CN112125785B - 一种高安全性的氢醌组合物的纯化方法和其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高安全性的氢醌组合物的纯化方法，包括下述步骤：1)在80‑100℃条件下，将待精制的氢醌溶解于结晶溶剂中，制得结晶溶液；2)在制得的结晶溶液中加入还原剂，搅拌，分离，收集分离液经冷却析晶、分离，收集结晶，干燥，即得。该方法具有操作简便、收率高、纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。

Description

一种高安全性的氢醌组合物的纯化方法和其应用
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高安全性的氢醌组合物的纯化方法和其应用。
背景技术
氢醌(又称对苯二酚)作为酪氨酸酶抑制剂主要通过络合作用抑制酪氨酸酶活性，调控黑色素细胞代谢过程，使表皮内多巴反应阳性黑色素细胞数量显著减少，产生可逆性的皮肤褪色。Oettel于1936年首次提出氢醌具有美白皮肤的作用。自20世纪60年代起，许多国家将氢醌用作化妆品的增白剂和皮肤科用于治疗色素沉着症、祛斑等外用制剂。但须严格控制氢醌的用量。
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氢醌不稳定，易受光照、温度等环境因素的影响而发生氧化降解反应，故在其制备及储存中易发生反应而生成氧化降解杂质(如对苯醌等)。已有研究表明，对苯醌是光敏感性比氢醌更强的基因毒性物质，且光照将加速氢醌的氧化降解反应。对苯醌为氢醌的主要氧化降解产物，且容易与氢醌形成有色复合物，影响氢醌及其产品的纯度、质量、稳定性和其性状外观等。氢醌在制备过程中还会引入苯胺苯酚、偏苯三酚、间苯三酚、对苯二酚硫酸钾等工艺杂质和副产物。苯胺是一种致癌物质，还会损害血液中运输氧的血红蛋白，人体急性高暴露苯胺会导致头晕、头痛、心律不整、抽搐、昏迷及死亡等症状，严重影响人们生命安全。为了保障药品质量，需将对苯醌、苯胺的限量严格控制在安全范围之内。另有研究表明，氢醌制备储存中生成的杂质(如对苯醌、连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚等)对皮肤、黏膜及中枢神经呼吸系统具有较强的刺激作用，对其加以质量控制具有十分重要的临床价值。
为此，本领域亟需一种操作简便、绿色环保、易于工业化生产的氢醌纯化方法，使得所得产品收率高、纯度高，以保障产品质量可控，保障患者用药安全。
发明内容
本发明提供了一种高安全性的氢醌组合物及其纯化方法和其应用，利于提高氢醌及其制剂的质量、稳定性、有效性和安全性，实现药品质量可控，保障用药安全。
本发明的目的在于提供一种高安全性的氢醌组合物的纯化方法，包括下述步骤：1)在80-100℃条件下，将待精制的氢醌溶解于结晶溶剂中，制得结晶溶液；2)在制得的结晶溶液中加入还原剂，搅拌，分离，收集分离液经冷却析晶、分离，收集结晶，干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述结晶溶剂选自水、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1)、步骤2)在避光、无氧条件下进行。
本发明的优选技术方案中，所述结晶溶液中的氢醌浓度为5-40％，优选为10-35％，更优选为15-30％，还优选为20-25％。
本发明的优选技术方案中，所述结晶溶液的温度为85-95℃。
本发明的优选技术方案中，步骤2)的结晶溶液中，氢醌：还原剂的摩尔比为1:0.001-0.2，优选为1:0.002-0.15，更优选为1:0.005-0.1。
本发明的优选技术方案中，所述的还原剂选自铁粉、锌粉的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2)的结晶溶液中任选加入抗氧剂。
本发明的优选技术方案中，步骤2)的结晶溶液中，抗氧剂：氢醌的重量百分比为0.1％-1.0％，优选为0.2％-0.9％，更优选为0.4％-0.8％。
本发明的优选技术方案中，所述的抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、VC中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2)的结晶溶液中任选加入活性炭。
本发明的优选技术方案中，所述的结晶在无氧条件下进行。
本发明的优选技术方案中，所述的无氧条件选自充入惰性气体，优选惰性气体选自氮气、氩气、氦气的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述冷却结晶选自搅拌冷却析晶、静置冷却析晶中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的冷却结晶温度为-5℃-25℃，优选为0-20℃，更优选为5-15℃。
本发明的优选技术方案中，所述分离选自过滤、离心、膜分离的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，收集结晶经洗涤后干燥，优选洗涤溶剂为水。
本发明的优选技术方案中，所述干燥选自热风干燥、真空干燥、减压干燥的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述干燥温度为45-75℃，优选为50-70℃，更优选为55-65℃。
