CN112076172B - 一种硫酸舒欣啶片及其制备方法 - Google Patents

一种硫酸舒欣啶片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硫酸舒欣啶片及其制备方法，所述的硫酸舒欣啶片由含有硫酸舒欣啶原料药、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料的配方制成；其中，所述的硫酸舒欣啶原料药的粒径D90为15～25μm。本发明通过控制硫酸舒欣啶原料药的粒径、将硫酸舒欣啶原料药(API)和辅料分别湿法制粒、并进行严格的工艺参数控制，各要素作用互相协同，使得最终制得的颗粒流动性较好，成品溶出速度快，稳定性较好；且采用本发明的处方工艺成本较低，工艺操作简单，适合工业化生产；另外本发明所述的片剂用于治疗心率失常，初步的药理试验和临床实验结果显示，具有良好的安全性和有效性。

Description

一种硫酸舒欣啶片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种硫酸舒欣啶片及其制备方法。
背景技术
硫酸舒欣啶，其化学名称为4-甲氧基-N-[3,5-双-(1-吡咯烷甲基)-4-羟基苄基]苯磺酰胺硫酸盐三水合物，化学结构式为：
Figure BDA0002733111830000011
硫酸舒欣啶在作用机制上属于具有I类作用的III类抗心律失常新药，一种复合型的钠、钙、钾离子通道阻滞剂，作用机制不同于现有任何上市药物，代表了研制抗心律失常药物的一个新趋势。这种新的作用机制可使硫酸舒欣啶具有安全性高和耐受性好的特点，并且不会显著抑制L型钙电流。
硫酸舒欣啶是以天然产物作为结构先导进行全合成的化合物，是一种抗心律失常药物的新结构类型，药理学实验显示其药效显著，并且对多种实验性心律失常模型具有很好的治疗作用，显示其副作用小，表现出了良好的安全性和耐受性。
临床II期试验结果显示其治疗室性早搏获得的有效率优于安慰剂组，同时表现出了较好的安全性和耐受性。
硫酸舒欣啶的作用特点类似于胺碘酮，而胺碘酮是国外市场中抗心律失常药销售额最高的品种之一，但存在服用后又导致心律失常的副作用。
从药学研究和实验动物药效学、毒理学研究的结果显示，硫酸舒欣啶是一个安全、高效，具有开发前景的抗心律失常药物。如果推广得力，有望成为市场中治疗心率失常的有效药物。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种质量稳定的硫酸舒欣啶片。
本发明还要解决的技术问题是提供上述硫酸舒欣啶片的制备方法。
为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种硫酸舒欣啶片，其由含有硫酸舒欣啶原料药、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料的配方制成；其中，所述的硫酸舒欣啶原料药的粒径D90为15～25μm。
优选地，所述的硫酸舒欣啶原料药的粒径D90为19～22μm，在此范围内，湿制粒的效果最好，不易成团，制得的颗粒分明，易于干燥，溶出结果理想。
其中，所述的配方中，各组分的质量百分比如下：
Figure BDA0002733111830000021
其中，所述的填充剂为微晶纤维素或硅化微晶纤维素与乳糖的组合物。
优选地，所述的填充剂为硅化微晶纤维素与乳糖的组合物。
进一步优选地，所述的微晶纤维素或硅化微晶纤维素，与乳糖的质量比为1～2：2～3。
更进一步优选地，所述的微晶纤维素或硅化微晶纤维素，与乳糖的质量比优选为1.5：2.5。
其中，所述的粘合剂为淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚维酮中的任意一种或几种组合。
优选地，所述的粘合剂为聚维酮。
其中，所述的崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种组合。
优选地，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠。
其中，所述的润滑剂为硬脂酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉和氢化植物油中的任意一种或几种组合。
优选，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
其中，上辅料的选择均选择国产即可满足要求，有效的降低了成本。
其中，硫酸舒欣啶片的规格为200～1200mg。
优选地，所述的硫酸舒欣啶片的规格为400～600mg。
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了上述硫酸舒欣啶片的制备方法，所述的硫酸舒欣啶片中主药硫酸舒欣啶含量大，而硫酸舒欣啶流动性较差，经过大量研究发现将原辅料混合后湿法制粒，在保证制得颗粒流动性较好不影响压片的前提下，溶出情况较不理想，故通过控制原料药粒径范围，并将原料药和部分辅料分别湿法制粒后混合，得到的颗粒流动性良好，且成品溶出速度快，经考察质量稳定。
具体地，其包括如下步骤：
(1)原料药湿法制粒：称取处方量的硫酸舒欣啶原料药和部分粘合剂，投入湿法混合制粒机中混合均匀，开启湿法制粒机的搅拌桨和切刀，采用雾化喷入或缓慢倒入的方式向其中加入纯化水，湿法制粒，得到第一湿颗粒；
(2)辅料湿法制粒：取处方量的填充剂和剩余的粘合剂，投入湿法混合制粒机混合均匀，开启湿法制粒机的搅拌桨和切刀，采用雾化喷入或缓慢倒入的方式向其中加入纯化水，湿法制粒，得到第二湿颗粒；
