CN112079837A - 二氢嘧啶衍生物的盐及其在药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化合物二氢嘧啶衍生物的盐及其在药物中的应用，具体涉及3‑(4‑((S)‑7‑(((R)‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(甲氧羰基)‑2‑(噻唑‑2‑基)‑1,6‑二氢嘧啶‑4‑基)甲基)‑3‑氧代六氢咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑2(3H)‑基)苯基)丙酸(I)或其互变异构体(Ia)的酸加成盐及其药物组合物，进一步涉及所述酸加成盐或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。

Description

二氢嘧啶衍生物的盐及其在药物中的应用

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及化合物3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(I)或其互变异构体(Ia)的酸加成盐及其药物组合物，进一步涉及所述的酸加成盐及其药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。

背景技术

乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。

被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；拉米夫定(lamivudine)虽然具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)的IC₅₀值为300nM(Science,299(2003),893-896)。

Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现出较好的药物代谢参数(Science,299(2003),893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。

PCT申请WO2019076310A1公开了如式(I)或(Ia)所示的化合物及其的制备方法，该立体异构体(I)或(Ia)具有很好的HBV抑制活性。

在制备化合物化合物3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(I)及其互变异构体(Ia)的过程中，发现该化合物稳定性不理想，不利于贮存和称量，并且在体内的吸收也不理想，因此，这些缺陷会给后期的制剂开发带来诸多不便。

药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在性质方面的改变可以提供改良配方，例如，易于合成或处理、提高溶出度或提高稳定性和保质期。由于不同盐或固体形态所导致的性质改变也可以改进最终的剂型，例如，如果这种改变可以提高暴露量、生物利用度或者延长半衰期。药物活性成分的不同盐和固体形态还可以产生多晶或其它晶型，从而提供更多的机会来评估一个固体药物活性成分的性质变化。

发明内容

为了寻找具有更好成药性的固体形式，发明人通过大量的实验研究发现得到的式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的酸加成盐在高温、高湿和光照条件都很稳定，还具有良好的药代动力学性质，例如暴露量高和吸收好。并且还发现式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的盐酸盐B引湿性小，溶解性好。

本发明提出了化合物3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸或其互变异构体的酸加成盐和包含它们的药物组合物，并进一步提出了所述的酸加成盐和所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。

一方面，本发明提供了式(I)或式(Ia)所示化合物的酸加成盐，

其中，所述酸加成盐为盐酸盐、磷酸盐、L-精氨酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐。

在一些实施例中，本发明所述的盐酸盐为盐酸盐晶型B，所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含2θ角8.8±0.2°、9.2±0.2°、13.8±0.2°、16.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°和19.3±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的盐酸盐为盐酸盐晶型B，所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.8±0.2°、9.2±0.2°、12.1±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、15.6±0.2°、16.0±0.2°、16.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°和22.8±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的盐酸盐为盐酸盐晶型B，所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.8±0.2°、9.2±0.2°、12.1±0.2°、12.4±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、15.6±0.2°、16.0±0.2°、16.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、20.8±0.2°、21.7±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.5±0.2°、25.1±0.2°、25.5±0.2°、26.6±0.2°、27.7±0.2°、28.7±0.2°和30.0±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，所述磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.2±0.2°、10.0±0.2°、11.8±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°、17.3±0.2°和18.3±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，所述磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.2±0.2°、10.0±0.2°、11.8±0.2°、12.9±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、17.3±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°和22.4±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，所述磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.2±0.2°、7.5±0.2°、10.0±0.2°、11.8±0.2°、12.9±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、17.3±0.2°、17.7±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°、24.0±0.2°、25.6±0.2°和26.0±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的L-精氨酸盐为L-精氨酸盐晶型A，所述L-精氨酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为10.5±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、15.9±0.2°、17.2±0.2°和19.5±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的L-精氨酸盐为L-精氨酸盐晶型A，所述L-精氨酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.5±0.2°、10.5±0.2°、12.7±0.2°、13.2±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、15.9±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°和25.6±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的L-精氨酸盐为L-精氨酸盐晶型A，所述L-精氨酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.5±0.2°、10.5±0.2°、12.7±0.2°、13.2±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°、25.6±0.2°、26.4±0.2°、28.2±0.2°和28.7±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、13.8±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°和16.8±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，所述苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.9±0.2°、9.5±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、17.3±0.2°和19.9±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，所述苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含5.7±0.2°、10.7±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、16.3±0.2°、17.9±0.2°和20.8±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A，所述甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含9.3±0.2°、10.7±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、16.5±0.2°、17.9±0.2°、19.1±0.2°和19.8±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A，所述氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.6±0.2°、9.1±0.2°、14.2±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.2±0.2°和20.9±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含5.8±0.2°、10.7±0.2°、12.2±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、16.0±0.2°和18.6±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、13.8±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°和20.5±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，所述苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.9±0.2°、9.5±0.2°、10.8±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、15.7±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°和19.9±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，所述苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含5.7±0.2°、8.5±0.2°、10.7±0.2°、12.2±0.2°、12.5±0.2°、13.4±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°和21.2±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A，所述甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.3±0.2°、9.3±0.2°、10.7±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、16.5±0.2°、17.9±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°和23.4±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A，所述氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.6±0.2°、9.1±0.2°、12.1±0.2°、14.2±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、22.9±0.2°和25.0±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含5.8±0.2°、10.7±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、16.0±0.2°、16.3±0.2°、17.6±0.2°、18.6±0.2°、20.0±0.2°、23.0±0.2°和24.0±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、13.8±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°、20.5±0.2°、21.2±0.2°、22.0±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°和26.9±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，所述苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.9±0.2°、9.5±0.2°、10.8±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、15.7±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.1±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°、26.1±0.2°和26.9±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，所述苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含5.7±0.2°、8.5±0.2°、10.7±0.2°、11.1±0.2°、12.2±0.2°、12.5±0.2°、13.4±0.2°、15.7±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°、24.1±0.2°和26.0±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A，所述甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.3±0.2°、9.3±0.2°、10.7±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、14.7±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、17.9±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°和27.6±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A，所述氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含4.6±0.2°、8.6±0.2°、9.1±0.2°、12.1±0.2°、13.7±0.2°、14.2±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、22.9±0.2°、24.5±0.2°、25.0±0.2°、26.6±0.2°和27.7±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含5.8±0.2°、8.6±0.2°、10.7±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、16.0±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、17.6±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、21.3±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°和25.9±0.2°的衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述的盐酸盐为盐酸盐晶型B，所述盐酸盐晶型B具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施例中，本发明所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，所述磷酸盐晶型A具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图；

