CN112079901A - 拮抗多肽及其用于制备抗新型冠状病毒药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及拮抗多肽及其用于制备抗新型冠状病毒药物的应用，属于生物药学技术领域。所述拮抗多肽含有从N末端到C末端的由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，或者所述拮抗多肽含有从N末端到C末端的由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，且在SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的N末端或C末端连接有从N末端到C末端的SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列；所述拮抗多肽能与入胞受体竞争性地和新型冠状病毒或SARS病毒的受体结合域结合。本发明中的拮抗肽对SARS‑CoV/SARS‑CoV‑2均有较强的拮抗作用，能有效阻断SARS‑CoV/SARS‑CoV‑2入胞，并抑制SARS‑CoV/SARS‑CoV‑2诱导的肾脏上皮细胞死亡。本发明的拮抗肽可用于制备拮抗SARS‑CoV/SARS‑CoV‑2的药物，可运用于预防和治疗新冠病毒和SARS病毒感染及其肾脏并发症。

Description

拮抗多肽及其用于制备抗新型冠状病毒药物的应用
技术领域
本发明属于生物药学领域，更具体地，涉及拮抗多肽及其用于制备抗 新型冠状病毒药物的应用，尤其涉及新型冠状病毒和SARS病毒刺突蛋白 的拮抗多肽、其用于制备抗新型冠状病毒和SARS病毒药物的应用。
背景技术
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染有发热、咳嗽、气促和呼吸困难等 症状，同时可导致肺炎、肾脏损伤、严重急性呼吸综合征、器官衰竭，甚 至死亡。
目前，血管紧张素转换酶2(ACE2)被认为是新型冠状病毒SARS-CoV-2 和SARS-CoV入侵宿主细胞的主要受体，ACE2等膜蛋白可通过与 SARS-CoV-2-/SARS-CoV刺突蛋白受体结构域(RBD)结合，介导病毒入 胞，但阻滞ACE2可导致严重的心血管毒副作用。此外，传统抗病毒药物 如磷酸氯喹，奥司他韦等临床试验均宣告失败。发明人近期研究发现：肾 脏损伤分子KIM1可与SARS-CoV-2-刺突蛋白结合并介导病毒入侵宿主细 胞，并通过分子模拟计算筛选获得KIM1结合SARS-CoV-2/SARS-CoV刺 突蛋白的关键序列。在此基础上，设计多肽药物，与病毒入胞受体如KIM1 和ACE2竞争性结合SARS-CoV-2/SARS-CoV-刺突蛋白，具有显著的基础 研究及临床意义。
发明内容
本发明解决了现有技术中治疗新型冠状病毒和SARS病毒的药物匮乏， 效果不佳以及安全性不好的技术问题，提供了一种拮抗多肽、其用于制备 抗新型冠状病毒和SARS病毒药物的应用。本发明中肾脏损伤分子(KIM1) 作为SARS-CoV-2入胞的潜在新受体，另外血管紧张素转换酶2(ACE2) 作为SARS-CoV-2的已知作用受体，本发明中的多肽能与病毒入胞受体如 KIM1和/或ACE2竞争性结合SARS-CoV-2-刺突蛋白，对抗病毒具有有效 性和安全性。
按照本发明的第一方面，提供了一种拮抗多肽，所述拮抗多肽含有从N 末端到C末端的由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；
或者所述拮抗含有从N末端到C末端的由SEQ ID NO：1所示的氨基 酸序列经过取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有序列SEQ ID NO：1 活性的氨基酸序列；
所述拮抗多肽能与入胞受体竞争性地和新型冠状病毒或SARS病毒的 受体结合域结合。
按照本发明的另一方面，提供了一种拮抗多肽，所述拮抗多肽含有从N 末端到C末端的由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，且在SEQ ID NO：1 所示的氨基酸序列的N末端或C末端连接有从N末端到C末端的SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列；
或者所述拮抗多肽含有以上SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2连接的多 肽经过取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2连接的多肽活性的氨基酸序列；
所述拮抗多肽能与入胞受体竞争性地和新型冠状病毒或SARS病毒的 受体结合域结合。
优选地，所述入胞受体为肾脏损伤分子和/或血管紧张素转换酶2。
优选地，所述受体结合域为刺突蛋白受体结合域。
优选地，所述SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2之间通过甘氨酸、丝氨 酸或苏氨酸连接。
按照本发明的另一方面，提供了任一所述的拮抗多肽用于制备预防或 治疗新型冠状病毒或SARS病毒药物的应用。
优选地，所述拮抗多肽与入胞受体竞争性地和新型冠状病毒或SARS 病毒的受体结合域结合，从而阻断新型冠状病毒或SARS病毒的受体结合 域与入胞受体的结合，抑制新型冠状病毒或SARS病毒进入细胞。
