肃苦水玫瑰精油及山东平阴玫瑰精油，优选保加利亚玫瑰精油、法国玫瑰精油、摩洛哥玫瑰精油，更优选摩洛哥玫瑰精油。
本发明的液体凝胶制剂可形成非胃肠道贮库，其中活性剂在体表缓慢释放。由液体凝胶制剂产生的组合物是生物粘附的，因此液体凝胶制剂能够在持续时间内局部释放活性剂。也就是说，该组合物应当在其上和/或在其上适当地形成的表面上涂覆并且应当即使该表面受到空气或液体的流动和/或摩擦，仍然能够保留。特别优选所形成的液晶储库组合物能够稳定面对水流冲洗。例如，可以将少量(例如50μl)的贮库前体施加到身体表面，并暴露于其自身体积500倍/min的水流量下，持续5min。在该处理之后，如果损失了少于50％的组合物或生物活性剂，则可以认为该组合物具有生物粘附性。优选水流量为1000倍/min，持续5min，液体凝胶损失少于50％的组合物；更优选10000倍/分钟，持续10分钟，液体凝胶损失少于50％的组合物。
通过本发明的液体凝胶与过量的水接触，从而使液体凝胶出现相转变的特征。过渡阶段可以包括(通常从凝胶外部到中心的顺序)：HII，Lα，I2，L2和a.q.(溶液)。其中，在最优选的实施例中，本发明的液体凝胶可以在与水接触时形成I2相或包括I2相的混合相。I2相是具有不连续含水区域的反相立方液晶相，该阶段的液体凝胶在药物和活性物质的控制释放中特别有利。因此，本发明液体凝胶在生理温度下与水接触后，优选能够在瞬态下同时形成至少两个，更优选至少三个相的组合物，特别高度优选至少瞬时形成的相之一是I2相的组合物。
本发明所述的一种含有玫瑰精油的长效液体凝胶的制备方法，包括：
(1)精密称取处方量的PC、PG和25％最终液体凝胶体积的药用乙醇(EtOH)置于圆底烧瓶中密封，置于以100rpm的转速40℃的恒温水浴磁力搅拌器上孵育，直至PC和PG完全溶解制备成PC/PG/EtOH的均质澄明溶液A，所述A中(PC+PG)的浓度为200～1000mg·mL-1，优选500～1000mg·mL-1，更优选750～950mg·mL-1；
(2)用旋转蒸发仪(真空，40℃，1h)从溶液A中除去全部或几乎全部EtOH，得到液体混合物B，所述B中的EtOH的残留量不得大于0.1％；
(3)精密称取处方量的REO与上述液体混合物B混合搅拌，在氮气环境中平衡240h以上，加入10％的EtOH使样品稀释形成低粘度液体凝胶C，所述C使用前的粘度优选不大于1.000Pa·s，更优选不大于0.500Pa·s，最优选不大于0.100Pa·s。
本发明所述的一种含有玫瑰精油的长效液体凝胶可应用于口腔创伤的治疗、身体局部腔体填充及化妆品等。
综上所述，本发明提供一种含有玫瑰精油的长效液体凝胶，该液体凝胶制剂为治疗口腔创伤(尤其是口腔溃疡)的长效液体凝胶，也可应用于身体局部腔体填充及化妆品等。本发明的液体凝胶富含天然玫瑰精油，融合多种聚甘油衍生物作为原料，无免疫原性，生物可降解性好，具有促进伤口愈合、保湿、防晒和色素沉积等，帮助伤口抵抗外界刺激，阻隔病菌的侵入，缓解伤口疼痛，还能进一步恢复并保持肌肤的自然弹性。
附图说明
图1为有机溶剂加入比例对液体凝胶(REO/PC/PG＝5.6/56.7/37.8质量比)的粘度影响的曲线图。
图2为含摩洛哥玫瑰精油的液体凝胶对小鼠溃疡伤口的愈合作用的试验图。
图3为液体凝胶中的玫瑰精油在不同pH条件下的体外释放曲线图。
具体实施方式
下面结合实例对本发明作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明提供一种含有玫瑰精油的长效液体凝胶，该液体凝胶的成分和重量百分比组成包括：磷脂(PC)4.5～85.5％，聚甘油脂肪酸酯(PG)4.5～85.5％，玫瑰精油(REO)0.01％～90％，有机溶剂0.1～80％。
实施例1液体凝胶制备工艺