在一些实施例中，本发明所述的L-精氨酸盐为L-精氨酸盐晶型A，所述L-精氨酸盐晶型A具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图；

在一些实施例中，本发明所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图；

在一些实施例中，本发明所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，所述苯磺酸盐晶型A具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图；

在一些实施例中，本发明所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，所述苯磺酸盐晶型B具有基本上如图11所示的X射线粉末衍射图；

在一些实施例中，本发明所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A，所述甲磺酸盐晶型A具有基本上如图13所示的X射线粉末衍射图；

在一些实施例中，本发明所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A，所述氢溴酸盐晶型A具有基本上如图15所示的X射线粉末衍射图；和

在一些实施例中，本发明所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A具有基本上如图17所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施例中，本发明所述的盐酸盐为盐酸盐晶型B，所述盐酸盐晶型B的差示扫描量热图包含228.61℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，所述磷酸盐晶型A的差示扫描量热图包含149.23℃±3℃的吸热峰；

在一些实施例中，本发明所述的L-精氨酸盐为L-精氨酸盐晶型A，所述L-精氨酸盐晶型A的差示扫描量热图包含208.46℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A的差示扫描量热图包含227.08℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，所述苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热图包含90.03±3℃和214.53℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，所述苯磺酸盐晶型B的差示扫描量热图包含132.86±3℃和176.25℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A，所述甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热图包含186.86℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A，所述氢溴酸盐晶型A的差示扫描量热图包含244.47℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热图包含141.95±3℃和188.19℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的盐酸盐为盐酸盐晶型B，所述盐酸盐晶型B具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，所述磷酸盐晶型A具有基本上如图4所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的L-精氨酸盐为L-精氨酸盐晶型A，所述L-精氨酸盐晶型A具有基本上如图6所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A具有基本上如图8所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，所述苯磺酸盐晶型A具有基本上如图10所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，所述苯磺酸盐晶型B具有基本上如图12所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A，所述甲磺酸盐晶型A具有基本上如图14所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A，所述氢溴酸盐晶型A具有基本上如图16所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A具有基本上如图18所示的差示扫描量热图。

一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的式(I)或式(Ia)所示化合物的酸加成盐或其组合，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

另一方面，本发明涉及式(I)或式(Ia)所示化合物的酸加成盐或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病。所述用途包括给予患者本发明所述晶型或所述的药物组合物的有效治疗剂量。

在一些实施例中，所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。

另一些实施例中，所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。

本发明的详细说明

本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

在本发明中，式(I)或式(Ia)所示化合物酸加成盐的晶型中可以含有溶剂，在一些情况下，所含的溶剂有助于化合物(I)或化合物(Ia)酸加成盐的结晶形式的内部稳定性，常见的溶剂包括水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、异丙醚、乙醚、乙酸异丙酯、正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等。有一定量水分或其他溶剂的上述晶型只要具有本发明所述的式(I)或式(Ia)所示化合物酸加成盐的晶型的任一特征，均应认为包含在本发明的范围内。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。

定义和一般术语

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

本发明中“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由20℃到30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由25℃到30℃。

本发明使用的术语“药学上可接受”是指从毒理学观点来看可接受用于制药应用且不会与活性成分发生不利地相互作用的物质。

“共晶”是活性组分和合适的共晶形成物(也称为配体)通过分子识别，在不破坏活性组分自身化学键的前提下，通过分子间作用力，如氢键、卤键、π-π堆积作用和范德华力等非共价键形成特定的晶体结构。共晶中各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。对于药物活性成分，其结晶态的形式可以影响诸多物理化学性质，这些性质会对其加工和/或制备药物和相应的最终剂型的能力具有直接的影响，例如，共晶可以改善原料药的溶解性、吸湿性、稳定性及其生产制造(如可压性、流动性、过滤性)，还会影响药品稳定性、溶出度和生物利用度。共晶可影响药物的质量、安全性和药效。

本发明所使用的术语“多晶型的”或“多晶型现象”被定义为对于相同的化学分子有至少两种不同的结晶排列的可能性。

本发明所使用的术语“结晶形式”、“晶型”、“多晶型”、“多晶型物(polymorphs)”、“晶体变化形式(crystalmodification)”、“结晶变化形式(crystalline modification)”和“多晶型形式”被理解为是同义的。在本发明中是指化合物、化合物的盐或复合物的固体晶体形式，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。

可用熟知的技术检测、鉴定、分类和定性多晶型物，这些技术例如但不限于：差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、X-射线粉末衍射法(XRPD)、X-射线单晶衍射法、振动光谱法、溶液量热法、固态核磁共振(SSNMR)、傅立叶变换红外光谱(FT-IR spectrum)法、拉曼光谱(Raman spectrum)法、热载台光学显微术、扫描电镜术(SEM)、电子晶体学、以及定量分析、粒度分析(PSA)、表面区域分析、溶解度和溶出速度。技术人员将理解，这类数据的图形表示可发生小的变化(例如峰相对强度和峰位置)，原因是诸如仪器响应变化和样品浓度及纯度变化的因素，这对于技术人员是公知的。尽管如此，技术人员能够比较本文图中的图形数据和对未知晶型产生的图形数据，并可确认两组图形数据是否表征相同的晶型。

除非另有说明，当文中提及光谱或以图形形式出现的数据(例如，XRPD、红外、拉曼和NMR谱)时，术语“峰”是指本领域的普通技术人员可识别的非背景噪音造成的峰或其它特殊特征。术语“有效峰”是指至少为光谱或数据中其它峰的中间大小(例如高度)或至少为光谱或数据中其它峰的中间大小的1.5、2或2.5倍的峰。

“XRPD”指X-射线粉末衍射。

X-射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征粉末X-射线衍射图谱。峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰强度取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°或±0.5°的误差容限；在一些实施方案中衍射峰存在±0.2°的误差容限。