按照本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，包含任意一项所述 的多肽和药学上可接受的赋形剂。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够 取得下列有益效果：
(1)本发明通过分子模拟对接技术，获取了KIM1与SARS-CoV-2的 结合模式图，并发现了肾脏损伤分子(KIM1)结合SARS-CoV-2的关键氨 基酸残基。通过模拟肾脏损伤分子(KIM1)的结合口袋(关键氨基酸残基)， 设计了一系列SARS-CoV-2拮抗肽，它们对SARS-CoV-2均有高效的亲和 作用。其中，SEQ ID NO：1所示序列的拮抗肽可有效抑制SARS-CoV-2的 入胞，具有新型冠状病毒感染预防和治疗的作用，此发现有望解决新型冠 状病毒治疗存在的药物匮乏问题。
(2)本发明发现肾脏损伤分子(KIM1)中Leu54、Phe55、Gln58(结 合口袋1)，Trp112、Phe113(结合口袋2)可与SARS-CoV/SARS-CoV-2 结合，其累积结合能分别为-35.64kcal/mol和-21.59kcal/mol。SEQ ID NO： 1所示序列的多肽(同时模拟结合口袋1和2)与SARS-CoV-2有较强的亲 和力，其结合能为-6.65kcal/mol。细胞活性检测发现SEQ IDNO：1所示序 列的多肽可有效抑制SARS-CoV-2-RBD所诱导的细胞死亡。SEQ ID NO：1 所示序列的多肽可显著地抑制SARS-CoV-2的入胞。
(3)本发明以SARS-CoV-2/SARS-CoV中受体结合序列为靶点(KIM1 结合区段：335-367；ACE2结合区段：340-370)，开发拮抗 SARS-CoV/SARS-CoV-2的抗病毒多肽药物。血管紧张素转换酶2(ACE2) 分子中结合SARS-CoV-2的氨基酸残基为SEQ ID NO：2所示序列的多肽， 本申请以肾脏损伤分子(KIM1)和血管紧张素转换酶2(ACE2)分子中结 合SARS-CoV-2的氨基酸残基为设计模板，合成了SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2连接的另外两种拮抗SARS-CoV-2的药物，为设计SARS-CoV-2和SARS病毒拮抗/阻滞药物奠定了基础，为开发出更有效的治疗药物提供了 新思路。
(4)本发明中的拮抗肽对SARS-CoV/SARS-CoV-2均有较强的亲和力， 能有效阻断SARS-CoV/SARS-CoV-2入胞，并抑制SARS-CoV/SARS-CoV-2 诱导的肾脏上皮细胞死亡。本发明的拮抗肽可用于制备拮抗 SARS-CoV/SARS-CoV-2的药物，可运用于预防和治疗新冠病毒和SARS病 毒感染及其肾脏并发症。
附图说明
图1是本发明的三种拮抗肽的序列图。
图2是本发明中涉及的KIM1与SARS-CoV/SARS-CoV-2-刺突蛋白受 体结合域(RBD)的结合模式图。
图3是本发明的拮抗肽1的安全性评价及其对SARS-CoV-2-刺突蛋白 受体结合域(RBD)所诱导的细胞毒性的影响。
图4是本发明的拮抗肽1对SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD) 入胞的作用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图 及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体 实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的 本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可 以相互组合。
本发明中的一种拮抗多肽，所述拮抗多肽含有从N末端到C末端的由 SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，
或者所述拮抗含有从N末端到C末端的由SEQ ID NO：1所示的氨基 酸序列经过取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有序列SEQ ID NO：1 活性的氨基酸序列；
所述拮抗多肽能与入胞受体竞争性地和新型冠状病毒或SARS病毒的 受体结构域结合。
本发明中的另一种拮抗多肽，其特征在于，所述拮抗多肽含有从N末 端到C末端的由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，且在SEQ ID NO：1 所示的氨基酸序列的N末端或C末端连接有从N末端到C末端的SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列；
或者所述拮抗多肽含有以上SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2连接的多 肽经过取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2连接的多肽活性的氨基酸序列；
所述拮抗多肽能与入胞受体竞争性地和新型冠状病毒或SARS病毒的 受体结构域结合。
SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2之间可通过一个或多个甘氨酸、一个 或多个丝氨酸、一个或多个苏氨酸或小分子连接。
本发明中的拮抗肽结构如图1所示。
本发明实施例中使用的SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD)为 重组表达蛋白，本发明的拮抗肽按照标准的固相多肽合成步骤合成。多肽 合成方向为C端到N端，首先是树脂的溶胀，使用的是氯树脂；然后将第 一个氨基酸连在树脂上；第一个氨基酸连在树脂上需要double coupling即 氨基酸与树脂反应两次；随后将氨基酸氨基端Fmoc基团的去除(脱保护)； 再次是肽链延长的过程，经过重复缩合、洗涤、脱保护、洗涤、缩合的步 骤，按多肽序列从C端向N端逐一连接氨基酸，直至合成所需肽片段；随 着树脂去溶胀及干燥、将肽段切除和粗肽的纯化，即可合成附图1中的拮 抗肽1、拮抗肽2和拮抗肽3。
发明人近期研究发现KIM1中Leu54、Phe55、Gln58(结合口袋1)， Trp112、Phe113(结合口袋2)可与SARS-CoV-2以及SARS-CoV结合， 其累积结合能分别为-35.64kcal/mol和-21.59kcal/mol。拮抗肽1(模拟结合 口袋1和2)与SARS-CoV-2有较强的亲和力，其结合能为-6.65kcal/mol。 细胞活性检测发现拮抗肽1可有效抑制SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD)所诱导的细胞死亡。入胞实验发现，拮抗肽1可显著地抑制 SARS-CoV-2的入胞。本发明的拮抗肽为设计SARS-CoV-2拮抗/阻滞药物 奠定了基础，为开发出更有效的治疗药物提供了新思路。以下为实施例：
实施例1
KIM1的Leu54、Phe55、Gln58(结合口袋1)，Trp112、Phe113(结 合口袋2)可与SARS-CoV-2和SARS-CoV结合。
从Protein Data Bank数据库中获取KIM1(PDB ID:5DZO)， SARS-CoV-2-RBD(PDBID:6M0J)和SARS-CoV-RBD(PBD ID:2AJF)的晶 体结构，导入Z-Dock程序，寻找潜在的结合模式图。对于优选的结合模型 进行动力学分析。提交50ns动力学运算研究KIM1与SARS-CoV-2-RBD 蛋白质复合物的动力学参数，并对获得的MM-GBSA结合能参数进行分析。 分子模拟对接的结果显示，KIM1的Leu54、Phe55、Gln58(结合口袋1)， Trp112、Phe113(结合口袋2)可与SARS-CoV-2的Phe338、Val367、Ser371、 Phe374和Trp436结合，累积的结合能为-35.64kcal/mol；并对获得的 MM-GBSA结合能参数进行分析。分子模拟对接的结果显示，KIM1的 Leu54、Phe55、Gln58(结合口袋1)，Trp112、Phe113(结合口袋2)可 与SARS-CoV的Val354，Phe360，Asn424，Trp423，Asn427结合，累积的 结合能为-21.59kcal/mol(图2，表1，表2，表3)。
表1 SARS-CoV-2-RBD与KIM1结合能残基分布图
Figure BDA0002667700890000061
Figure BDA0002667700890000071
表2 KIM1、拮抗肽1与SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD)结合能
Figure BDA0002667700890000072
表3 SARS-CoV-2-RBD与KIM1结合能残基分布图
Figure BDA0002667700890000073
实施例2
本发明的拮抗肽1对SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD)具有 较强的亲和力。
通过同源建模技术对拮抗肽1进行建模，并与SARS-CoV-2-刺突蛋白 受体结合域(RBD)进行对接，并对结合能参数进行分析。结果显示，拮 抗肽1与SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD)结合能为-6.65kcal/mol， 表明拮抗肽1对SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD)具有较强的亲 和力。
实施例3
本发明的拮抗肽1无明显细胞毒性，且能抑制SARS-CoV-2-刺突蛋白 受体结合域(RBD)的入胞及细胞毒性。
细胞活性检测：将人肾小管上皮细胞(HK-2)铺于96孔板中(3000-4000 个/孔)，待细胞贴壁后，给予SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD) 处理，同时给予空白对照、拮抗肽1处理24h。加入MTT溶液(10μl/孔)， 4h后加入DMSO于490nm处检测吸光度值。MTT结果显示，SARS-CoV-2- 刺突蛋白受体结合域(RBD)可诱导肾小管细胞的死亡，拮抗肽1无明显 细胞毒性，且能抑制SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD)引起的细 胞死亡。