根据本发明所述的液体凝胶制剂处方，聚甘油脂肪酸酯(PG)/大豆磷脂(PC)/玫瑰精油(REO)/乙醇(EtOH)＝48/32/10/10(质量比)。首先，精密称取处方量的PC、PG和25％最终液体凝胶体积的药用乙醇(EtOH)置于圆底烧瓶中密封，置于以100rpm的转速40℃的恒温水浴磁力搅拌器上孵育，直至PC和PG完全溶解制备成PC/PG/EtOH的均质澄明溶液A，所述A中(PC+PG)的浓度可以根据需要进行调整为200～1000mg·mL-1，优选500～1000mg·mL-1，更优选750～950mg·mL-1；接着，用旋转蒸发仪(真空，40℃，1h)从溶液A中除去全部或几乎全部EtOH，得到液体混合物B，所述B中的EtOH的残留量不得大于0.1％，否则液体凝胶不能成功制备；然后，精密称取处方量的REO与上述液体混合物B混合搅拌，在氮气环境中平衡240h以上，加入10％的EtOH使样品稀释形成低粘度液体凝胶C，所述C使用前的粘度优选不大于1.000Pa·s，更优选不大于0.500Pa·s，最优选不大于0.100Pa·s。最后，在37℃下，采用DHR-1型流变仪(美国TA仪器沃斯特公司)以0.1s-1的剪切速率测量液体凝胶C的粘度。
实施例2 PC/PG比例对液体凝胶形成影响的考察
通过处方筛选和优化能够制备得到各种液晶相(L2、I2、HII、Lɑ)，按实施例1方法制备含有不同比例的磷脂酰胆碱(PC)和聚甘油脂肪酸酯(PG)并以EtOH作为有机溶剂的液体凝胶制剂，用过量的水平衡后，可以得到不同的液晶相。
表1 PC/PG比例对液体凝胶形成影响的考察
Figure BDA0002731527790000081
a.q.＝溶液状态
L2＝反向立方晶相
I2＝反向立方液晶相
HII＝反六边形液晶相
Lɑ＝层状晶相
实施例3不同PC种类对液体凝胶形成影响的考察
按照实施例1所述的方法，制备具有不同种类PC的液体凝胶制剂，最终的液体凝胶制剂包含质量比32.7％PC，55.5％PG，10％EtOH和1.8％REO，用过量的水平衡后，可以得到不同的液晶相，但均包含I2相。
表2不同PC种类对液体凝胶形成影响的考察
Figure BDA0002731527790000082
Figure BDA0002731527790000091
备注：
1.大豆磷脂：德国Lipoid公司，S100系列，其中PC含量大于94％；
2.蛋黄磷脂：德国Lipoid公司，EPCS系列，其中PC含量大于96％；
3.二反式油酰磷脂酰胆碱，二油酰磷脂酰乙醇胺，二油酰磷脂酰甘油，二油酰磷脂酰丝氨酸，二油酰磷脂酰肌醇等其他磷脂均购自美国Avanti公司，纯度大于99％。
后文均采用上述磷脂。
实施例4不同链长PC对液体凝胶形成影响的考察
按照实施例1所述的方法，制备具有不同链长PC的液体凝胶制剂，最终的液体凝胶制剂包含质量比32.3％PC，48.5％PG，15％EtOH和4.2％REO，用过量的水平衡后，可以得到不同的液晶相，其中，由于I2相为过度相，包含不连续的水相通道，能够大大增强液体凝胶的性能。因此，优选二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二异硬脂酰磷脂酰胆碱，分别对应的碳原子数是16个、18个、18个。
表3不同链长PC对液体凝胶形成影响的考察
Figure BDA0002731527790000092
实施例5不同甘油聚合度的PG对液体凝胶形成的影响考察
按照实施例1所述的方法，制备具有12种PG中的甘油聚合度不同的液体凝胶制剂。使用PG的甘油聚合度不同可形成的不同的液晶相。PG的甘油聚合度在1～12之间时形成的液体凝胶制剂，在与过量水接触后形成的相具有反胶束立方相(I2结构)。
表4不同甘油聚合度的PG对液体凝胶形成的影响考察
Figure BDA0002731527790000101
备注：甘油聚合度1～12范围的聚甘油脂肪酸酯购自于山东滨州金盛新材料科技有限公司；甘油聚合度13～40范围的聚甘油脂肪酸酯购自于日本NOF油脂株式会社。
后文均采用上述厂家生产的聚甘油脂肪酸酯。
实施例6 PG的非极性碳氢链的数量对液体凝胶形成的影响考察
按照实施例1所述的方法，制备具有几种PG的非极性碳氢链的数量不同的液体凝胶制剂。使用PG的非极性碳氢链的数量不同时形成的液体凝胶制剂，在与过量水接触后可形成的不同的液晶相。其中，聚甘油单脂肪酸酯和聚甘油二脂肪酸酯的处方组成遇水后，较容易形成I2相结构；而聚甘油三脂肪酸酯不易形成I2相结构。
表5 PG的非极性碳氢链的数量对液体凝胶形成的影响考察
Figure BDA0002731527790000111
实施例7 PG的碳氢链长度对液体凝胶形成的影响考察
按照实施例1所述的方法，制备具有几种PG的碳氢链长度不同的液体凝胶制剂。使用PG的碳氢链长度不同时形成的液体凝胶制剂，在与过量水接触后可形成的不同的液晶相。其中，PG的碳氢链为月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、异硬脂酸均能够形成I2相，尤其是油酸和月桂酸只形成I2相。