术语“2θ数值”或“2θ角”是指基于X-射线衍射实验的实验装置的以度计的峰位置且是衍射图谱的常见横坐标单位。所述试验设置要求如果在入射光束与某一晶面形成角θ(θ)时反射被衍射，则以角2θ(2θ)记录反射的光束。应理解，本文所提及具体多晶型的具体2θ数值意欲指使用本文所述的X-射线衍射实验条件测量的2θ数值(以度计)。

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。

“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al₂O₃)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，熔融峰存在±1℃、±2℃、±3℃、±4℃或±5℃的误差容限。在一些实施方案中熔融峰存在±3℃的误差容限。差示扫描量热(DSC)还可用于检测分析晶型是否有转晶或混晶现象。

化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质异构体，或称为变体，这种现象称为同质多晶或同质多相现象。当温度和压力条件变化时，变体之间会发生相互转变，此现象称为晶型转变。由于晶型转变，晶体的力学、电学、磁学等性能会发生巨大的变化。当晶型转变的温度在可测范围内时，在差示扫描量热(DSC)图上可观察到这一转变过程，其特征在于，DSC图具有反映这一转变过程的放热峰，同时具有两个或多个吸热峰，分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。

热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。

“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。

“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于：水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。

“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。

“溶剂化物”是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯曱烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。

本发明所使用的术语“当量”或其缩写“eq”，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量。

晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。

术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。

当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。

在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/–1％，N+/–2％，N+/–3％，N+/–5％，N+/–7％，N+/–8％或N+/–10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/–”是指加或减。

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

本发明使用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸和3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸互为互变异构体。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(–)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(–)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。

本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

包含本发明所述化合物的酸加成盐或其组合的药物组合物

像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、助流剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。

本发明所述的化合物的酸加成盐或所述的药物组合物适用于传染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治疗，尤其是能有效的抑制乙型肝炎病毒(HBV)，适用于治疗或减轻患者病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持续的HBV感染，HBV引发的慢性病毒病可能导致病态变严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和/或肝细胞癌变。

本发明所述的化合物的酸加成盐或所述的药物组合物，可以用以下所述的任意方式给与：口服给药、喷雾吸入法、局部给药、经直肠给药、经鼻给药、阴道给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、或颅内注射或输液，或借助一种外植的储器用药。优选的方式为口服给药、肌注、向腹膜内给药或静脉注射。

本发明所述的化合物的酸加成盐或含有药学上可接受的组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。

口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、氨基乙酸；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅土；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。

口服液可以制成水和油的悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂、山梨醇、纤维素甲醚、葡萄糖糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化的食用油脂、乳化剂，如卵磷脂、山梨聚醣单油酸盐、阿拉伯胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油、乙二醇、或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。

栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。

对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。

当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中，其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5～500mg，优选1～100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1～80mg，更优选为1～50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。

本发明提供的药物组合物中还包含抗HBV药物，其中，抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。

HBV药物有拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、rintatolimod、Phosphazid、Heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑和丙帕锗等。

本发明所述酸加成盐或所述的药物组合物的用途

本发明另一方面涉及一种本发明所述酸加成盐或所述药物组合物制备用于预防、处理、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药物的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染导致引起的肝脏疾病，包括急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是无症状或表现为急性肝炎症状。慢性病毒感染患者患有活动性疾病，可发展为肝硬化和肝癌。

本发明所述化合物酸加成盐和/或药学上可接受的药物组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。本发明的复合物或药学上可接受的药物组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如，每天服用的剂量约在0.1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。根据本发明的方法，复合物和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。本发明所述化合物、盐、晶型、复合物或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

附图说明

图1为盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2为盐酸盐晶型B的差示扫描量热(DSC)图。

图3为磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图4为磷酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。

图5为L-精氨酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图6为L-精氨酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。

图7为硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图8为硫酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。

图9为苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图10为苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。

图11为苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图12为苯磺酸盐晶型B的差示扫描量热(DSC)图。

图13为甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图14为甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。

图15为氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图16为氢溴酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。

图17为对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图18为对甲苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

一般制备和检测方法

结晶型可通过多种方法制备，包括但不限于例如从适合的溶剂混合物结晶或重结晶；升华；从另一相固态转化；从超临界流体结晶；和喷雾。用于溶剂混合物的结晶型的结晶或重结晶的技术包括但不限于例如溶剂蒸发；降低溶剂混合物的温度；化合物和/或其盐的过饱和溶剂混合物的引晶(crystal seeding)；溶剂混合物冷冻干燥；和抗溶剂(反溶剂)加到溶剂混合物。可用高产量结晶技术制备结晶型，包括多晶型体。

药物的晶体(包括多晶型体)、制备方法和药物晶体的表征讨论于Solid-StateChemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell,第二版,SSCI,WestLafayette,Indiana(1999)。

在其中利用溶剂的结晶技术中，溶剂一般根据一个或多个因素选择，所述因素包括但不限于例如化合物的溶解度、所用的结晶技术和溶剂的蒸气压。可利用溶剂的组合。例如，可使化合物在第一溶剂中增溶以得到溶液，然后加入抗溶剂以减小溶液中化合物的溶解度，并沉淀晶体形成物。抗溶剂为其中化合物具有低溶解度的溶剂。

可将晶种加到任何结晶混合物以促进结晶。可用引晶控制特定多晶型体的生长，和/或控制结晶产物的晶粒尺寸分布。因此，所需晶种的量的计算取决于可用晶种的尺寸和平均产物颗粒的期望尺寸，如“Programmed Cooling Batch Crystallizers”，J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377所述。一般需要小尺寸的晶种，以有效控制批料中的晶体生长。通过大晶体过筛、研磨或微粉化，或者通过溶液微晶化，可产生小尺寸的晶种。在晶体研磨或微粉化中，应注意避免结晶性从期望的结晶型改变(即，变成非晶型或其它多晶型)。

可在真空下过滤经冷却的结晶混合物，经分离的固体产物用适合溶剂(例如，冷的重结晶溶剂)洗涤。洗涤后，产物可在氮吹扫下干燥以得到所需的结晶型。产物可通过适合的光谱或分析技术分析，包括但不限于例如差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRPD)和热重分析(TGA)，以保证化合物的结晶型已经形成。所得的结晶型可按基于结晶过程中初始使用化合物重量的大于约70％重量的分离产率的量生成，优选大于约90％重量分离产率。可任选通过共研磨或通过网筛使产物去块。