图3是本发明的拮抗肽1的安全性评价，及其对SARS-CoV-2-刺突蛋 白受体结合域(RBD)所诱导的细胞毒性的影响。由图3可知，拮抗肽1 在正常生理条件下，对细胞无明显影响。在SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结 合域(RBD)诱导的条件下，拮抗肽1能有效抑制RBD引起的细胞死亡。
入胞研究：将人肾小管上皮细胞(HK-2)铺于12孔板中，并种于玻片 上，待细胞贴壁后，给予异硫氰酸脂(FITC)标记的SARS-CoV-2-刺突蛋 白受体结合域(RBD)处理，同时给予空白对照、拮抗肽1处理4h。利用 PBS洗涤、甲醛固定、通透液通透细胞。最后，用AlexFlour594标记的鬼 笔环肽勾勒细胞膜的形态，以观察SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD)的入胞情况，并用DAPI对细胞核进行染色，于共聚焦显微镜下进 行观察。染色结果显示，SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD)具有明 显的入胞效应，给予拮抗肽1处理可显著抑制SARS-CoV-2-刺突蛋白受体 结合域(RBD)的入胞。
基于SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD)入胞实验和细胞活性 检测实验，结果显示拮抗肽1可有效抑制SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合 域(RBD)入胞及其诱导的细胞毒性，因此拮抗肽1具有潜在的新型冠状 病毒预防和治疗作用。
图4是本发明的拮抗肽1对SARS-CoV-2-刺突蛋白受体结合域(RBD) 入胞的作用。由图4可知，拮抗肽1可以显著抑制SARS-CoV-2-刺突蛋白 受体结合域(RBD)的进入肾脏细胞内。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等 同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 华中科技大学
<120> 拮抗多肽及其用于制备抗新型冠状病毒药物的应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Ser Cys Ser Leu Phe Thr Cys Gln Asn Gly Gly Gly Trp Phe
1 5 10
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn
1 5 10 15

Claims (8)

1.一种拮抗多肽，其特征在于，所述拮抗多肽含有从N末端到C末端的由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；
或者所述拮抗含有从N末端到C末端的由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列经过取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有序列SEQ ID NO：1活性的氨基酸序列；
所述拮抗多肽能与入胞受体竞争性地和新型冠状病毒或SARS病毒的受体结合域结合。
2.一种拮抗多肽，其特征在于，所述拮抗多肽含有从N末端到C末端的由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，且在SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的N末端或C末端连接有从N末端到C末端的SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列；
或者所述拮抗多肽含有以上SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2连接的多肽经过取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2连接的多肽活性的氨基酸序列；
所述拮抗多肽能与入胞受体竞争性地和新型冠状病毒或SARS病毒的受体结合域结合。
3.如权利要求1或2所述的拮抗多肽，其特征在于，所述入胞受体为肾脏损伤分子和/或血管紧张素转换酶2。
4.如权利要求1或2所述的拮抗多肽，其特征在于，所述受体结合域为刺突蛋白受体结合域。
5.如权利要求2所述的拮抗多肽，其特征在于，所述SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2之间通过甘氨酸、丝氨酸或苏氨酸连接。
6.如权利要求1-5任一所述的拮抗多肽用于制备预防或治疗新型冠状病毒或SARS病毒药物的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述拮抗多肽与入胞受体竞争性地和新型冠状病毒或SARS病毒的受体结合域结合，从而阻断新型冠状病毒或SARS病毒的受体结合域与入胞受体的结合，抑制新型冠状病毒或SARS病毒进入细胞。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1～5任意一项所述的多肽和药学上可接受的赋形剂。
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