本发明的优选技术方案中，制得氢醌避光保存，优选将制得氢醌置于避光、无氧条件下保存。
本发明的优选技术方案中，制得氢醌的纯度不低于99.0％，优选不低于99.5％，更优选不低于99.9％。
本发明的优选技术方案中，制得氢醌中对苯醌的含量不高于0.1％，优选不高于0.08％，还优选不高于0.05％，更优选不高于0.03％。
本发明的优选技术方案中，制得氢醌中的对苯醌或苯胺的任一含量均不高于0.08％，优选不高于0.05％，还优选不高于0.03％。
本发明的优选技术方案中，制得氢醌中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.3％，优选不高于0.1％，还优选不高于0.05％。
本发明的优选技术方案中，所述有关物质选自对苯醌、苯胺、连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚的任一种或组合。
本发明的优选技术方案中，所述有关物质选自对苯醌、苯胺、连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚、偏苯三酚、间苯三酚、苯酚、对苯二酚硫酸钾的任一种或组合。
本发明的目的在于提供一种高安全性的氢醌组合物，所述氢醌组合物中的氢醌纯度不低于99.0％，氢醌组合物中对苯醌、苯胺的任一含量不高于0.1％。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌组合物中的氢醌纯度不低于99.5％，优选不低于99.9％。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌组合物中对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.08％，优选不高于0.05％，还优选不高于0.03％。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌组合物中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.3％，优选不高于0.1％，还优选不高于0.05％。
本发明的优选技术方案中，所述有关物质选自连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚的任一种或组合。
本发明的优选技术方案中，所述有关物质选自连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚、偏苯三酚、间苯三酚、苯酚、对苯二酚硫酸钾的任一种或组合。
本发明的目的在于提供本发明的高安全性的氢醌组合物用于制备氢醌制剂中的应用。
本发明的优选技术方案中，氢醌组合物中的氢醌纯度不低于99.0％，优选不低于99.5％，更优选不低于99.9％。
本发明的优选技术方案中，氢醌组合物中对苯醌的含量不高于0.1％，优选不高于0.08％，还优选不高于0.05％，更优选不高于0.03％。
本发明的优选技术方案中，氢醌组合物中对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.08％，优选不高于0.05％，还优选不高于0.03％。
本发明的优选技术方案中，氢醌组合物中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.3％，优选不高于0.1％，还优选不高于0.05％。
本发明的优选技术方案中，所述有关物质选自连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚的任一种或组合。
本发明的优选技术方案中，所述有关物质选自连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚、偏苯三酚、间苯三酚、苯酚、对苯二酚硫酸钾的任一种或组合。
本发明的优选技术方案中，所述的氢醌制剂选自乳膏、凝胶、乳剂、霜剂、溶液、泡沫剂、气雾剂、喷雾剂、搽剂、糊剂的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述的氢醌制剂选自氢醌药物制剂、氢醌化妆品的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述的氢醌制剂用于制备防治皮肤病症、色斑、色素沉着症、祛斑、增白的药物中的应用。
本发明优选的技术方案中，所述色斑选自雀斑、黄褐斑、老年斑、炎症后色素沉着斑、局部色素沉着所致色斑的任一种或其并发症。
本发明所述的“无氧条件”为隔绝氧气或隔绝其它氧化剂的反应条件，所述的“无氧条件”选自采用惰性气体保护或者加入还原剂的任一种或其组合。
本发明采用waters2695高效液相色谱仪、Thermo Fisher U3000高效液相色谱仪。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：
1、本发明提供了一种高安全性的氢醌组合物，并严格控制氢醌组合物中的对苯醌、苯胺的安全限量，促进了氢醌及其制剂的质量升级，显著提高了氢醌及其制剂的稳定性和用药安全性。
2、本发明的高效液相色谱法显著改善了氢醌及其有关物质(如对苯醌、间苯二酚、连苯三酚等)的分离度，实现了氢醌及其有关物质的高效分离与检测。本发明的检测方法具有操作简便、分离度高、专属性好、灵敏度高等优点，利于更好地控制氢醌及其制剂的质量，保障药品的有效性和安全性，实现药品质量可控。
