CN112089837A - 一种多模态成像/光热治疗复合剂及其制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于功能材料技术领域，涉及一种复合纳米材料以及制备方法、应用。一种多模态成像/光热治疗复合剂，由复合纳米材料和靶向分子制备而成；所述复合纳米材料包括磁共振成像纳米粒子和缺陷二氧化钛纳米粒子，磁共振成像纳米粒子均匀地附着在缺陷二氧化钛纳米粒子的表面。本发明还提供了所述多模态成像/光热治疗复合剂的制备方法和应用。本发明将磁共振成像纳米粒子的T1磁共振成像与b‑TiO2的光热治疗、光声成像、光热成像结合在一起，并对核壳结构进一步修饰，同时连接靶向分子，获得集肿瘤治疗、多模态成像、主动靶向于一体地诊疗一体点状核壳复合纳米材料。有望实现肿瘤的早期诊断、精确定位、原位治疗，以及在治疗过程中的实时追踪与预后监测。

Description

一种多模态成像/光热治疗复合剂及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于功能材料技术领域，涉及一种复合纳米材料以及制备方法、应用。
背景技术
目前癌症的防治现状是，早期难诊断，一般确诊在中晚期。如在早期能确诊治疗，治愈率可高达80-90%。因此，早期诊断是提高癌症治愈率的关键。磁共振成像技术（MRI），具有灵敏度高、图像清晰、检查无创伤等优点，是目前临床上应用最广泛的诊断技术之一，常须借助造影剂以增加病变组织与周围组织地对比度，清晰显示病灶部位，实现肿瘤早期检测。
目前临床上常用的造影剂是钆络合物，但其以离子状态存在，容易游离到血液中，对肾功能不全的患者十分危险。因此，非离子型钆造影剂成为发展趋势。Gd2O3纳米粒子由于其以结晶状态存在，具有更好的生物相容性，且具有比钆离子更好的磁敏感性，具有更优异的成像性能，有望替代钆络合物实现恶性肿瘤的早期诊断。在此基础上，单模态的成像方式受限于检测灵敏度、组织穿透深度以及空间分辨率等原因，无法得到相关区域最精确的成像信息，因此，多模态成像指导地肿瘤治疗越来越受到研究者们地关注。
同时，材料的MRI性能主要由信噪比决定，高的T1弛豫值（r1）以及低的（r2/r1）值可以诱导高地信噪比，体现较好的MRI成像效果。但是传统的核壳结构复合纳米材料，当拥有较高的r1时、r2/r1值较高，r1值较低时、r2/r1值较高。
此外，在肿瘤治疗方面，手术切除联合放化疗是目前常用手段之一。该方法虽能有效改善肿瘤的局部控制率，但难以清除周边微小的残留病灶，从而造成肿瘤易复发与转移；同时，放化疗虽能有效杀伤肿瘤细胞，但是对人体正常细胞也有杀伤作用，会对人体造成一定的危害，且病人需承受治疗带来的痛苦，疗效也并不十分理想。光热治疗（PhotothermalTherapy，PTT）利用正常组织和肿瘤组织对温度耐受力地差异，达到既能杀死肿瘤细胞又不损伤正常组织，因其安全高效，逐渐成为继手术、放疗、化疗后的又一肿瘤治疗手段。
缺陷二氧化钛（Black-titanium oxide，b-TiO2），由TiO2还原后得到，其表面生成无序层，吸收从开始的紫外区域红移到近红外区域，使其具有扩展至近红外光范围的宽光谱吸收，具有良好地肿瘤光热治疗活性，完全克服了紫外光激发对人体所带来的副作用，同时具有光热转换效率高、良好生物相容性的优点。并且，在研究过程中发现，点状核壳结构对b-TiO2的光热性能有部分提升，该性能的提升使得材料可以更好的应用于光热治疗。但是，单独的黑色二氧化钛只有光热治疗作用，无法对肿瘤进行诊断，因此，使用时需要借助其它肿瘤诊断技术，难以达到高效的治疗目地，并且费时费力。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种点状核壳复合纳米材料及其制备方法和应用，将磁共振成像纳米粒子（例如Gd2O3）的T1磁共振成像与b-TiO2的光声成像、光热成像结合在一起，获得集肿瘤治疗、多模态成像（磁共振成像、光声成像、光热成像）于一体的诊疗一体点状核壳复合纳米材料。有望实现肿瘤的早期诊断、精确定位、原位治疗，以及在治疗过程中的实时追踪与预后监测，可以更好的应用于肿瘤治疗。
本发明解决其技术问题首先采用的技术方案是提供一种多模态成像/光热治疗复合剂，由复合纳米材料和靶向分子制备而成；所述复合纳米材料包括磁共振成像纳米粒子和缺陷二氧化钛纳米粒子，磁共振成像纳米粒子均匀地附着在缺陷二氧化钛纳米粒子的表面。
作为本发明的一种优选方式，所述的复合纳米材料为经过修饰的复合纳米材料，修饰分子选自盐酸多巴胺、COOH-PEG-COOH、COOH-PEG-NH2中的任一种。
进一步优选地，所述磁共振成像纳米粒子为成像金属氧化物纳米粒子；成像金属氧化物中含有磁共振成像金属元素；所述磁共振成像金属元素选自钆、锰、铁中的任一种。
进一步优选地，所述二氧化钛纳米粒子地粒径为20～60nm；所述磁共振成像纳米粒子的粒径为1～2nm。
进一步优选地，所述点状核壳复合纳米材料中，Ti元素的质量含量为40%～90%；磁共振成像金属元素的质量含量为10%～60%。
进一步优选地，在所述点状核壳复合纳米材料中，Ti元素的质量含量为40%～90%；Gd元素的质量含量为10%～60%。
进一步优选地，所述复合纳米材料中，Ti元素的质量含量为56%～85%；Gd元素的质量含量为15%～44%。
进一步优选地，所述的靶向分子为结构中含有羧基官能团的分子，所述羧基通过脱水缩合形成酰胺键，连接被所述修饰分子包裹后的复合纳米材料。
为了进一步解决本发明的技术问题，本发明还提供了上述多模态成像/光热治疗复合剂的制备方法，包括：
Ⅰ）将复合纳米材料用修饰分子进行包裹修饰；所述复合纳米材料与修饰分子的质量比为1∶1～1∶20；其中，所述复合纳米材料的质量以缺陷二氧化钛纳米粒子的质量计；
Ⅱ）将含有修饰的复合纳米材料和靶向分子的溶液混合，调节pH为8～11，室温下搅拌12～24 h，得到所述多模态成像/光热治疗复合剂；修饰复合纳米材料与靶向分子的质量比为5:1～1∶10。
作为本发明一种优选方式，步骤I）中，修饰分子选自盐酸多巴胺、COOH-PEG-COOH、COOH-PEG-NH2中的一种。
进一步优选地，在步骤Ⅰ）中，所述包裹修饰时间为4～16 h。
进一步优选地，在步骤Ⅱ）中，所述靶向分子为结构中含有羧基官能团的分子，所述羧基通过脱水缩合形成酰胺键，连接被所述修饰分子包裹后的复合纳米材料。
进一步优选地，选自GE11、FA、RGD中的任一种；GE11可以靶向食管癌、胰腺癌等肿瘤细胞；FA可以靶向卵巢癌、肺癌等肿瘤细胞、RGD可以靶向肺癌细胞、乳腺癌等肿瘤细胞。
说明：GE11为12个氨基酸组成的多肽；FA为叶酸；RGD为一类含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg―Gly―Asp)的短肽。
进一步优选地，在步骤Ⅱ）中，修饰的复合纳米材料和靶向分子反应之前，采用活化剂对靶向分子进行活化，活化时间为30～120 min。
进一步优选地，活化剂选自活化剂Ⅰ、活化剂Ⅱ、活化剂Ⅲ中的任一种；
其中，所述活化剂Ⅰ为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺；
所述活化剂Ⅱ为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑；
所述活化剂Ⅲ为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑。
进一步优选地，所述的活化剂为活化剂Ⅰ，由EDC·HCl和NHS按照质量比为（1～2）∶（1～6）组成。
本发明还提供了上述的多模态成像/光热治疗复合剂、及上述制备方法及其制备产物，在制备MRI造影材料、疾病诊断材料、光热治疗材料域、或诊疗一体纳米材料中的应用。
本发明的多模态成像/光热治疗复合剂及其制备方法、应用，具有的的有益效果包括：
1）本申请所提供的点状核壳复合纳米材料，由磁共振成像纳米粒子（例如Gd2O3）和b-TiO2组成。Gd2O3纳米粒子为非离子型钆基造影剂，由于其以结晶状态存在，具有更好的生物相容性，且具有比钆离子更好的磁敏感性，具有更优异的成像性能；b-TiO2具备光声成像性能，同时在近红外光辐照下，用于光热治疗，达到既能杀死肿瘤细胞又不损伤正常组织，因其安全有效，故该材料具有安全无毒、生物相容性优异的特点；
2）该点状核壳复合纳米材料用于光热治疗时，可以采用近红外二区激光进行辐照，该区激光拥有更深地组织穿透深度以及允许更大的激光功率密度。因此，可以达到更好的治疗效果；
3）本申请所提供的点状核壳复合纳米材料为诊疗一体的纳米复合物，有望实现肿瘤的早期诊断、精确定位、原位治疗，以及在治疗过程中的实时追踪与预后监测，可以更好的应用于肿瘤治疗；
4）本申请所提供的点状核壳复合纳米材料在进行MRI磁共振成像时，和临床的马根维显相比，在低浓度下有更强的MRI信号；
5）本申请所提供的点状核壳复合纳米材料在相同浓度下，和单独的b-TiO2相比，光热升温效果有部分提升；
6）所述点状核壳复合纳米材料通过多巴胺进行修饰，光热性能进一步提高，并且可以在水或者生理盐水溶液中稳定存在；
7）点状核壳复合材料可用于T1的MRI成像材料、疾病的检测、肿瘤的诊疗一体等；
8）所述点状核壳复合材料连接靶向分子，可以定向的聚集到肿瘤部位，避免分散到身体其它部位引起不良反应；