在阅读以下详细描述后，本领域普通技术人员可更容易地理解本发明的特征和优点。应理解，出于清楚原因，在上面及以下单独实施方案的上下文中所述的本发明某些特征也可组合以形成单一实施方案。相反，出于简洁原因，在单一实施方案的上下文中描述的本发明的不同特征也可组合形成它们的子组合。本发明公开进一步通过以下实施例说明，但这些实施例不应解释为本发明的范围或仅限于其中所述的具体步骤。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度(℃)。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Companyand Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。

本发明所制备得到的晶型按照以下方法进行鉴定：

(1)核磁共振光谱数据通过Bruker Avance 400核磁共振谱仪或Bruker AvanceIII HD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC1₃,DMSO-d₆,CD₃OD或d₆-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),s,s(singlet，singlet，单峰，单峰)，d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet ofdoublets，双二重峰),ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰),dt(doubletof triplets，双三重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),td(triplet of doublets，三双重峰)，br.s(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。(2)发明所用X-射线粉末衍射(XRPD)分析方法为：Empyrean衍射仪，所用辐射源为(Cu，kα，Kα1

1.540598；Kα2

1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°～40°的范围内以0.0167°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。

(3)本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TAQ2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气以50mL/min吹扫。以吸热峰向下进行绘图，数据用TA Universal Analysis分析和展示。

(4)本发明所用热失重(TGA)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q500模件进行热失重。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约10mg样品准确地称重到铂金样品盘中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将TGA炉室用干燥氮气吹扫。

(5)本发明所用拉曼光谱(Raman)分析方法为：使用Thermo DXR型激光共焦拉曼光谱仪测试，MONIC软件进行数据处理与分析。激光波长：780nm，激光能量：24Mw，检测范围：3500～50cm^-1，扫描次数：20次，分辨率：4.7～8.7cm^-1。

(6)本发明所用傅里叶红外(FT-IR)分析方法为：采用德国布鲁克TENSOR27红外光谱仪测试，OPUS软件进行数据分析。KBr压片，扫描次数：16次，波数范围：4000～400cm^-1，分辨率：2cm^-1。

(7)本发明所用离子色谱分析方法为：配置样品溶液和对照品溶液，采用ICS-5000型号离子色谱检测，色谱柱型号为IonPac AS18，规格为4×250mm，Serial No.:011532，流速为1.0mL/min，柱温为30℃，定量环为100μL，采用抑制型电导检测器检测。

本发明的溶解度采用Aglient 1200高效液相色谱仪VWD检测器测定，色谱柱型号为Waters Xbridge-C18(4.6×150mm,5μm)。检测波长为250nm，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，流动相为乙腈-水(v/v＝40/60)。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：

表1：低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件

时间(min)	A(CH<sub>3</sub>CN,0.1％HCOOH)	B(H<sub>2</sub>O,0.1％HCOOH)
			0～3	5～100	95～0
3～6	100	0
			6～6.1	100～5	0～95
6.1～8	5	95

化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。

化合物色谱制备分离是通过Agilent 1260系列高效液相色谱(HPLC)来实现的，其中UV检测在278nm处，Calesil ODS-120(4.6×250mm,120A,10u)柱，流速为1.0mL/min，流动相为(10mM ZnSO4+20mM L-缬氨酸缓冲液)：甲醇(v/v)＝50/50，柱温保持在30℃。

下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。

一、制备和鉴定实施例

首先，参照专利WO2019076310所记载的制备方法得到式(Ia)所示化合物，即3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸。

实施例1：3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐晶型B

1、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐晶型B的制备

制备方法一：

于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(2.0g,3.05mmol)、丙酮(20mL)和水(0.2mL)。然后加入用丙酮(2mL)稀释的盐酸(310mg,3.15mmol,37.5％)溶液。室温搅拌15h后抽滤，滤饼用丙酮(6mL)洗涤，然后干燥，得式(I)所示化合物的盐酸盐晶型B为黄色固体(1.88g,89.4％)。

制备方法二：

于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(5.0g,7.58mmol)、丙酮(55mL)，室温搅拌溶解完全后，升温至50℃，盐酸(774mg,7.96mmol,37.5％)用水(2.5mL)稀释后加入上述溶液中，加毕，保温搅拌20min，关闭加热，降温至室温，继续搅拌15h，抽滤，滤饼用丙酮(15mL)洗涤，再60℃干燥，得式(I)所示化合物的盐酸盐晶型B为黄色固体(4.45g,85.1％)。

制备方法三：

于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(5.0g,7.58mmol)，丙酮(55mL)，室温搅拌溶解完全后，升温至55℃，盐酸(774mg,7.96mmol,37.5％)用水(4.0mL)稀释后加入到上诉溶液中，加毕，保温搅拌30min，关闭加热，降温至室温，继续搅拌6h，抽滤，滤饼用丙酮(15mL)洗涤，随后60℃干燥，得式(I)所示化合物的盐酸盐晶型B为黄色固体(3.82g，73％)。

2、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐晶型B的鉴定

(1)离子色谱

3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐晶型B中式(I)所示化合物与盐酸的比例是通过离子色谱仪(ICS-5000)测定的，其中，3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸与盐酸的摩尔比为1:1。

(2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：所得XRPD谱图如图1所示，盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.8°、9.2°、12.1°、12.4°、13.8°、14.3°、15.6°、16.0°、16.9°、17.4°、18.0°、18.3°、18.7°、19.3°、20.8°、21.7°、22.0°、22.8°、23.5°、24.5°、25.1°、25.5°、26.6°、27.7°、28.7°和30.0°的衍射峰，衍射峰位置可存在±0.2°的误差容限。

(3)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得盐酸盐晶型B的DSC曲线如图2所示，包含228.61℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。