3、本发明的制备方法在避光、避氧条件下进行，避免了氧化降解反应的发生并提高反应速率，有效降低了副反应的发生和副产物的生成，提高了反应收率和制得产品的纯度及质量，利于保障用药安全，并具有操作简便、绿色环保、成本更优、适合工业化生产等优点。
附图说明
图1 水-甲醇(70:30)条件下氢醌、对苯醌、间苯二酚、连苯三酚的分离与检测结果；
图2 水-甲醇(70:30)条件下对苯醌、苯胺、氢醌、连苯三酚、间苯二酚的分离与检测结果；
图3 水-甲醇(70:30)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图4 0.1％冰乙酸水溶液-甲醇(90:10)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图5 0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(94:6)条件下氢醌、对苯醌、连苯三酚、间苯二酚的分离与检测结果；
图6 0.025％磷酸水溶液-乙腈(94:6)条件下氢醌、对苯醌、连苯三酚、间苯二酚的分离与检测结果；
图7 pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图8 pH3.85冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图9 0.02mol/L磷酸水溶液条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图10 0.1％冰乙酸水溶液-甲醇(90:10)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图11 实施例1制得氢醌在0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图12 实施例2制得氢醌在0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图13 实施例3制得氢醌在0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果。
图14 实施例4制得氢醌精制品在pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图15 实施例5制得氢醌精制品在pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图16 实施例6制得氢醌精制品在pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作本发明优选的技术方案说明。应该理解的是，本发明实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1本发明氢醌的制备
氢醌的制备方法，包括下述步骤：
1)将MnO2 280g、98％硫酸430g、水2.0L加入反应瓶内，在5-10℃条件下，缓慢滴加苯胺100g，搅拌，逐渐升温至25℃左右，至反应完全。将反应液在60-90℃蒸汽蒸馏，将收集的对苯醌冷凝液导入另一反应瓶；
2)在遮光、氮气保护条件下，在收集的对苯醌冷凝液中加入铁粉42g，在90-100℃条件下，搅拌反应3-4小时，至反应完全，过滤，收集的滤液减压浓缩至浓缩液中氢醌含量为35％；
3)在浓缩液中加入焦亚硫酸钠550mg、活性炭2.2g、锌粉330mg，加热至95℃，热过滤，收集滤液，降温至5℃，搅拌析晶，离心，收集湿品，60℃真空干燥，制得氢醌100.86g。
实施例2本发明氢醌的制备
氢醌的制备方法，包括下述步骤：
1)将MnO2 350g、98％硫酸500g、水2.0L加入反应瓶内，在5℃-8℃条件下，缓慢滴加苯胺100g，搅拌，逐渐升温至25℃左右，至反应完全。将反应液60-90℃条件下蒸汽蒸馏，将收集的对苯醌冷凝液导入另一反应瓶；
2)在遮光、氮气保护条件下，在收集的对苯醌冷凝液中加入铁粉60g，在90-100℃条件下，搅拌反应2-3小时，至反应完全，过滤，收集滤液减压浓缩至浓缩液中氢醌含量为25％；
3)在浓缩液中加入焦亚硫酸钠750mg、活性炭3.1g、铁粉500mg，加热至90℃，过滤，将滤液降温至8℃，搅拌析晶，离心，收集湿品，65℃真空干燥，制得氢醌96.20g。
实施例3本发明氢醌的制备
氢醌的制备方法，包括下述步骤：
1)将MnO2 250g、98％硫酸370g、水2.5L加入反应瓶内，在6-10℃条件下，缓慢滴加苯胺100g，搅拌，逐渐升温至25℃左右,至反应完全。将反应液在70-95℃蒸汽蒸馏，将收集的对苯醌冷凝液导入另一反应瓶；
2)在遮光，氮气保护条件下，在收集的对苯醌冷凝液中加入铁粉31g，在90-100℃条件下搅拌反应2-3小时，至反应完全，过滤，收集滤液减压浓缩至浓缩液中氢醌含量为30％；
3)在浓缩液中加入焦亚硫酸钠550mg、活性炭2.20g、锌粉350mg，加热至90℃，过滤，将滤液降温至10℃，搅拌析晶，离心，收集湿品，65℃真空干燥，制得氢醌98.43g。
实施例4本发明氢醌的纯化
氢醌的纯化方法，包括下述步骤：
将25g待精制的氢醌溶解于100ml 95℃水中，再加入焦亚硫酸钠140mg、活性炭600mg、锌粉100mg，搅拌40min，趁热过滤，收集滤液，降温至8℃，静置析晶11h，过滤，用水洗涤收集结晶后，将其置于70℃真空干燥，将制得的22.8g氢醌用棕色玻璃瓶内包并用黑色袋外包，瓶内充氮。