9）所述点状核壳复合材料拥有MRI、光声、光热的多模态成像；
10）所述点状核壳复合材料采用一锅法制备，该方法工艺简单、易于操作、成本低且易于大规模生产。
附图说明
图1是实例1中Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11材料的结构示意图；
图2是实例1中一系列材料的TEM图，其中a为b-TiO2，b为Gd2O3-b-TiO2，c为Gd2O3-b-TiO2-PDA；
图3为实例1中Gd2O3-b-TiO2的元素分布图；
图4为实例1中Gd2O3-b-TiO2的XPS结果：（a）Gd2O3-b-TiO2中Ti的XPS结果；（b）Gd2O3-b-TiO2中O的XPS结果，（c）Gd2O3-b-TiO2中Gd的XPS结果；
图5为实施例1中一系列材料的粒径分布，其中a为b-TiO2，b为Gd2O3-b-TiO2；
图6为实施例1中一系列材料的zeta结果；
图7为实施例1中一系列材料的光热升温图（1064激光，功率密度1 W/cm-2）：其中，（a）、（b）、（c）、（d）分别为b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PDA、Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11在1064激光器，功率密度为1 W/cm-2、光照时间为5 min的光热升温图；（e）为四种浓度为200ug/ml的不同材料在1064激光器，功率密度为1 W/cm-2、光照时间为5 min的光热升温图；
图8为实施例1中Gd2O3-b-TiO2的弛豫结果：（a）Gd2O3-b-TiO2的r1弛豫结果，（b））Gd2O3-b-TiO2的r2弛豫结果；
图9为实施例1中一系列材料的T1成像图（TR=20、TE=300）；
图10为实施例1中Gd2O3-b-TiO2-PDA在小鼠体内的磁共振成像图；
图11为实施例1中Gd2O3-b-TiO2-PDA在小鼠体内的光热成像图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中，术语“Gd2O3-TiO2”表示Gd2O3与TiO2形成的点状核壳复合纳米材料，并不表示Gd2O3与TiO2之间地摩尔关系为1:1。
术语“Gd2O3-TiO2-PDA”表示PDA包裹的点状核壳Gd2O3-TiO2，同样的，该表述并不表示Gd2O3、TiO2、PDA之间的摩尔关系为1:1:1。
术语“PDA”表示聚多巴胺，为盐酸多巴胺反应完成后形成的聚合物。
术语“Gd2O3-TiO2-PDA-GE11”表示靶向分子与Gd2O3-TiO2-PDA的表面-NH2脱水缩合后形成的多模态成像/光热治疗复合剂，同样的，并不表示Gd2O3、b-TiO2、PDA、GE11之间的摩尔关系为1:1:1:1。
术语“b-TiO2”为经还原后的黑色二氧化钛，也即缺陷二氧化钛。
术语“2水2醇”、“4水4醇”表示交替超声离心洗涤，一次水一次无水乙醇交替进行。
本发明提供的一种多模态成像/光热治疗复合剂，为包裹有聚多巴胺（PDA）的磁共振成像纳米粒子和二氧化钛纳米粒子的颗粒结构。
其中，成像纳米粒子为粒径1~2nm的成像纳米粒子，成像纳米粒子任选自具有磁共振成像功能纳米粒子中的任一种，例如：为成像金属氧化物纳米粒子氧化钆、氧化锰、氧化铁中的任一种。成像纳米粒子作为点状壳附着在缺陷二氧化钛（b-TiO2）纳米粒子表面。
缺陷二氧化钛纳米粒子是粒径为20~60nm的纳米棒、纳米球等各类形状的任一种。
缺陷二氧化钛纳米粒子作为实心核，与均匀附着在其表面的成像纳米粒子点状壳构成粒径为30~500nm的点状核壳复合纳米材料。
点状核壳复合纳米材料中，Ti元素的质量含量为40%~90%，磁共振成像金属元素的质量含量为10%~60%。
通用测试方法水分散性测试（测试流体动力学直径DLS）
测试仪器：Malvern Nano-ZS型动态光散射粒度仪，测试条件：散射角173°；
粒径分布测试
测试仪器：Malvern Nano-ZS型动态光散射粒度仪，测试条件：散射角173°；
TEM测试
测试仪器：JEOL-2100型透射电子显微镜；测试条件：200 Kv，101 µA；且待测纳米材料分散于水中进行测试；
MRI弛豫率测量
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像系统；测试条件为T1：TR=300 ms，TE=20 ms；
MRI地T1加权成像
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像系统；测试条件为T1：TR=300 ms，TE=20 ms。
本申请中，GE11购买自南京肽业科技有限公司；P25购买自ACROS试剂公司。
下面结合具体实施例进一步详细阐述多模态成像/光热治疗复合剂的制备方法，及相关测试测量结果。
实施例1
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取六水硝酸钆0.8 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 mlDEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（15 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg GE11、84 mg EDC·HCl、84 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Gd2O3-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml GE11滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
对实施例1得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PDA、Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11材料进行TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像等检测，具体测试方法和步骤以本领域常规技术为依据。
图1是材料Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11的结构示意图，可以清晰显示材料的结构以及各个组分。
图2中a、b、c分别为b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PDA对应的TEM结果，可以看到b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2两者在粒径（单颗纳米粒子粒径在20～40 nm之间）和分散性方面没有明显区别，但用修饰性高分子修饰后的材料分散性显著提高。
图3为Gd2O3-b-TiO2元素分布图，可以清楚看到Gd元素分布在b-TiO2表面，说明材料成功合成。
图4为Gd2O3-b-TiO2的XPS结果，结果证明Gd元素的存在形式为Gd2O3,与文献报道的一致，进一步证明材料的成功合成。
图5为（a）b-TiO2、（b）Gd2O3-b-TiO2粒径分布，材料粒径主要集中在100-200 nm左右，粒径偏大是由于检测制样时材料浓度偏大，发生聚集导致。
图6为b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PDA、Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11的电位表征，从电位也可以侧面表征材料制备成功。
图7为b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PDA、Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11在1064激光器，功率密度为1 W/cm-2、光照时间为5 min的光热升温图。结果显示，在近红外光照射下材料具有良好的光热升温效果，在200ug/ml的浓度下，温度可以上升27℃左右，在结合人体初始温度更高，因此可以很容易的达到50℃以上，达到杀伤肿瘤的目的；同时，结果显示点状核壳的结构对b-TiO2的光热效果有略微提升（2～3°）。
图8为Gd2O3-b-TiO2材料的T1弛豫（7.05）以及T2弛豫（11.37）。结果说明，该点状核壳的复合材料有一个较高的r1值以及很低的r2/r1（1.6）值，说明有较强的信噪比，对应优异的磁共振成像性能。
图9为Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PDA、Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11材料的T1成像效果，跟空白对照水相比，材料的T1有较强的T1成像效果；同时，低浓度下，较商用的马根维显，该材料也有更优异的成像性能。
图10为Gd2O3-b-TiO2-PDA在小鼠体内以及原位的MRI成像，结果表明该材料可以顺利的应用到小鼠体内对肿瘤进行成像。