实施例2：3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸磷酸盐晶型A

1、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸磷酸盐晶型A的制备

于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(5.0g,7.66mmol)和丙酮(50mL)，升温至45℃，搅拌溶解完全，加入水(1.5mL)，保温搅拌10min。将磷酸(1.86g,15.8mmol,85％)用丙酮(5mL)稀释，然后将其加入反应体系中，保温搅拌30min，关闭加热，自然降温至室温，继续搅拌12h，过滤，滤饼用丙酮(20mL)洗涤后干燥，得式(I)所示化合物的磷酸盐晶型A为黄色固体(5.97g,91.8％)。

2、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸磷酸盐晶型A的鉴定

(1)离子色谱：3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸磷酸盐晶型A中式(I)所示化合物与磷酸盐的比例是通过离子色谱仪(ICS-5000)测定的，其中，3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸与磷酸盐的磷酸的摩尔比为1:2。

(2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：所得XRPD谱图如图3所示，磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.2°、7.5°、10.0°、11.8°、12.9°、13.7°、14.9°、15.5°、17.3°、17.7°、18.3°、20.6°、21.2°、21.8°、22.4°、23.2°、24.0°、25.6°和26.0°的衍射峰，衍射峰位置可存在±0.2°的误差容限。

(3)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得磷酸盐晶型A的DSC曲线如图4所示，包含149.23℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。

实施例3：3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸L-精氨酸盐晶型A

1、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸L-精氨酸盐晶型A的制备

制备方法一：

于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(5.0g,7.66mmol)和甲醇(50mL)，升温至50℃，搅拌溶解完全，加入水(2.5mL)，保温搅拌10min。将L-精氨酸(1.4g,8.04mmol)用水(5mL)溶解，然后将其加入到反应体系，保温搅拌30min，关闭加热，自然降温至室温，继续搅拌12h，过滤，滤饼用甲醇(15mL)洗涤后干燥，得式(I)所示化合物的L-精氨酸盐晶型A为黄色固体(6.02g，95.0％)。

制备方法二：

于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(0.5g,0.77mmol)和乙醇(7.5mL)，升温至70℃，搅拌溶解完全。将L-精氨酸(146mg,0.84mmol)用水(0.5mL)溶解，然后将其加入到反应体系，保温搅拌30min，关闭加热，自然降温至室温，继续搅拌12h，过滤，滤饼用乙醇(1.5mL)洗涤后干燥，得式(I)所示化合物的L-精氨酸盐晶型A为米黄色固体(0.6g,94.3％)。

2、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸L-精氨酸盐晶型A的鉴定

(1)核磁：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.27(br,2H),8.04(d,J＝3.0Hz,1H),7.95(d,J＝3.1Hz,1H),7.45–7.38(m,4H),7.23–7.13(m,3H),6.06(s,1H),3.89–3.80(m,3H),3.52(s,3H),3.45(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),3.28–3.24(m,1H),3.10–3.03(m,3H),2.92(d,J＝10.0Hz,2H),2.72(t,J＝7.7Hz,2H),2.35–2.19(m,3H),2.14(t,J＝10.4Hz,1H),1.79–1.71(m,1H),1.68–1.47(m,3H)。式(I)所示化合物与L-精氨酸的摩尔比为1:1

(2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：所得XRPD谱图如图5所示，L-精氨酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.5°、10.5°、12.7°、13.2°、13.6°、14.2°、15.9°、16.6°、17.2°、18.3°、19.5°、20.6°、20.9°、22.7°、23.3°、24.9°、25.6°、26.4°、28.2°和28.7°的衍射峰，衍射峰位置可存在±0.2°的误差容限。

(3)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得L-精氨酸盐晶型A的DSC曲线如图6所示，包含208.46℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。

实施例4：3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸硫酸盐晶型A

1、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸硫酸盐晶型A的制备

制备方法一：

于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(0.5g,0.77mmol)和丙酮(4.5mL)，搅拌溶解完全，再加入水(0.1mL)。将硫酸(77mg,0.77mmol,98％)用丙酮(0.5mL)稀释，然后将其加入反应体系，反应混合物于室温搅拌12h，过滤，滤饼用丙酮(3mL)洗涤后干燥，得式(I)所示化合物的硫酸盐晶型A为黄色固体(0.46g,79.3％)。

制备方法二：

于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(2.0g,3.1mmol)和丙酮(18mL)，升温至50℃，搅拌溶解完全，加入水(3.0mL)。将硫酸(0.33g,3.4mmol,98％)用丙酮(2mL)稀释，然后将其加入反应体系中。所得混合物保温搅拌30min，关闭加热，自然降温至室温，继续搅拌12h，过滤，滤饼用丙酮(8mL)洗涤后干燥，得式(I)所示化合物的硫酸盐晶型A为黄色固体(1.67g,73％)。

2、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸硫酸盐晶型A的鉴定

(1)离子色谱：3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸硫酸盐晶型A中式(I)所示化合物与硫酸的比例是通过离子色谱仪(ICS-5000)测定的，其中，3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸与硫酸的摩尔比为1:1。

(2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：所得XRPD谱图如图7所示，硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0°、11.3°、12.8°、13.8°、14.2°、15.4°、16.3°、16.8°、17.3°、17.6°、18.1°、18.7°、19.6°、20.5°、21.2°、22.0°、23.8°、24.2°、24.6°和26.9°的衍射峰，衍射峰位置可存在±0.2°的误差容限。

(3)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得硫酸盐晶型A的DSC曲线如图8所示，包含227.08℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。

实施例5：3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸苯磺酸盐晶型A

1、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸苯磺酸盐晶型A的制备

于反应瓶中加入于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(5.0g,7.66mmol)和丙酮(45mL)，搅拌溶解完全。将苯磺酸(1.21g,7.66mmol)用丙酮(5mL)溶解，然后将其加入反应体系中，反应混合物于室温继续搅拌12h，过滤，滤饼用丙酮(10mL)洗涤后干燥，得式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型A为黄色固体(5.02g,80.8％)。

2、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸苯磺酸盐晶型A的鉴定

(1)核磁：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.82(dd,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.58–7.52(m,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.44–7.36(m,3H),7.29(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.19(s,1H),4.77(d,J＝16.1Hz,1H),4.59(d,J＝16.1Hz,1H),4.38–4.29(m,1H),4.20(dd,J＝14.6,3.2Hz,1H),4.08(t,J＝9.2Hz,1H),3.89–3.76(m,2H),3.71–3.66(m,1H),3.64(s,3H),3.60–3.51(m,1H),3.37–3.23(m,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H)。式(I)所示化合物与苯磺酸的摩尔比为1:1