实施例5本发明氢醌的纯化
氢醌的纯化方法，包括下述步骤：
将40g待精制的氢醌溶解于120ml 92℃水中,再加入焦亚硫酸钠100mg、活性炭400mg、铁粉60mg，搅拌35min，趁热过滤，收集滤液，氮气保护，降温至5℃，静置析晶12h，过滤，用水洗涤收集结晶后，将其置于65℃真空干燥，将制得的36.8g氢醌用棕色玻璃瓶内包并用黑色袋外包，瓶内充氮。
实施例6本发明氢醌的纯化
氢醌的纯化方法，包括下述步骤：
将50g待精制的氢醌溶解于140ml 100℃水中,再加入锌粉175mg后，搅拌30min，再加入活性炭1.10g和焦亚硫酸钠275mg，搅拌10min，趁热过滤，收集滤液，氮气保护，降温至10℃，静置析晶12h，趁热过滤，用水洗涤收集结晶后，将其置于65℃真空干燥，将制得的45g氢醌用棕色玻璃瓶内包并用黑色袋外包，瓶内充氮。
对比例1-3氢醌中杂质检测
1、色谱条件
名称 色谱参数
色谱柱 Agela Venusil MP C18 4.6*250mm 5μm
流动相 水-甲醇(70：30)
洗脱梯度 等度洗脱
流速 1.0ml/min
进样量 10μl
检测波长 220nm
柱温 30℃
稀释溶剂 水
2、溶液的配制
供试品溶液：称取氢醌样品，加稀释溶剂溶解并稀释制成每1ml约含氢醌1mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，将其置于100ml量瓶中，用稀释溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
杂质定位溶液：精密称定对苯二酚硫酸钾、偏苯三酚、间苯三酚、连苯三酚、苯胺、间苯二酚、邻苯二酚、对苯醌和苯酚适量，用稀释溶剂溶解并定量稀释制成每1ml约含各杂质1mg的贮备液。精密量取各杂质贮备液适量，分别用稀释溶剂稀释制成每1ml约含各杂质10μg的溶液，作为定位溶液。
混合杂质溶液：精密量取供试品溶液和杂质贮备液适量，将其置于同一量瓶中，用稀释溶剂定量稀释制成每1ml约含主成分及杂质10μg的混合溶液。
精密量取氢醌对照溶液和对苯醌、间苯二酚、连苯三酚定位溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见图1、表1。
表1
化合物 保留时间 峰面积 拖尾因子 分离度 理论塔板数 半峰宽
连苯三酚 4.357 4.3769 1.15 0.20 19200 0.074
氢醌 4.386 4.4919 0.98 9.11 19916 0.073
间苯二酚 5.953 5.778 0.96 0.92 20179 0.099
对苯醌 6.132 3.6643 1.00 N/A 22688 0.096
精密量取氢醌对照溶液和对苯醌、苯胺、连苯三酚、间苯二酚定位溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见图2、表2。
表2
化合物 保留时间 峰面积 拖尾因子 分离度 理论塔板数 半峰宽
连苯三酚 4.357 4.3769 1.15 0.20 19200 0.074
氢醌 4.386 4.4919 0.98 9.11 19916 0.073
间苯二酚 5.953 5.7780 0.96 0.92 20179 0.099
对苯醌 6.132 3.6643 1.00 15.31 22688 0.096
苯胺 9.990 22.2797 1.07 N/A 22752 0.156
精密量取对苯醌定位溶液、杂质混合溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见图3、表3。
表3
化合物 保留时间 峰面积 拖尾因子 分离度 理论塔板数 半峰宽
对苯二酚硫酸钾 2.432 1.1498 1.10 19.04 53742 0.025
偏苯三酚 3.498 0.2532 N/A 0.84 71214 0.031
间苯三酚 3.569 3.2618 1.16 5.93 71214 0.054
连苯三酚/氢醌 4.369 9.3113 1.05 8.82 16292 0.081
间苯二酚 5.948 5.8085 0.99 0.95 20548 0.098
对苯醌 6.132 3.6643 1.00 7.18 22688 0.096
邻苯二酚 7.711 4.3501 1.04 7.42 21548 0.124
苯胺 9.936 22.9254 1.07 11.74 17718 0.176
苯酚 14.657 4.1523 0.95 N/A 23203 0.226
实施例7氢醌中杂质的分离与检测
1、色谱条件：
名称 色谱参数
色谱柱 TOSOH TSKgel C18 4.6*250mm 5μm
流动相 0.1％冰乙酸溶液-甲醇(90：10)
洗脱梯度 等度洗脱
流速 1.0ml/min
检测波长 220nm
柱温 30℃
进样量 10μl
稀释溶剂 0.1％冰乙酸溶液
2、溶液的配制
供试品溶液：称取氢醌样品，加稀释溶剂溶解并稀释制成每1ml约含氢醌1mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，将其置于100ml量瓶中，用稀释溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