图11为Gd2O3-b-TiO2-PDA在小鼠体内的光热成像，结果显示该材料可以明显的增加肿瘤部位的温度，引导肿瘤的治疗。
实施例2
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取六水硝酸钆2 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 mlDEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声30 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（3 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-bTiO2-PDA-GE11复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg GE11、84 mg EDC·HCl、84 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化0.5 h备用。此时，称取Gd2O3-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10 min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 mlGE11滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例2得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PDA、Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例3
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取六水硝酸钆20 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 mlDEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声20 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（3 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取4 mg GE11、84 mg EDC·HCl、84 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Gd2O3-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml GE11滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例3得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PDA、Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例4
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取六水硝酸钆10 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 mlDEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（30 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg GE11、84 mg EDC·HCl、84 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化0.5 h备用。此时，称取Gd2O3-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10 min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 mlGE11滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例4得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PDA、Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例5
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取GdCl3•6H2O 2 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 10 mmol，溶于20 mlDEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（30 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg GE11、84 mg EDC·HCl、84 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Gd2O3-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml GE11滴加入烧杯中，过夜搅拌反应18 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例5得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PDA、Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例6
（1） 制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到bTiO2。bTiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备MnO2-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取二氯化锰0.8 mmol加入到上述碱性溶液中，同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 mlDEG中，经过细胞破碎机分散后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；37 ℃；反应2 h），反应完全后，得到MnO2-b-TiO2，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备MnO2-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol MnO2-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（30 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应16 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备MnO2-b-TiO2-PDA-GE11复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg GE11、84 mg EDC·HCl、84 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取MnO2-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml GE11滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例6得到的b-TiO2、MnO2-b-TiO2、MnO2-b-TiO2-PDA、MnO2-b-TiO2-PDA-GE11材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例7