表6 PG的碳氢链长度对液体凝胶形成的影响考察
Figure BDA0002731527790000121
实施例8不同有机溶剂对液体凝胶的影响考察
根据液体凝胶制剂的组成和活性物质的性质和浓度，我们对处方中的有机溶剂的作用进行考察。液体凝胶制剂(REO/PC/PG/溶剂＝5/51/34/10质量比)由以下溶剂制备：正甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇，二甲基乙酰胺，丙二醇，乳酸乙酯，二甘醇二甲醚，通过实施例1的方法制备。所有仓库前体成分都是均匀的单相溶液，其粘度能够通过(23G-即23号针头；0.6mm*30mm)注射器进行注射。在将制剂前体注入过量水中后，含有上述有机溶剂的液体凝胶迅速形成高粘度的整体状液晶相，该液晶相具有反向立方胶束(I2)结构。外观上的差异可能反映了各种溶剂向过量水相的溶解速度的差异，上述溶剂均能够促使液体凝胶形成I2相。
表7不同有机溶剂对液体凝胶的影响考察
Figure BDA0002731527790000131
PC＝大豆磷脂
PG＝二聚甘油二油酸酯
请参考图1，图1为有机溶剂加入比例对液体凝胶(REO/PC/PG＝5.6/56.7/37.8质量比)的粘度影响的曲线图。
实施例9 EtOH浓度对液体凝胶的影响考察
按照实施例1所述方法，制备具有几种不同浓度的有机溶剂(EtOH)的液体凝胶制剂。液体凝胶制剂的外观对溶剂浓度的变化敏感，用过量的水平衡后，可以得到不同的液晶相。因此，优选EtOH浓度范围小于500mg·mL-1，即50％质量比；更优选只包含I2相的比例范围70～270mg·mL-1，即7％～27％质量比；。
表8 EtOH浓度对液体凝胶的影响考察
Figure BDA0002731527790000132
PC＝大豆磷脂
PG＝二聚甘油二油酸酯
实施例10有机溶剂含量对不同处方液体凝胶的形成和粘度的影响
按照实施例1所述的制备方法，以下列处方所示的比例制备液体凝胶与乙醇的混合样品。使样品平衡10天，然后使用流变仪在37℃下进行粘度测量。我们发现乙醇的加入能够急剧降低液体凝胶的粘度，尤其当EtOH的质量比达到5％之后；需要强调一点，即使EtOH的比例为0，即不加入EtOH，也可以形成液体凝胶，但是当EtOH超过50％之后，不易形成I2相，不能制备成功液体凝胶。
表9有机溶剂含量对不同处方液体凝胶的形成和粘度的影响
Figure BDA0002731527790000141
PC＝大豆磷脂；PG＝六聚甘油二月桂酸酯
实施例11 REO比例对液体凝胶形成的影响考察
按照实施例1所述的方法，制备具有不同比例的REO的液体凝胶制剂。采用过量的水平衡后，可以得到不同的液晶相。因此，优选REO比例范围0.01～50％(质量比)。
表10 REO比例对液体凝胶形成的影响考察
Figure BDA0002731527790000142
Figure BDA0002731527790000151
PC＝大豆磷脂
PG＝三聚甘油二油酸酯
实施例12 REO种类对液体凝胶形成的影响考察
按照实施例1所述的方法，制备具有不同种类的REO的液体凝胶制剂。液体凝胶的外观对所用种类的变化不敏感，在与过量水接触后，形成了具有反向立方胶束相(I2结构)的液体凝胶。
采用昆明小鼠进行皮肤表面的溃疡造模，然后涂抹液体凝胶制剂，并采用500倍体积水冲洗液体凝胶，每天两次。虽然均不影响形成I2相结构，但是优选伤口愈合较快的处方，优选保加利亚玫瑰精油、法国玫瑰精油和摩洛哥玫瑰精油，特别优选伤口愈合最快的摩洛哥玫瑰精油。
表11 REO种类对液体凝胶形成的影响考察
Figure BDA0002731527790000152
PC＝大豆磷脂
PG＝二甘油二油酸酯
请参考图2，图2为含摩洛哥玫瑰精油的液体凝胶对小鼠溃疡伤口的愈合作用的试验图。
实施例13喷雾剂处方制备的液体凝胶制剂
按照实施例1所述的方法，制备具有不同种类的REO的液体凝胶制剂。液体凝胶的外观对所用种类的变化不敏感，在与过量水接触后，优选粘度小于0.01Pa·s的液体凝胶处方。
表12喷雾剂处方制备的液体凝胶制剂
Figure BDA0002731527790000161
PC＝大豆磷脂
PG＝二甘油二油酸酯