杂质定位溶液：精密称定对苯二酚硫酸钾、偏苯三酚、间苯三酚、连苯三酚、苯胺、间苯二酚、邻苯二酚、对苯醌和苯酚适量，用稀释溶剂溶解并定量稀释制成每1ml约含各杂质1mg的贮备液，精密量取适量，分别用稀释溶剂稀释制成每1ml约含杂质10μg的溶液，作为定位溶液。
混合杂质溶液：精密量取供试品溶液和杂质贮备液适量，置同一量瓶中，用稀释溶剂定量稀释制成每1ml约含主成分及杂质10μg的混合溶液。
精密量取对苯醌定位溶液、混合杂质溶液，分别注入液相色谱仪，依法测定，记录色谱图。结果见图4、表4。
表4
Figure BDA0002640668090000141
Figure BDA0002640668090000151
实施例8氢醌中有关物质的高效分离与检测
1、色谱条件
仪器 色谱参数
色谱柱 GL-science，WondaSil C18 Superb 4.6×250mm 5μm
流动相 0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(94:6)
洗脱梯度 等度洗脱
流速 1.0ml/min
检测波长 220nm
柱温 30℃
进样体积 10μl
稀释溶剂 0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(94:6)
2、溶液的配制
精密称定所需量的氢醌、对苯醌、连苯三酚、间苯二酚，将其分别稀释溶剂溶解定量至50ml，将其制成每1ml中约含0.3mg的溶液，摇匀，即得。
精密量取各溶液，分别注入液相色谱仪，依法测定，记录色谱图。结果见图5。
实施例9氢醌中有关物质的高效分离与检测
1、色谱条件
Figure BDA0002640668090000152
Figure BDA0002640668090000161
2、溶液的配制
按照实施例7方法配制对苯醌、连苯三酚、间苯二酚的定位溶液和氢醌供试品溶液。精密量取各溶液，分别注入液相色谱仪，依法测定，记录色谱图。结果见图6。
实施例10氢醌中有关物质的高效分离与检测
1、色谱条件
名称 色谱参数
色谱柱 Inertsil ODS-P 4.6×250mm 5μm
流动相 pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95：5)
洗脱梯度 等度洗脱
流速 1.0ml/min
进样量 10μl
检测波长 220nm
柱温 30℃
流动相 pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95：5)
2、溶液的配制
溶剂配制同实施例7，精密量取对苯醌定位溶液、杂质混合溶液，分别注入液相色谱仪，依法测定，记录色谱图。结果见图7、表5。
表5
化合物 保留时间 峰面积 拖尾因子 分离度 理论塔板数 半峰宽
对苯二酚硫酸钾/苯胺 5.527 2.0858 1.72 2.55 15149 0.106
偏苯三酚 6.070 2.5643 1.07 4.46 17909 0.107
间苯三酚 7.083 3.9310 1.07 4.26 19170 0.12
连苯三酚 8.157 4.0576 1.08 2.05 21187 0.132
氢醌 8.703 2.7872 1.03 14.87 23453 0.134
对苯醌 13.847 2.3412 1.00 1.61 23734 0.212
间苯二酚 14.533 3.6119 1.05 6.97 25544 0.214
邻苯二酚 17.830 3.0695 1.04 23.90 26324 0.259
苯酚 36.570 3.2304 1.03 N/A 26837 0.525
实施例11氢醌中有关物质的高效分离与检测
1、色谱条件
名称 色谱参数
色谱柱 Inertsil ODS-P 4.6×250mm 5μm
流动相 水(冰乙酸调节pH至3.85)-乙腈(97：3)
洗脱梯度 等度洗脱
流速 1.0ml/min
进样量 10μl
检测波长 220nm
柱温 30℃
稀释溶剂 水(冰乙酸调节pH至3.85)-乙腈(97：3)
2、溶液的配制
溶剂配制同实施例7，精密量取对苯醌定位溶液、杂质混合溶液，分别注入液相色谱仪，依法测定，记录色谱图。结果见图8、表6。
表6
化合物 保留时间 峰面积 拖尾因子 分离度 理论塔板数 半峰宽
对苯二酚硫酸钾 5.471 2.5864 1.52 4.85 5419 0.175
偏苯三酚 6.829 3.4308 1.12 8.00 23412 0.105
间苯三酚 8.700 5.8666 1.04 1.59 25387 0.129
连苯三酚 9.133 5.6819 1.04 3.42 22724 0.143
氢醌 10.117 4.4139 1.07 1.59 27025 0.145
苯胺 10.612 3.0498 1.11 14.86 22351 0.167
对苯醌 16.883 3.3365 1 1.10 24315 0.255
间苯二酚 17.437 5.8329 1.05 5.81 27238 0.249
邻苯二酚 20.671 4.6992 1.01 23.90 24873 0.308
苯酚 42.492 4.0239 1.04 N/A 27316 0.605
实施例12氢醌中有关物质的高效分离与检测
1、色谱条件
Figure BDA0002640668090000171
Figure BDA0002640668090000181
2、溶液的配制
溶剂配制同实施例7，精密量取各杂质定位溶液、对照溶液、混合杂质溶液，分别注入液相色谱仪，依法测定，记录色谱图。结果见图9、表7。
表7
化合物 保留时间 峰面积 拖尾因子 分离度 理论塔板数 半峰宽