(2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：所得XRPD谱图如图9所示，苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.9°、9.5°、10.8°、11.2°、12.7°、13.6°、14.5°、15.7°、16.6°、17.3°、18.1°、19.1°、19.4°、19.9°、21.4°、22.2°、26.1°和26.9°的衍射峰，衍射峰位置可存在±0.2°的误差容限。

(3)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得苯磺酸盐晶型A的DSC曲线如图10所示，包含90.03℃和214.53℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。

实施例6：3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸苯磺酸盐晶型B

1、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸苯磺酸盐晶型B的制备

于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(1.0g,1.5mmol)、丙酮(9mL)和水(0.5mL)，搅拌溶解完全。将苯磺酸(0.33g,7.66mmol)用丙酮(1mL)溶解，然后将其加入上述反应体系。反应混合物于室温继续搅拌12h，过滤，滤饼用丙酮(5mL)洗涤后干燥，得式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型B为黄色固体(0.69g,56％)。

2、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸苯磺酸盐晶型B的鉴定

(1)核磁：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.82(dd,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.58–7.52(m,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.44–7.36(m,3H),7.29(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.19(s,1H),4.77(d,J＝16.1Hz,1H),4.59(d,J＝16.1Hz,1H),4.38–4.29(m,1H),4.20(dd,J＝14.6,3.2Hz,1H),4.08(t,J＝9.2Hz,1H),3.89–3.76(m,2H),3.71–3.66(m,1H),3.64(s,3H),3.60–3.51(m,1H),3.37–3.23(m,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H)。式(I)所示化合物与苯磺酸的摩尔比为1:1。

(2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：所得XRPD谱图如图11所示，苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.7°、8.5°、10.7°、11.1°、12.2°、12.5°、13.4°、15.7°、16.3°、16.7°、17.9°、18.5°、19.6°、20.0°、20.8°、21.2°、22.8°、24.1°和26.0°的衍射峰，衍射峰位置可存在±0.2°的误差容限。

(3)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得苯磺酸盐晶型B的DSC曲线如图12所示，包含132.86℃和176.25℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。

实施例7：3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸甲磺酸盐晶型A

1、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸甲磺酸盐晶型A的制备

于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(5.0g,7.7mmol)、丙酮(50mL)和水(0.5mL)，搅拌溶解完全，升温至40度，滴加甲磺酸(0.77g,8.0mmol)的丙酮(5mL)溶液，保温搅拌30min，关闭加热，自然降温至室温，继续搅拌12h，过滤，滤饼用丙酮(15mL)洗涤后干燥，得式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型A为黄色固体(5.02g,88％)。

2、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸甲磺酸盐晶型A的鉴定

(1)核磁：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.79(d,J＝16.0Hz,1H),4.60(d,J＝16.0Hz,1H),4.38–4.28(m,1H),4.21(dd,J＝14.7,3.1Hz,1H),4.11(t,J＝9.2Hz,1H),3.85–3.76(m,2H),3.71–3.66(m,1H),3.65(s,3H),3.61–3.49(m,1H),3.38–3.25(m,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.70(s,3H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H)。式(I)所示化合物与甲磺酸的摩尔比为1:1

(2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：所得XRPD谱图如图13所示，甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.3°、9.3°、10.7°、12.2°、14.2°、14.7°、16.2°、16.5°、17.9°、19.1°、19.8°、21.0°、21.4°、22.2°、22.6°、23.4°、23.9°、24.7°、25.4°和27.6°的衍射峰，衍射峰位置可存在±0.2°的误差容限。

(3)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得甲磺酸盐晶型A的DSC曲线如图14所示，包含186.86℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。

实施例8：3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸氢溴酸盐晶型A

1、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸氢溴酸盐晶型A的制备

于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(1.0g,1.5mmol)、丙酮(10mL)和水(1.0mL)，搅拌溶解完全，然后滴加氢溴酸(0.34g,1.7mmol,40％)，继续室温搅拌12h，过滤，滤饼用丙酮(5mL)洗涤后干燥，得式(I)所示化合物的氢溴酸盐晶型A为黄色固体(1.05g,93％)。

2、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸氢溴酸盐晶型A的鉴定

(1)离子色谱：3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸氢溴酸盐晶型A中式(I)所示化合物与氢溴酸的比例是通过离子色谱仪(ICS-5000)测定的，其中，3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸氢溴酸与氢溴酸的摩尔比为1:1。

(2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：所得XRPD谱图如图15所示，氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为4.6°、8.6°、9.1°、12.1°、13.7°、14.2°、15.9°、16.7°、18.0°、19.2°、20.9°、21.8°、22.4°、22.9°、24.5°、25.0°、26.6°和27.7°的衍射峰，衍射峰位置可存在±0.2°的误差容限。

(3)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得氢溴酸盐晶型A的DSC曲线如图16所示，包含244.47℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。

实施例9：3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐晶型A

1、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐晶型A的制备

于反应瓶中加入于反应瓶中加入3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(0.5g,0.8mmol)、丙酮(5mL)和水(0.15mL)，搅拌溶解完全，然后加入对甲苯磺酸一水合物(0.2g,1mmol)，继续室温搅拌12h，过滤，滤饼用丙酮(3mL)洗涤后干燥，得式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型A为黄色固体(0.45g,80％)。

2、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐晶型A的鉴定

(1)核磁：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.18(s,1H),4.76(d,J＝16.1Hz,1H),4.60(d,J＝16.1Hz,1H),4.39–4.30(m,1H),4.18(dd,J＝14.7,3.3Hz,1H),4.08–4.02(m,1H),3.88–3.79(m,2H),3.64(s,3H),3.62–3.53(m,2H),3.30–3.23(m,1H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),2.33(s,3H)。式(I)所示化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1。

(2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：所得XRPD谱图如图17所示，对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.8°、8.6°、10.7°、11.2°、12.2°、12.6°、13.4°、14.7°、16.0°、16.3°、16.7°、17.6°、17.9°、18.6°、19.7°、20.0°、21.3°、23.0°、24.0°和25.9°的衍射峰，衍射峰位置可存在±0.2°的误差容限。