实施例14液体凝胶中玫瑰精油的体外释放
配制pH 1.0的盐酸溶液(100mM)，配制pH 5.6、7.4、8.2三种的磷酸缓冲溶液(50mM)，上述四种溶液中分别加入质量比0.5％的十二烷基硫酸钠，并按100UI/mL加入青链霉素双抗溶液。将配置好四种溶液作为释放介质，采用截留分子量为8000～12000Da的醋酸纤维素透析袋于制备好的释放介质中浸泡12h以上；采用实施例12中的C处方制备含有0.1％的Nile Red荧光染料的液体凝胶(液体凝胶中包含0.1％的Nile Red荧光染料，表征液体凝胶制剂的释放过程)，精密移取2ml液体凝胶制剂置于透析袋中，夹好透析夹，放入盛有500mL释放介质的烧杯中，加盖封口膜，将烧杯放入37℃的摇床中作释放实验。连续取样，取样时间分别为0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、96、120、144、168、192、216、240h，取样体积为1mL，取样后加入等量新配置的释放介质。在λex＝543nm，λem＝598nm检测波长下，采用酶标仪测定释放介质中的测定荧光强度记为Fn，可以计算出Cn；完全溶解释放后的荧光强度记为Ftotal，可以计算得到Mt，按照公式(1)计算玫瑰精油的释放速率，制作释放曲线。
Figure BDA0002731527790000162
其中，V0为释放介质体积，Cn为第n次取样时浓度，V为取样体积，Mt为总的药物浓度。
REO体外释放结果表明，在体外模拟条件下，pH 8.2模拟小肠液、pH 7.4模拟血浆、皮肤和体液、pH 5.6模拟十二指肠液、pH 1.0模拟胃液，液体凝胶中的REO均表现出良好的缓释性能；在pH 8.2和pH 1.0条件下，释放较快，这是由于碱性和强酸性环境均能够加速磷脂和聚甘油脂肪酸酯的水解，导致液体凝胶的I2相结构被破坏，导致药物释放加快。
请参考图3，图3为液体凝胶中的玫瑰精油在不同pH条件下的体外释放曲线图。
实施例15液体凝胶制剂有效作用时间测试
为了适合用作口腔局部贮库系统，通过改变PC/PG比来调节系统的机械性能。根据实施例1制备了包含REO/PC/PG/EtOH(0.01/31.5/58.5/10质量比)的混合物。添加一滴Patent Blue V(水溶性蓝色染料)辅助施用后检测制剂。用泵喷雾瓶将约500μl的制剂喷雾到比格犬口腔中。施用后不久，该制剂就发生了相变，通过吸收水性液体(唾液)和损失溶剂(EtOH)形成凝胶，逐渐变粘和固化。该制剂对硬腭和牙龈等干酪化表面具有极好的生物粘附性，尽管唾液分泌和舌头有机械磨损，但这种薄膜仍平均持续超过15小时；在软的粘膜表面，平均持续时间要缩短至10小时。
实施例16液体凝胶制剂的生物粘附性能和抑菌性能测试
在将实施例1中所述的0.3mL液体凝胶制剂施用于wistar大鼠新鲜剥离的皮肤上(3cm*3cm)，采用流速为10L/min水流(0.9％NaCl溶液)连续冲洗液体凝胶部位10分钟。然后，刮去液体凝胶，精密称重，并对液体凝胶覆盖部位的微生物进行检测。结果表明该制剂能够有效粘附在大鼠新鲜剥离皮肤上，制剂损失均小于10％，显示出优异的生物粘附性能；同时，皮肤表面微生物数量与种类并没有显著性改变，证明液体凝胶具有良好的抗污染性。
实施例17液体凝胶制剂的储存条件和时间对产品质量的影响
在将实施例1中所述的5mL液体凝胶制剂置于西林瓶中，充氮气，塞胶塞，压盖。然后，在4、25、37℃避光保存，然后每隔1年进行制剂中各组分含量检测，并按照实施例16中的方法进行生物粘附性能和抑菌性能测试，按照实施例15中的方法进行有效作用时间测试。结果显示，室温避光储存3年内产品各组分含量均大于98％，5年内产品性能没有改变。
表13液体凝胶制剂的储存条件和时间对产品质量的影响
Figure BDA0002731527790000181
本文所描述的概念在不偏离其精神和特性的情况下可以实施成其它形式。所公开的具体实施例应被视为例示性而不是限制性的。因此，本发明的范围是由所附的权利要求，而不是根据之前的这些描述进行确定。在权利要求的字面意义及等同范围内的任何改变都应属于这些权利要求的范围。

Claims (10)

1.一种含有玫瑰精油的长效液体凝胶，其特征在于，所述液体凝胶的成分和重量百分比组成包括：磷脂(PC)4.5～85.5％，聚甘油脂肪酸酯(PG)4.5～85.5％，玫瑰精油(REO)0.01％～90％，有机溶剂0.1～80％。