对苯二酚硫酸钾 13.410 6.2078 1.20 1.55 17944 0.236
苯胺 14.190 7.5968 1.50 2.41 15816 0.266
偏苯三酚 15.423 0.7160 1.46 9.16 21852 0.246
连苯三酚 20.607 16.5037 1.11 1.85 22944 0.32
间苯三酚 21.823 21.8801 1.10 3.41 23207 0.337
氢醌 24.247 11.4016 1.11 17.81 23423 0.373
间苯二酚 42.417 11.6679 1.07 4.52 23838 0.647
邻苯二酚 48.753 9.8668 1.07 2.31 23181 0.754
对苯醌 52.700 2.2998 1.20 N/A 16803 0.957
上述色谱条件实现氢醌和各杂质间色谱峰有效分离的有效分离与检测，实现药品质量控制。
实施例13氢醌中有关物质的高效分离与检测
1、色谱条件
仪器 色谱参数
色谱柱 GL-science，WondaSil C18 Superb 4.6×250mm 5μm
流动相 0.1％冰乙酸水溶液-甲醇(90:10)
洗脱梯度 等度洗脱
流速 1.0ml/min
检测波长 220nm
柱温 30℃
进样体积 10μl
稀释溶剂 0.1％冰乙酸水溶液
2、溶液的配制
溶剂配制同实施例7，精密量取各杂质定位溶液、对照溶液、混合杂质溶液，分别注入液相色谱仪，依法测定，记录色谱图，结果见图10、表8和表9。
表8杂质定位结果
定位 名称 保留时间 相对保留 峰面积
1 对苯二酚硫酸钾 4.707 0.57 0.9819
2 偏苯三酚 5.737 0.69 2.522
3 苯胺 6.090 0.73 0.5916
4 间苯三酚 6.960 0.84 2.520
5 连苯三酚 7.537 0.91 3.9205
6 主成分 8.287 1.00 2.7296
7 间苯二酚 13.337 1.61 2.6554
8 对苯醌 14.003 1.69 2.0874
9 邻苯二酚 16.160 1.95 2.819
10 苯酚 33.467 4.04 2.5674
表9混合杂质溶液考察结果
序号 混合杂质 保留时间 相对保留 峰面积 分离度 理论板数
1 对苯二酚硫酸钾 4.913 0.59 3.306 4.13 8362
2 偏苯三酚 5.747 0.69 0.729 1.5 14722
3 苯胺 6.037 0.73 0.6018 4.5 14905
4 间苯三酚 6.973 0.84 4.2096 2.65 16163
5 连苯三酚 7.563 0.91 3.9989 3.17 17777
6 氢醌 8.297 —— 6.1492 17.33 19614
7 间苯二酚 13.42 1.62 3.7035 7.45 22761
8 邻苯二酚 16.31 1.97 3.0671 27.74 23860
9 苯酚 33.97 4.09 2.7211 N/A 25305
实施例7-13方法学验证结果：
定量限与检测限
10个物质的检测限为0.32-1.65ng，定量限为0.64-3.30ng。
线性与范围
10个物质在限度浓度200％至定量限浓度范围内，各杂质及主峰线性关系良好，相关系数均大于0.998，截距均小于限度浓度响应值25％。
精密度
重复性：同一批次样品，重复测定6次，6次测得的结果无明显差异，表明本法重复性良好。
回收率
本方法测得本品中各杂质的高中低3个浓度(限度浓度的50％、100％、150％的溶液)9份样品回收率结果均在90％～110％范围内，且9份样品回收率结果的RSD均小于5.0％，结果符合验证要求，本方法的准确度良好。
溶液稳定性
有关物质供试品溶液在室温条件下分别于0h、2h、4h、6h、8h、15h、24h进样检测，各杂质检出量无明显变化，且未检出新的杂质，说明本品在室温下放置24h，溶液稳定性良好。
耐用性
本品经改变柱温、流速、缓冲盐浓度、有机相比例、改变不同厂家色谱柱后杂质检出量及杂质个数均无明显变化；系统适用性溶液中杂质与主成分之间分分离良好。由此可知，条件微调不会影响有关物质的测定，本方法耐用性较好。
实施例14对苯醌的相容性
偏苯三酚、连苯三酚和间苯三酚分别与对苯醌及氢醌配伍，考察溶液中峰面积的变化，结果见表10。
表10对苯醌的配伍稳定性考察结果(峰面积)
Figure BDA0002640668090000211
实施例15稳定性考察
1、色谱条件
仪器 色谱参数
色谱柱 GL-science，WondaSil C18 Superb 4.6×250mm 5μm
流动相 0.025％磷酸水溶液-乙腈(95:5)
洗脱梯度 等度洗脱
流速 1.0ml/min
检测波长 210nm
柱温 30℃
进样体积 10μl
稀释溶剂 0.025％磷酸水溶液-乙腈(95:5)
2、溶液的配制
取氢醌原料药、对苯醌对照品，分别用稀释溶剂溶解并稀释制成供试品溶液和对照品溶液。
分析检测供试品溶液和对照品溶液配置放置0h、2h、4h、6h、8h的成分变化。结果见表12、表13。
表12氢醌稳定性考察结果
Figure BDA0002640668090000212
Figure BDA0002640668090000221
表13对苯醌稳定性考察结果
0h 2h 4h 6h 8h
对苯醌 2.4340 2.4121 2.3862 2.3828 2.4728
实施例16-18本发明氢醌纯度检测
1、色谱条件
仪器 色谱参数