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到bTiO2。bTiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Fe2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取1.7 mmol二水柠檬酸钠和0.8 mmol FeCl3·6H2O溶于100 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，同时称取bTiO2 2 mmol，溶于20 ml DEG中，经过细胞破碎机分散后，滴加到上述混合溶液中，再用DEG定容到160 ml并用NaOH调节PH至5.8，随后加入尿素2.0 mmol，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm,100℃；反应24 h），反应完全后，得到Fe2O3-bTiO2，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Fe2O3-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol Fe2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（15 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应12 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Fe2O3-bTiO2-PDA-GE11复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg GE11、84 mg EDC·HCl、168 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Fe2O3-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml GE11滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例7得到的b-TiO2、Fe2O3-b-TiO2、Fe2O3-b-TiO2-PDA、Fe2O3-b-TiO2-PDA-GE11材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例8
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取GdCl3•6H2O 0.8 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 mlDEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2- PEG复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
COOH-PEG-COOH（3 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-bTiO2-PEG-GE11复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg GE11、84 mg EDC·HCl、168 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Gd2O3-b-TiO2-PEG 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml GE11滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例8得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PEG、Gd2O3-b-TiO2-PEG-GE11材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例9
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备MnO2-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取二氯化锰2 mmol加入到上述碱性溶液中，同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 ml DEG中，经过细胞破碎机分散后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；37 ℃；反应2 h），反应完全后，得到MnO2-b-TiO2，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备MnO2-b-TiO2-PEG复合纳米材料：
取0.375 mmol MnO2-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
COOH-PEG-NH2（60 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备MnO2-bTiO2-PEG-GE11复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg GE11、84 mg EDC·HCl、168 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取MnO2-b-TiO2-PEG 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml GE11滴加入烧杯中，过夜搅拌反应24 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例9得到的b-TiO2、MnO2-b-TiO2、MnO2-b-TiO2-PEG、MnO2-b-TiO2-PEG-GE11材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例10
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备MnO2-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取Mn(NO3)2 2 mmol加入到上述碱性溶液中，同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 ml DEG中，经过细胞破碎机分散后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；37 ℃；反应2 h），反应完全后，得到MnO2-b-TiO2，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备MnO2-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol MnO2-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（60 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备MnO2-bTiO2-PDA-GE11复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg GE11、84 mg EDC·HCl、168 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取MnO2-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml GE11滴加入烧杯中，过夜搅拌反应24 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例10得到的b-TiO2、MnO2-b-TiO2、MnO2-b-TiO2-PDA、MnO2-b-TiO2-PDA-GE11材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例11
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Fe2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取4.25 mmol二水柠檬酸钠和2 mmol Fe(NO3)3•6H2O溶于100 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 ml DEG中，经过细胞破碎机分散后，滴加到上述混合溶液中，再用DEG定容到160 ml并用NaOH调节PH至5.8，随后加入尿素5.0 mmol，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm,100℃；反应24 h），反应完全后，得到Fe2O3-b-TiO2，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Fe2O3-b-TiO2-PEG复合纳米材料：
取0.375 mmol Fe2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