(3)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得对甲苯磺酸盐晶型A的DSC曲线如图18所示，包含141.95℃和188.19℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。二、性质测试实施例

1、稳定性试验

高温试验：取测试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，60℃或40℃温度下放置10天，分别于第5天和10天取样检测外观、有关物质和纯度。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。

高湿试验：取测试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，25℃，相对湿度90％±5％条件下放置10天，分别于5天和10天取样检测外观、有关物质和纯度同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品吸湿潮解性能。若吸湿增重5％以上，则在25℃、相对湿度75％±5％条件下同法进行试验；若吸湿增重5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。(注：高湿试验之前先将扁形称量瓶放入恒湿箱(或放有硝酸钾饱和溶液的干燥器中)预饱和一天，再将样品和将上述扁形称量瓶一起称重，记录上述扁形称量瓶和样品的质量。)

光照试验：取测试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，敞口置于光照箱内(带紫外)，于照度4500±500lx、紫外光≥0.7w/m²的条件下放置10天，分别于第5天和10天取样检测外观、有关物质和纯度。试验结果如下表3所示：

表3：受试样品的稳定性研究实验结果

从上表数据分析可知，式(I)所示化合物的酸加成盐在高温、高湿或者光照的条件下放置5天和10天后，稳定性很好。

2、实验动物静脉注射给药和口服定量受试样品后的药代动力学评价

1、实验方法：

比格犬经胶囊口服给予5mg/kg；给药后按时间点(0.25,0.5,1,2,4,6,8和24小时)前肢静脉采血，收集于加EDTA-K₂的抗凝管内离心制备血浆。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin6.3软件用非房室模型法计算药动学参数AUC0-t和Cmax。比较化合物各盐型、晶型在比格犬体内AUC0-t和Cmax的差异。试验结果如下表4所示：

表4：本发明式(I)所示化合物的酸加成盐在比格犬体内的药代动力学参数

实验结果显示，本发明式(I)所示化合物的酸加成盐在实验动物体内具有较好的药代动力学性质，具体表现为较高的暴露量和较长的半衰期，说明本发明式(I)所示化合物的酸加成盐在动物体内吸收较好，并且半衰期较长，可以适当延长给药间隔，减少给药次数。

3、引湿性实验研究

取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(底部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液，相对湿度为90％±2％)内，精密称重(m₁)。取供试品适量，平铺于上述称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m₂)。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子，精密称重(m₃)，计算增重百分率(％)。

检验方法：依据Ph.Eur.<5.11>；Ch.P.2010Ⅱ附录ⅪⅩJ；

引湿性特征：吸湿增重率

引湿性结果判断：

(1)潮解：吸收足量水分形成液体；

(2)极具引湿性：不小于15％；

(3)有引湿性：小于15％但不小于2％；

(4)略有引湿性：小于2％但不小于0.2％；

(5)无或几乎无引湿性：小于0.2％。

表4：式(I)所示化合物的酸加成盐的引湿性实验研究结果

实验结果显示，式(I)所示化合物的酸加成盐无引湿性或引湿性小。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (20)

1.式(I)所示化合物或式(Ia)所示化合物的酸加成盐，

其中，所述酸加成盐为盐酸盐、磷酸盐、L-精氨酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐。

2.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述的盐酸盐为盐酸盐晶型B，其特征在于，盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含2θ角8.8±0.2°、9.2±0.2°、13.8±0.2°、16.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°和19.3±0.2°的衍射峰。

3.根据权利要求1或2所述的酸加成盐，其中所述的盐酸盐为盐酸盐晶型B，其特征在于，盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.8±0.2°、9.2±0.2°、12.1±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、15.6±0.2°、16.0±0.2°、16.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°和22.8±0.2°的衍射峰。

4.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述的盐酸盐为盐酸盐晶型B，其特征在于，盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.8±0.2°、9.2±0.2°、12.1±0.2°、12.4±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、15.6±0.2°、16.0±0.2°、16.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、20.8±0.2°、21.7±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.5±0.2°、25.1±0.2°、25.5±0.2°、26.6±0.2°、27.7±0.2°、28.7±0.2°和30.0±0.2°的衍射峰。

5.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，其特征在于，磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.2±0.2°、10.0±0.2°、11.8±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°、17.3±0.2°和18.3±0.2°的衍射峰。

6.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，其特征在于，磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.2±0.2°、10.0±0.2°、11.8±0.2°、12.9±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、17.3±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°和22.4±0.2°的衍射峰。

7.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，其特征在于，磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.2±0.2°、7.5±0.2°、10.0±0.2°、11.8±0.2°、12.9±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、17.3±0.2°、17.7±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°、24.0±0.2°、25.6±0.2°和26.0±0.2°的衍射峰。

8.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述的L-精氨酸盐为L-精氨酸盐晶型A，其特征在于，L-精氨酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为10.5±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、15.9±0.2°、17.2±0.2°和19.5±0.2°的衍射峰。

9.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述的L-精氨酸盐为L-精氨酸盐晶型A，其特征在于，L-精氨酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.5±0.2°、10.5±0.2°、12.7±0.2°、13.2±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、15.9±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°和25.6±0.2°的衍射峰。

10.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述的L-精氨酸盐为L-精氨酸盐晶型A，其特征在于，L-精氨酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.5±0.2°、10.5±0.2°、12.7±0.2°、13.2±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°、25.6±0.2°、26.4±0.2°、28.2±0.2°和28.7±0.2°的衍射峰。

11.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，其特征在于，硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、13.8±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°和16.8±0.2°的衍射峰；

其中所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，其特征在于，苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.9±0.2°、9.5±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、17.3±0.2°和19.9±0.2°的衍射峰；

其中所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，其特征在于，苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含5.7±0.2°、10.7±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、16.3±0.2°、17.9±0.2°和20.8±0.2°的衍射峰；

其中所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A，其特征在于，甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含9.3±0.2°、10.7±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、16.5±0.2°、17.9±0.2°、19.1±0.2°和19.8±0.2°的衍射峰；

其中所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A，其特征在于，氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.6±0.2°、9.1±0.2°、14.2±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.2±0.2°和20.9±0.2°的衍射峰；和