色谱柱 GL-science，WondaSil C18 Superb 4.6×250mm 5μm
流动相 0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)
洗脱梯度 等度洗脱
流速 1.0ml/min
检测波长 220nm
柱温 30℃
进样体积 10μl
稀释溶剂 0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)
2、溶液的配制
检测样品：实施例1-3制得氢醌。
空白溶剂：0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)。
杂质定位溶液：精密称定对苯醌适量，加水溶解并稀释制成每1ml约含10μg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取氢醌适量，加稀释溶剂溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，将其置于100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。
取上述空白溶剂、杂质定位溶液、供试品溶液和对照品溶液各10μl，将其注入液相色谱仪中，记录色谱图，测试产品含量，结果见图11-13。
实施例1-3制得氢醌的纯度分别为99.95％、99.93％、99.96％。
实施例19-21本发明氢醌纯度检测
1、色谱条件
仪器 色谱参数
色谱柱 GL-science，WondaSil C18 Superb 4.6*250mm 5μm
流动相 pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95：5)
洗脱梯度 等度洗脱
流速 1.0ml/min
检测波长 220nm
柱温 30℃
进样体积 10μl
稀释溶剂 pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95：5)
2、溶液的配制
检测样品：实施例4-6制得的氢醌精制品。
空白溶剂：pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95：5)。
供试品溶液：精密称取氢醌精制品适量，加稀释溶剂溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，将其置于100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。
取上述空白溶剂、供试品溶液和对照品溶液各10μl，将其注入液相色谱仪中，记录色谱图，测试产品含量，结果见图14-16。
实施例4-6制得氢醌的纯度分别为100％、100％、100％。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (43)

1.一种氢醌的纯化方法，其特征在于，包括下述步骤：1）在80-100℃条件下，将待精制的氢醌溶解于结晶溶剂中，制得氢醌浓度为5-40%的结晶溶液，所述结晶溶剂选自水、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇的任一种或其组合；所述结晶溶液中加入抗氧剂，抗氧剂：氢醌的重量百分比为0.4%-0.8%，所述的抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、VC中的任一种或其组合；2）在制得的结晶溶液中加入还原剂，搅拌，分离，收集分离液经冷却析晶、分离，收集结晶，洗涤，干燥，即得，其中，步骤1）、步骤2）在避光、无氧条件下进行，氢醌：还原剂的摩尔比为1:0.005-0.1；所述的还原剂选自铁粉、锌粉的任一种或其组合，制得的氢醌置于避光、无氧条件下保存，制得的氢醌纯度不低于99.0%，其中，对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.1%。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述结晶溶液中的氢醌浓度为10-35%。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述结晶溶液中的氢醌浓度为15-30%。
4.根据权利要求3所述的纯化方法，其特征在于，所述结晶溶液中的氢醌浓度为20-25%。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述结晶溶液的温度为85-95℃。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤2）的结晶溶液中任选加入活性炭。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述结晶在无氧条件下进行，所述无氧条件为充入惰性气体。
8.根据权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气的任一种或其组合。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述冷却析晶选自搅拌冷却析晶、静置冷却析晶中的任一种或其组合。
10.根据权利要求9所述的纯化方法，其特征在于，所述冷却析晶温度为-5℃-25℃。
11.根据权利要求10所述的纯化方法，其特征在于，所述冷却析晶温度为0-20℃。