COOH-PEG-NH2（15 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Fe2O3-b-TiO2-PEG-RGD复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg RGD、84 mg EDC·HCl、84 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化0.5 h备用。此时，称取Fe2O3-b-TiO2-PEG 0.25 mmol（0.25mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10 min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 mlRGD滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例11得到的b-TiO2、Fe2O3-b-TiO2、Fe2O3-b-TiO2-PEG、Fe2O3-b-TiO2-PEG-RGD材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例12
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Fe2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取21.25 mmol二水柠檬酸钠和10 mmol Fe(NO3)3•6H2O溶于100 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 ml DEG中，经过细胞破碎机分散后，滴加到上述混合溶液中，再用DEG定容到160 ml并用NaOH调节PH至5.8，随后加入尿素31.25 mmol，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm,100℃；反应24 h），反应完全后，得到Fe2O3-b-TiO2，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Fe2O3-b-TiO2-PEG复合纳米材料：
取0.375 mmol Fe2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
COOH-PEG-NH2（60 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应4 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Fe2O3-b-TiO2-PEG-RGD复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg RGD、84 mg EDC·HCl、168 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Fe2O3-b-TiO2-PEG 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml RGD滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例12得到的b-TiO2、Fe2O3-b-TiO2、Fe2O3-b-TiO2-PEG、Fe2O3-b-TiO2-PEG-RGD材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例13
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取Gd(SO4)3•6H2O 10 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20ml DEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（3 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应24 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-bTiO2-PDA- FA复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg FA、84 mg EDC·HCl、84 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10 ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Gd2O3-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10 min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml FA滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例13得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PDA、Gd2O3-b-TiO2-PDA-FA材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例14
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取Gd(SO4)3•6H2O 10 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20ml DEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2-PEG复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
COOH-PEG-NH2（15 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应12 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-bTiO2-PEG-FA复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg FA、84 mg EDC·HCl、84 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10 ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Gd2O3-b-TiO2-PEG 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10 min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml FA滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例14得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PEG、Gd2O3-b-TiO2-PEG-FA材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例15
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备MnO2-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取二氯化锰10 mmol加入到上述碱性溶液中，同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 ml DEG中，经过细胞破碎机分散后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；37 ℃；反应2 h），反应完全后，得到MnO2-b-TiO2，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备MnO2-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol MnO2-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（15 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应24 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备MnO2-b-TiO2-PDA-RGD复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg RGD、84 mg EDC·HCl、168 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取MnO2-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml RGD滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例15得到的b-TiO2、MnO2-b-TiO2、MnO2-b-TiO2-PDA、MnO2-b-TiO2-PDA-RGD材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例16