其中所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于，对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含5.8±0.2°、10.7±0.2°、12.2±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、16.0±0.2°和18.6±0.2°的衍射峰。

12.根据权利要求11所述的酸加成盐，其中所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，其特征在于，硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、13.8±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°和20.5±0.2°的衍射峰；

其中所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，其特征在于，苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.9±0.2°、9.5±0.2°、10.8±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、15.7±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°和19.9±0.2°的衍射峰；

其中所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，其特征在于，苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含5.7±0.2°、8.5±0.2°、10.7±0.2°、12.2±0.2°、12.5±0.2°、13.4±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°和21.2±0.2°的衍射峰；

其中所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A，其特征在于，甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.3±0.2°、9.3±0.2°、10.7±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、16.5±0.2°、17.9±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°和23.4±0.2°的衍射峰；

其中所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A，其特征在于，氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.6±0.2°、9.1±0.2°、12.1±0.2°、14.2±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、22.9±0.2°和25.0±0.2°的衍射峰；和

其中所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于，对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含5.8±0.2°、10.7±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、16.0±0.2°、16.3±0.2°、17.6±0.2°、18.6±0.2°、20.0±0.2°、23.0±0.2°和24.0±0.2°的衍射峰。

13.根据权利要求12所述的酸加成盐，其中所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，其特征在于，硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.0±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、13.8±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°、20.5±0.2°、21.2±0.2°、22.0±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°和26.9±0.2°的衍射峰；

其中所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，其特征在于，苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.9±0.2°、9.5±0.2°、10.8±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、15.7±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.1±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°、26.1±0.2°和26.9±0.2°的衍射峰；

其中所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，其特征在于，苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含5.7±0.2°、8.5±0.2°、10.7±0.2°、11.1±0.2°、12.2±0.2°、12.5±0.2°、13.4±0.2°、15.7±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°、24.1±0.2°和26.0±0.2°的衍射峰；

其中所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A，其特征在于，甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含8.3±0.2°、9.3±0.2°、10.7±0.2°、12.2±0.2°、14.2±0.2°、14.7±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、17.9±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°和27.6±0.2°的衍射峰；

其中所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A，其特征在于，氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含4.6±0.2°、8.6±0.2°、9.1±0.2°、12.1±0.2°、13.7±0.2°、14.2±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、22.9±0.2°、24.5±0.2°、25.0±0.2°、26.6±0.2°和27.7±0.2°的衍射峰；和

其中所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于，对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含5.8±0.2°、8.6±0.2°、10.7±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、16.0±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°、17.6±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、21.3±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°和25.9±0.2°的衍射峰。

14.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述的盐酸盐为盐酸盐晶型B，其特征在于，盐酸盐晶型B具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图；

其中所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，其特征在于，磷酸盐晶型A具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图；

其中所述的L-精氨酸盐为L-精氨酸盐晶型A，其特征在于，L-精氨酸盐晶型A具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图；

其中所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，其特征在于，硫酸盐晶型A具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图；

其中所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，其特征在于，苯磺酸盐晶型A具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图；

其中所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，其特征在于，苯磺酸盐晶型B具有基本上如图11所示的X射线粉末衍射图；

其中所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A，其特征在于，甲磺酸盐晶型A具有基本上如图13所示的X射线粉末衍射图；

其中所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A，其特征在于，氢溴酸盐晶型A具有基本上如图15所示的X射线粉末衍射图；和

其中所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于，对甲苯磺酸盐晶型A具有基本上如图17所示的X射线粉末衍射图。

15.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述的盐酸盐为盐酸盐晶型B，其特征在于，盐酸盐晶型B的差示扫描量热图包含228.61℃±3℃的吸热峰；

其中所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，其特征在于，磷酸盐晶型A的差示扫描量热图包含149.23℃±3℃的吸热峰；

其中所述的L-精氨酸盐为L-精氨酸盐晶型A，其特征在于，L-精氨酸盐晶型A的差示扫描量热图包含208.46℃±3℃的吸热峰；

其中所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，其特征在于，硫酸盐晶型A的差示扫描量热图包含227.08℃±3℃的吸热峰；

其中所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，其特征在于，苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热图包含90.03±3℃和214.53℃±3℃的吸热峰；

其中所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，其特征在于，苯磺酸盐晶型B的差示扫描量热图包含132.86±3℃和176.25℃±3℃的吸热峰；

其中所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A，其特征在于，甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热图包含186.86℃±3℃的吸热峰；

其中所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A，其特征在于，氢溴酸盐晶型A的差示扫描量热图包含244.47℃±3℃的吸热峰；和

其中所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于，对甲苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热图包含141.95±3℃和188.19℃±3℃的吸热峰。

16.根据权利要求1任意一项所述的酸加成盐，其中所述的盐酸盐为盐酸盐晶型B，其特征在于，盐酸盐晶型B具有基本上如图2所示的差示扫描量热图；

其中所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，其特征在于，磷酸盐晶型A具有基本上如图4所示的差示扫描量热图；

其中所述的L-精氨酸盐为L-精氨酸盐晶型A，其特征在于，L-精氨酸盐晶型A具有基本上如图6所示的差示扫描量热图；

其中所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A，其特征在于，硫酸盐晶型A具有基本上如图8所示的差示扫描量热图；

其中所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型A，其特征在于，苯磺酸盐晶型A具有基本上如图10所示的差示扫描量热图；

其中所述的苯磺酸盐为苯磺酸盐晶型B，其特征在于，苯磺酸盐晶型B具有基本上如图12所示的差示扫描量热图；

其中所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A，其特征在于，甲磺酸盐晶型A具有基本上如图14所示的差示扫描量热图；

其中所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A，其特征在于，氢溴酸盐晶型A具有基本上如图16所示的差示扫描量热图；和

其中所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于，对甲苯磺酸盐晶型A具有基本上如图18所示的差示扫描量热图。

17.一种药物组合物，其包含权利要求1-16任一项所述的酸加成盐或其组合，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

18.权利要求1-16任一项所述的酸加成盐或权利要求17所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病。

19.根据权利要求18所述的用途，其中，所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。

20.根据权利要求19所述的用途，其中，所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。

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