12.根据权利要求11所述的纯化方法，其特征在于，所述冷却析晶温度为5-15℃。
13.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述分离选自过滤、离心、膜分离的任一种或其组合。
14.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述洗涤溶剂为水。
15.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述干燥选自热风干燥、真空干燥、减压干燥的任一种或其组合。
16.根据权利要求15所述的纯化方法，其特征在于，所述干燥温度为45-75℃。
17.根据权利要求16所述的纯化方法，其特征在于，所述干燥温度为50-70℃。
18.根据权利要求17所述的纯化方法，其特征在于，所述干燥温度为55-65℃。
19.根据权利要求1-18任一项所述的纯化方法，其特征在于，制得的氢醌的纯度不低于99.5％。
20.根据权利要求19所述的纯化方法，其特征在于，制得的氢醌的纯度不低于99.9％。
21.根据权利要求1-18任一项所述的纯化方法，其特征在于，制得的氢醌中对苯醌的含量不高于0.08%。
22.根据权利要求21所述的纯化方法，其特征在于，制得的氢醌中对苯醌的含量不高于0.05%。
23.根据权利要求22所述的纯化方法，其特征在于，制得的氢醌中对苯醌的含量不高于0.03%。
24.根据权利要求1-18任一项所述的纯化方法，其特征在于，制得的氢醌中苯胺的含量不高于0.08%。
25.根据权利要求24所述的纯化方法，其特征在于，制得的氢醌中苯胺的含量不高于0.05%。
26.根据权利要求25所述的纯化方法，其特征在于，制得的氢醌中苯胺的含量不高于0.03%。
27.根据权利要求1-18任一项所述的纯化方法，其特征在于，制得的氢醌中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.3%，所述有关物质选自连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚、偏苯三酚、间苯三酚、苯酚、对苯二酚硫酸钾的任一种或组合。
28.根据权利要求27所述的纯化方法，其特征在于，制得的氢醌中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.1%。
29.根据权利要求28所述的纯化方法，其特征在于，制得的氢醌中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.05%。
30.一种氢醌组合物，其特征在于，所述氢醌组合物中的氢醌纯度不低于99.0%，氢醌组合物中对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.1%。
31.根据权利要求30所述的氢醌组合物，其特征在于，所述氢醌组合物中的氢醌纯度不低于99.5％。
32.根据权利要求31所述的氢醌组合物，其特征在于，所述氢醌组合物中的氢醌纯度不低于99.9％。
33.根据权利要求30所述的氢醌组合物，其特征在于，所述氢醌组合物中对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.08%。
34.根据权利要求33所述的氢醌组合物，其特征在于，所述氢醌组合物中对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.05%。
35.根据权利要求34所述的氢醌组合物，其特征在于，所述氢醌组合物中对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.03%。
36.根据权利要求30所述的氢醌组合物，其特征在于，所述氢醌组合物中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.3%，所述有关物质选自连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚、偏苯三酚、间苯三酚、苯酚、对苯二酚硫酸钾的任一种或组合。
37.根据权利要求36所述的氢醌组合物，其特征在于，所述氢醌组合物中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.1%。
38.根据权利要求37所述的氢醌组合物，其特征在于，所述氢醌组合物中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.05%。
39.权利要求1-29任一项所述的纯化方法制得的氢醌或权利要求30-38任一项所述的氢醌组合物用于制备氢醌制剂中的应用。
40.根据权利要求39所述的应用，其特征在于，所述的氢醌制剂选自乳膏、凝胶、乳剂、霜剂、溶液、泡沫剂、气雾剂、喷雾剂、搽剂、糊剂的任一种。
41.根据权利要求39所述的应用，其特征在于，所述的氢醌制剂选自氢醌药物制剂、氢醌化妆品的任一种。
42.根据权利要求39所述的应用，其特征在于，所述的氢醌制剂用于制备防治皮肤病症、色斑、色素沉着症、祛斑、增白的药物中的应用。
43.根据权利要求42所述的应用，其特征在于，所述色斑选自雀斑、黄褐斑、老年斑、炎症后色素沉着斑、局部色素沉着所致色斑的任一种或其并发症。
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