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取六水硝酸钆10 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 mlDEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2-PEG复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
COOH-PEG-NH2（60 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-b-TiO2-PEG-FA复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg FA、84 mg EDC·HCl、168 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Gd2O3-b-TiO2-PEG 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml FA滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例16得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PEG、Gd2O3-b-TiO2-PEG-FA材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例17
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取六水硝酸钆0.8 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 mlDEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2-PEG复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
COOH-PEG-COOH（60 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应12 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-bTiO2-PEG-RGD复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg RGD、84 mg EDC·HCl、504 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Gd2O3-b-TiO2-PEG 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml RGD滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例17得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PEG、Gd2O3-b-TiO2-PEG-RGD材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例18
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Fe2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取1.7 mmol二水柠檬酸钠和0.8 mmol Fe(NO3)3•6H2O溶于100 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 ml DEG中，经过细胞破碎机分散后，滴加到上述混合溶液中，再用DEG定容到160 ml并用NaOH调节PH至5.8，随后加入尿素31.25 mmol，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm,100℃；反应24 h），反应完全后，得到Fe2O3-b-TiO2，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Fe2O3-b-TiO2-PEG复合纳米材料：
取0.375 mmol Fe2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
COOH-PEG-COOH（30 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Fe2O3-bTiO2-PEG-FA复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg FA、84 mg EDC·HCl、168 mg HOBT于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化0.5 h备用。此时，称取Fe2O3-b-TiO2-PEG 0.25 mmol（0.25mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10 min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml FA滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例18得到的b-TiO2、Fe2O3-b-TiO2、Fe2O3-b-TiO2-PEG、Fe2O3-b-TiO2-PEG-FA材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例19
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取六水硝酸钆0.8 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 mlDEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2- PEG复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
COOH-PEG-NH2（60 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-bTiO2-PEG-FA复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg FA、84 mg EDC·HCl、84 mg HOBT于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化2 h备用。此时，称取Gd2O3-bTiO2-PEG 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml FA滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例19得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PEG、Gd2O3-b-TiO2-PEG-FA材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例20
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取六水硝酸钆10 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 mlDEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（30 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应16 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-bTiO2-PDA-GE11复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg GE11、84 mg EDC·HCl、84 mg HOBT于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Gd2O3-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml GE11滴加入烧杯中，过夜搅拌反应14 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例20得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PDA、Gd2O3-b-TiO2-PDA-GE11材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例21
