CN112142662A - 一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法 - Google Patents

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    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids

Abstract

本发明涉及一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法，具体涉及以4‑氯‑6‑氰基‑7‑甲氧基喹啉和2‑氯‑4‑羟基苯胺甲酸环丙酰胺为原料，经取代反应、水解反应两步高效合成甲磺酸乐伐替尼，本发明提供的甲磺酸乐伐替尼的制备方法是一种步骤短、高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

Description

一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法。
背景技术
仑伐替尼（Lenvatinib，又译为：乐伐替尼），由日本卫材（Eisai）公司研发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，亦可抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1,2,3,4和血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα），KIT及RET。2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。2016年美国FDA和欧洲EMA又相继批准仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。2018年3月，仑伐替尼在日本获批适用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。这是该药在全世界首次获得用于肝细胞癌治疗的适应症批准，也是日本10年来首个能用于前线治疗的肝癌创新系统疗法。
目前合成甲磺酸乐伐替尼常规的合成路线已公布，例如：EP1683785A1,EP1698623A1, EP1797881A1,WO2006137474,CN1478078,CN1878751,US7683172A1等，主要合成路线有A、B两条路线，如下：
A路线如下：
Figure 719723DEST_PATH_IMAGE002
该方法步骤长，收率低，三废多，合成得到的产品含有基因毒性杂质，而且较难除去。
B合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
该方法合成出来的产品甲磺酸乐伐替尼颜色较深，杂质较多，开发合成工艺以及控制甲磺酸乐伐替尼的质量均较为困难。
发明内容
针对上述问题，本发明公开了一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法，具体涉及以4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和2-氯-4-羟基苯胺甲酸环丙酰胺为原料，经取代反应、水解反应两步高效合成甲磺酸乐伐替尼，本发明提供的甲磺酸乐伐替尼的制备方法是一种步骤短、高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。
反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
具体地，一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法，步骤如下：
（1）在反应瓶中加入溶剂，加入4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和2-氯-4-羟基苯胺甲酸环丙酰胺，加入碳酸钾，加毕控温反应，中控跟踪。反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤烘干，得中间体Ⅰ。
所述4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和2-氯-4-羟基苯胺甲酸环丙酰胺的摩尔比为1：1-1：1.2。
所述4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和碳酸钾的摩尔比为1：1.2-1：2。
（2）将甲磺酸、水和乙醇加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ，控温反应。反应完毕后，过滤，乙醇洗涤，烘干，得甲磺酸乐伐替尼。
步骤（1）中所述溶剂为DMSO、乙腈、DMF中的一种。
步骤（1）中所述控温温度为30℃~90℃。
步骤（2）中所述控温温度为20℃~60℃。
步骤（2）中所述甲磺酸与中间体Ⅰ的摩尔比为：1.5：1-6：1。
本发明一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法优点：
1）成本低，收率高；
2）三废少；
3）该工艺得到的产品质量好。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在10L反应瓶中加入6L乙腈，加入1kg 4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和1.08kg 2-氯-4-羟基苯胺甲酸环丙酰胺，加入950g碳酸钾，加毕控制温度30℃反应，中控跟踪。反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤烘干，得1.6kg中间体Ⅰ，收率86%。
（2）将450g甲磺酸、1L水和3L乙醇加入10L反应瓶中，加入1kg中间体Ⅰ，室温反应。反应完毕后，过滤，乙醇洗涤，烘干，得1.12kg甲磺酸乐伐替尼，收率92%。1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) 5(ppm): 0.207 (2H,S), 0.428-0.442 (2H,d), 2.188 (3H,S), 2.271-2.355 (2H,S), 3.857 (3H,S), 6.717-6.734 (lH,d), 7.057 (1H,S), 7.119-7.147(lH,dd), 7.407-7.412 (lH,d), 7.471 (1H,S), 7.688 (1H,S), 7.752 (1H,S), 7.860(1H,S), 8.112-8.135 (lH,d), 8.489 (1H,S), 8.747-8.757 (lH,d).
实施例2
一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在10L反应瓶中加入6L DMSO，加入1kg 4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和1.04kg 2-氯-4-羟基苯胺甲酸环丙酰胺，加入760g碳酸钾，加毕控制温度60℃反应，中控跟踪。反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤烘干，得1.5kg中间体Ⅰ。
（2）将353g甲磺酸、0.8L水和2.4L乙醇加入10L反应瓶中，加入1kg中间体Ⅰ（甲磺酸与中间体Ⅰ的摩尔比为1.5：1），20℃反应。反应完毕后，过滤，乙醇洗涤，烘干，得1.2kg甲磺酸乐伐替尼。
实施例3
一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在10L反应瓶中加入6L DMF，加入1kg 4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和1.25kg 2-氯-4-羟基苯胺甲酸环丙酰胺，加入1.27kg碳酸钾，加毕控制温度90℃反应，中控跟踪。反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤烘干，得1.6kg中间体Ⅰ。
（2）将1.4kg甲磺酸、3.2L水和12L乙醇加入10L反应瓶中，加入1kg中间体Ⅰ（甲磺酸与中间体Ⅰ的摩尔比为6：1），60℃反应。反应完毕后，过滤，乙醇洗涤，烘干，得1.16kg甲磺酸乐伐替尼。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据发明的精神实质所做的等效变化或修饰，都应覆盖在本发明的覆盖范围内。

Claims (7)

1.一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入溶剂，加入4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和2-氯-4-羟基苯胺甲酸环丙酰胺，加入碳酸钾，加毕控温反应，中控跟踪，反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤烘干，得中间体Ⅰ；
（2）将甲磺酸、水和乙醇加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ，控温反应，反应完毕后，过滤，乙醇洗涤，烘干，得甲磺酸乐伐替尼。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂为DMSO、乙腈、DMF中的一种。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述控温温度为30℃~90℃。
4.根据权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和2-氯-4-羟基苯胺甲酸环丙酰胺的摩尔比为1：1-1：1.2。
5.根据权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和碳酸钾的摩尔比为1：1.2-1：2。
6.根据权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述控温温度为20℃~60℃。
7.根据权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述甲磺酸与中间体Ⅰ的摩尔比为：1.5：1-6：1。
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