2.如权利要求1所述的含有玫瑰精油的长效液体凝胶，其特征在于，所述磷脂包括大豆磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化蛋黄磷脂、二山嵛酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二反式油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱、单棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬酯酰胆碱、蛋黄脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、蛋黄磷脂酰甘油、大豆磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、蛋黄鞘磷脂、二硬脂酰鞘磷脂、二棕榈酰鞘磷脂、大豆磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、大豆磷脂酸、蛋黄磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的含有玫瑰精油的长效液体凝胶，其特征在于，所述聚甘油脂肪酸酯包括极性的聚甘油部分和非极性的碳氢链部分，所述聚甘油部分具有1-100甘油重复单元，平均分子量为92-7400道尔顿(92Da～7.4kDa)；所述非极性的碳氢链部分包含一条碳氢链(聚甘油单脂肪酸酯)，或两条碳氢链(聚甘油二脂肪酸酯)，或三条碳氢链(聚甘油三脂肪酸酯)；所述聚甘油脂肪酸酯的碳氢链包含C4-C32烷基和烯基。
4.如权利要求1所述的含有玫瑰精油的长效液体凝胶，其特征在于，所述有机溶剂为极性有机溶剂，包括：乙醇(EtOH)，异丙醇，甲醛缩甲醛，丙酮，正甲基吡咯烷酮(NMP)，2-吡咯烷酮，碳酸亚丙酯，二乙醚，聚乙二醇，二甘醇单乙醚，二甲基异戊二烯，聚乙烯醇，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二甲基硫醚，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基亚砜(DMSO)，丙二醇，二甲基异山梨醇，四氢糠醇，二甘醇二甲醚，丙二醇和乳酸乙酯中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的含有玫瑰精油的长效液体凝胶，其特征在于，所述磷脂与所述聚甘油脂肪酸酯的质量比为5:95～95:5。
6.如权利要求1-5任意一项所述的含有玫瑰精油的长效液体凝胶，其特征在于，所述液体凝胶与过量的水接触，可使得所述液体凝胶出现相转变，过渡阶段包括(通常从凝胶外部到中心的顺序)：HII，Lα，I2，L2和a.q.(溶液)。
7.如权利要求6所述的含有玫瑰精油的长效液体凝胶，其特征在于，所述液体凝胶在与水接触时形成I2相或包括I2相的混合相。
8.一种如权利要求1-7任意一项所述的含有玫瑰精油的长效液体凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
称取处方量的PC、PG和25％最终液体凝胶体积的药用乙醇(EtOH)置于圆底烧瓶中密封，置于以100rpm的转速40℃的恒温水浴磁力搅拌器上孵育，直至PC和PG完全溶解制备成PC/PG/EtOH的均质澄明溶液A，所述A中(PC+PG)的浓度为200～1000mg·mL-1；
用旋转蒸发仪(真空，40℃，1h)从溶液A中除去EtOH，得到液体混合物B，所述B中的EtOH的残留量不大于0.1％；
称取处方量的REO与上述液体混合物B混合搅拌，在氮气环境中平衡240h以上，加入10％的EtOH使样品稀释形成液体凝胶C，所述C使用前的粘度不大于1.000Pa·s。
9.如权利要求8所述的含有玫瑰精油的长效液体凝胶的制备方法，其特征在于，所述C使用前的粘度不大于0.100Pa·s。
10.一种如权利要求1-7任意一项所述的含有玫瑰精油的长效液体凝胶应用于口腔创伤的治疗、身体局部腔体填充及化妆品。
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