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Gd2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取GdCl3•6H2O 0.8 mmol加入到上述碱性溶液中；同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 mlDEG中，细胞破碎机以150 W功率破碎10min后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；100 ℃维持10 min；140 ℃，维持1 h；175 ℃，维持4 h），反应完全后，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Gd2O3-b-TiO2-PEG复合纳米材料：
取0.375 mmol Gd2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
COOH-PEG-COOH（15 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应24 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Gd2O3-b-TiO2-PEG-RGD复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg RGD、84 mg EDC·HCl、84 mg HOAT于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Gd2O3-b-TiO2-PEG 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml RGD滴加入烧杯中，过夜搅拌反应18 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例21得到的b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2、Gd2O3-b-TiO2-PEG、Gd2O3-b-TiO2-PEG-RGD材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例22
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Fe2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取4.25 mmol二水柠檬酸钠和2 mmol FeCl3·6H2O溶于100 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 ml DEG中，经过细胞破碎机分散后，滴加到上述混合溶液中，再用DEG定容到160 ml并用NaOH调节PH至5.8，随后加入尿素5.0 mmol，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm,100℃；反应24 h），反应完全后，得到Fe2O3-b-TiO2，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Fe2O3-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol Fe2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（60 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应16 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Fe2O3-b-TiO2-PDA- RGD复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg RGD、84 mg EDC·HCl、504 mg HOBT于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1 h备用。此时，称取Fe2O3-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml RGD滴加入烧杯中，过夜搅拌反应12 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例22得到的b-TiO2、Fe2O3-b-TiO2、Fe2O3-b-TiO2-PDA、Fe2O3-b-TiO2-PDA-RGD材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例23
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备Fe2O3-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取1.7 mmol二水柠檬酸钠和0.8 mmol FeCl3·6H2O溶于100 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，同时称取bTiO2 2 mmol，溶于20 ml DEG中，经过细胞破碎机分散后，滴加到上述混合溶液中，再用DEG定容到160 ml并用NaOH调节PH至5.8，随后加入尿素2.0 mmol，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm,100℃；反应24 h），反应完全后，得到Fe2O3-b-TiO2，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备Fe2O3-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol Fe2O3-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（3 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备Fe2O3-b-TiO2-PDA- FA复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取10 mg FA、84 mg EDC·HCl、168 mg HOAT于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化0.5 h备用。此时，称取Fe2O3-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10 min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml FA滴加入烧杯中，过夜搅拌反应24 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例23得到的b-TiO2、Fe2O3-b-TiO2、Fe2O3-b-TiO2-PDA、Fe2O3-b-TiO2-PDA-FA材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例24
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备MnO2-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取二氯化锰2 mmol加入到上述碱性溶液中，同时称取b-TiO2 2 mmol，溶于20 ml DEG中，经过细胞破碎机分散后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；37 ℃；反应2 h），反应完全后，得到MnO2-b-TiO2，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备MnO2-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol MnO2-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（15 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应8 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备MnO2-bTiO2-PDA-FA复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取4 mg FA、84 mg EDC·HCl、504 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10 ml，超声5 min 后，反应活化0.5 h备用。此时，称取MnO2-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml FA滴加入烧杯中，过夜搅拌反应18 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例24得到的b-TiO2、MnO2-bTiO2、MnO2-b-TiO2-PDA、MnO2-b-TiO2-PDA-FA材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
实施例25
（1）制备b-TiO2纳米粒子：
称取P25固体1.5 g、NaBH4固体1.5 g于研钵，研磨30分钟后转移至瓷舟，在管式炉中反应（反应条件：在350 ℃下反应3 h，升温速率为10 ℃/min，保护气体为氮气），得到b-TiO2。b-TiO2自然冷却后，放入去离子水中过夜，除去未反应完的NaBH4，后续用2水2醇离心洗涤4次，在70 ℃下干燥后保存于4 ℃冰箱。
（2）制备MnO2-b-TiO2点状核壳复合纳米材料：
称取0.906 g固体NaOH溶于90.6 ml DEG中，完全溶解后，转移到250 ml三口烧瓶内，然后称取二氯化锰0.8 mmol加入到上述碱性溶液中，同时称取bTiO2 2 mmol，溶于20 ml DEG中，经过细胞破碎机分散后，滴加到上述混合溶液中，最后用DEG定容到160 ml，放到磁力搅拌器上反应（反应条件：转速600 rpm；37 ℃；反应2 h），反应完全后，得到MnO2-bTiO2，冷却到室温，4水4醇清洗材料8次，重新分散到去离子水中，保存在4℃冰箱。
（3）制备MnO2-b-TiO2-PDA复合纳米材料：
取0.375 mmol MnO2-b-TiO2（0.375 mmol为b-TiO2的摩尔数，即30 mg b-TiO2）于250ml的烧杯中，加去离子水85 ml，无水乙醇40 ml，超声15 min，使完全分散，搅拌状态下滴加3 ml氨水，继续反应30 min，最后将10 ml
DA.HCl（30 mg/ml）缓慢加入烧杯中，搅拌反应12 h，得到的产物2水2醇洗涤4次，再分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
（4）制备MnO2-b-TiO2-PDA-RGD复合纳米材料，即多模态成像/光热治疗复合剂：
称取200 mg RGD、84 mg EDC·HCl、84 mg NHS于100 ml 烧杯中，去离子水定容至10ml，超声5 min 后，反应活化1.5 h备用。此时，称取MnO2-b-TiO2-PDA 0.25 mmol（0.25 mmol为b-TiO2的摩尔数，即20 mg b-TiO2）于200 ml烧杯中，去离子水定容至100 ml，超声分散10min后，加入氢氧化钠1.2 ml（30 mg/ml），在600 rpm下搅拌，同时，将备用的10 ml RGD滴加入烧杯中，过夜搅拌反应18 h，得到的材料水洗两次，重新分散在10 ml去离子水中，存于4°冰箱备用。
结果：实施例25得到的b-TiO2、MnO2-b-TiO2、MnO2-b-TiO2-PDA、MnO2-b-TiO2-PDA-RGD材料的TEM、粒径分布、XRD、XPS、MRI的T1加权成像、小鼠体内磁共振成像、光热成像等结果基本同实施例1。
对比例1 Mg热还原法制备b-TiO2
（1）称取P25粉末20 mmol、Mg粉末10 mmol，在研钵中混匀后，转移至瓷舟中，用锡箔纸封好。
（2）将封好的瓷舟放入管式炉中反应（反应条件：Ar气保护、650 ℃下煅烧4 h。）
（3）冷却后，用过量的稀盐酸清洗，除去未反应完的Mg。
（4）用去离子水将除Mg后材料离心洗涤3次，在70 ℃下干燥，最后密封保存在4 ℃冰箱。
结果：对比例1得到的b-TiO2材料掺杂进去部分Mg元素，该元素进入人体后产生的效应未知，可能会有毒副作用；并且煅烧温度为650℃，该温度过高有一定的安全隐患。
对比例2 H2还原法制备b-TiO2
（1）称取P25粉末1.5g，转移至瓷舟中，用锡箔纸封好。
（2）将封好的瓷舟放入管式炉中，以50 ml/min的气流量通入混合气体（H2 5%、Ar95%）进行反应（反应条件：升温速率5℃/min、600℃下煅烧3h）。
（3）冷却后，材料用2水2醇清洗4次，在70℃下干燥，最后密封保存在4 ℃冰箱。
结果：对比例2得到的b-TiO2氧缺陷浓度不足，光热升温性能受限，难以满足光热治疗的需求，同时实验中涉及氢气这种危险气体，增加了实验危险性。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (18)

1.一种多模态成像/光热治疗复合剂，由复合纳米材料和靶向分子制备而成；其特征在于：所述复合纳米材料包括磁共振成像纳米粒子和缺陷二氧化钛纳米粒子，磁共振成像纳米粒子均匀地附着在缺陷二氧化钛纳米粒子的表面。
2.根据权利要求1所述的多模态成像/光热治疗复合剂，其特征在于：所述的复合纳米材料为经过修饰的复合纳米材料，修饰分子选自盐酸多巴胺、COOH-PEG-COOH、COOH-PEG-NH2中的任一种。
3.根据权利要求2所述的多模态成像/光热治疗复合剂，其特征在于：所述磁共振成像纳米粒子为成像金属氧化物纳米粒子；成像金属氧化物中含有磁共振成像金属元素；所述磁共振成像金属元素选自钆、锰、铁中的任一种。
4.根据权利要求3所述的多模态成像/光热治疗复合剂，其特征在于：所述二氧化钛纳米粒子地粒径为20~60nm；所述磁共振成像纳米粒子的粒径为1~2nm。
5.根据权利要求4所述的多模态成像/光热治疗复合剂，其特征在于：，所述点状核壳复合纳米材料中，Ti元素的质量含量为40%~90%；磁共振成像金属元素的质量含量为10%~60%。
6.根据权利要求5所述的多模态成像/光热治疗复合剂，其特征在于：在所述点状核壳复合纳米材料中，Ti元素的质量含量为40%~90%；Gd元素的质量含量为10%~60%。
7.根据权利要求6所述的多模态成像/光热治疗复合剂，其特征在于：所述复合纳米材料中，Ti元素的质量含量为56%~85%；Gd元素的质量含量为15%~44%。
8.根据权利要求2所述的多模态成像/光热治疗复合剂，其特征在于：所述的靶向分子为结构中含有羧基官能团的分子，所述羧基通过脱水缩合形成酰胺键，连接被所述修饰分子包裹后的复合纳米材料。
9.一种如权利要求1～8任一项所述的多模态成像/光热治疗复合剂的制备方法，其特征在于，包括：
Ⅰ）将复合纳米材料用修饰分子进行包裹修饰；所述复合纳米材料与修饰分子的质量比为1∶1~1∶20；其中，所述复合纳米材料的质量以缺陷二氧化钛纳米粒子的质量计；
Ⅱ）将含有修饰的复合纳米材料和靶向分子的溶液混合，调节pH为8~11，室温下搅拌12-24 h，得到所述多模态成像/光热治疗复合剂；修饰复合纳米材料与靶向分子的质量比为5:1~1∶10。
10.根据权利要求9所述的多模态成像/光热治疗复合剂的制备方法，其特征在于：步骤I）中，修饰分子选自盐酸多巴胺、COOH-PEG-COOH、COOH-PEG-NH2中的一种。
11.根据权利要求10所述的多模态成像/光热治疗复合剂的制备方法，其特征在于：在步骤Ⅰ）中，所述包裹修饰时间为4～16 h。
12.根据权利要求9所述的多模态成像/光热治疗复合剂的制备方法，其特征在于：在步骤Ⅱ）中，所述靶向分子为结构中含有羧基官能团的分子，所述羧基通过脱水缩合形成酰胺键，连接被所述修饰分子包裹后的复合纳米材料。
13.根据权利要求10所述的多模态成像/光热治疗复合剂的制备方法，其特征在于：所述的靶向分子选自选自GE11、FA、RGD中的任一种。
14.根据权利要求9所述的多模态成像/光热治疗复合剂的制备方法，其特征在于：在步骤Ⅱ）中，修饰的复合纳米材料和靶向分子反应之前，采用活化剂对靶向分子进行活化，活化时间为30~120 min。
15.根据权利要求14所述的多模态成像/光热治疗复合剂的制备方法，其特征在于：活化剂选自活化剂Ⅰ、活化剂Ⅱ、活化剂Ⅲ中的任一种；
其中，所述活化剂Ⅰ为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺；
所述活化剂Ⅱ为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑；
所述活化剂Ⅲ为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑。
16.根据权利要求15所述的多模态成像/光热治疗复合剂的制备方法，其特征在于：所述的活化剂为活化剂Ⅰ，由EDC·HCl和NHS按照质量比为（1～2）∶（1～6）组成。
17.一种如权利要求1～8任一项所述的多模态成像/光热治疗复合剂，在制备MRI造影材料、疾病诊断材料、光热治疗材料域、或诊疗一体纳米材料中的应用。
18.一种如权利要求9～16任一项所述的制备方法及其制备产物在制备MRI造影材料、疾病诊断材料、光热治疗材料、或诊疗一体纳米材料中的应用。
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