(3)将第一湿颗粒和第二湿颗粒分别干燥，使得水分不高于3.0wt％；
(4)将步骤(3)得到的干颗粒分别进行干整粒；
(5)将步骤(4)中得到的干颗粒与配方量的润滑剂和崩解剂混合均匀，得到总混颗粒；
(6)压片：旋转压片机压片，得到素片；
(7)包衣：配制包衣液，对步骤(6)中得到的素片进行包衣，即得。
步骤(1)中，所述的部分粘合剂的质量为粘合剂总质量的65％～85％；所述的硫酸舒欣啶原料药可以通过气流粉碎或机械粉碎等方式得到合适的粒径。
步骤(1)中，水的用量为硫酸舒欣啶原料药和粘合剂总质量的20％～36％。
步骤(2)中，水的用量为填充剂和粘合剂总质量的20％～36％。
步骤(3)中，所述的干燥的温度不超过80℃，当干燥温度超过80℃，颗粒的有关物质有一定的增长；优选地，不超过75℃。
步骤(5)中，所述的混合的时间为2～30min。
步骤(7)中，包衣液可采用水、乙醇等溶剂加包衣材料进行配制。
步骤(7)中，所述的包衣液中固含量为10～20wt％，即包衣材料的含量为10～20wt％。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明中通过控制硫酸舒欣啶原料药的粒径、将硫酸舒欣啶原料药(API)和辅料分别湿法制粒、并进行严格的工艺参数控制，各要素作用互相协同，使得最终制得的颗粒流动性较好，成品溶出速度快，稳定性较好；且采用本发明的处方工艺成本较低，工艺操作简单，适合工业化生产；另外本发明所述的片剂用于治疗心率失常，初步的药理试验和临床实验结果显示，具有良好的安全性和有效性。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/ 或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为实施例1-3中三个片剂的溶出度考察结果。
具体实施方式
以下实施例均以600mg规格举例，其他规格处方均为等比例放大或缩小。
实施例1：硫酸舒欣啶片制备
本实施例硫酸舒欣啶片处方组成见表1：
表1实施例1的处方组成
Figure BDA0002733111830000051
本实施例制备2500片，具体制备过程如下：
①将硫酸舒欣啶原料药机械粉碎至粒径(D90)约20μm；
②原料药湿法制粒：称取硫酸舒欣啶1.5kg，聚维酮K30 70g，置于6L湿法混合制粒锅中开启搅拌5Hz，剪切5Hz，混合3min；开启搅拌转速15Hz，切刀转速25Hz，同时向混合物料中以雾化喷入的方式加入纯化水471g(30％) 进行湿法制粒，得到颗粒湿度适中，颗粒分明且大小均匀；
③辅料湿法制粒：称取乳糖200目200g，硅化微晶纤维素120g，聚维酮K30 20 g，置于1L湿法制粒锅中开启搅拌5Hz，剪切5Hz，混合3min；开启搅拌转速15Hz，切刀转速25Hz，同时向混合物料中以雾化喷入的方式加入纯化水 85g(25％)进行湿法制粒，得到颗粒湿度适中，颗粒分明且大小均匀；
④将②③中得到的湿颗粒经流化床在70℃下干燥约1小时，得到干颗粒，水分分别为2.53％和2.87％；
⑤将④中得到的干颗粒分别经整粒机采用1.7mm圆形筛网干整粒，得到硬度适中，流动性良好的颗粒；
⑥称取处方量的硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠，与⑤中得到的干颗粒投入到三维混合机中混合3min，得到总混物料；
⑦压片，片重800mg，硬度160-190N。
⑧配制包衣液，固含量15％，对硫酸舒欣啶片包衣，使增重约2.5％，得到最终的硫酸舒欣啶包衣片。
实施例2：硫酸舒欣啶片的制备
本实施例硫酸舒欣啶片处方组成见表2：
表2实施例2的处方组成
Figure BDA0002733111830000061
本实施例制备2500片，具体制备过程如下：
①将硫酸舒欣啶原料药机械粉碎至粒径(D90)约15μm；
②原料药湿法制粒：称取硫酸舒欣啶1.5kg，羟丙基甲基纤维素75g，置于6L 湿法混合制粒锅中开启搅拌5Hz，剪切5Hz，混合3min；开启搅拌转速15Hz，切刀转速25Hz，同时向混合物料中以雾化喷入的方式加入纯化水504g(32％) 进行湿法制粒，得到颗粒湿度适中，颗粒分明且大小均匀；
③辅料湿法制粒：称取乳糖200目121.875g，微晶纤维素73.125g，羟丙基甲基纤维素15g，置于1L湿法制粒锅中开启搅拌5Hz，剪切5Hz，混合3min；开启搅拌转速15Hz，切刀转速25Hz，同时向混合物料中以雾化喷入的方式加入纯化水46.2g(22％)进行湿法制粒，得到颗粒湿度适中，颗粒分明且大小均匀；
④将②③中得到的湿颗粒经流化床在75℃下干燥约1小时，得到干颗粒，水分分别为2.60％和2.90％；
⑤将④中得到的干颗粒分别经整粒机采用1.7mm圆形筛网干整粒，得到硬度适中，流动性良好的颗粒；
⑥称取处方量的硬脂酸镁和交联聚维酮，与⑤中得到的干颗粒投入到三维混合机中混合5min，得到总混物料；
⑦压片，片重750mg，硬度140-180N。
⑧配制包衣液，固含量16％，对硫酸舒欣啶片包衣，使增重约2.85％，得到最终的硫酸舒欣啶包衣片。
实施例3：硫酸舒欣啶片的制备
本实施例硫酸舒欣啶片处方组成见表3：
表3实施例3的处方组成
Figure BDA0002733111830000071
本实施例制备2500片，具体制备过程如下：
①将硫酸舒欣啶原料药机械粉碎至粒径(D90)约18μm；
②原料药湿法制粒：称取硫酸舒欣啶1.5kg，羧甲基纤维素钠68g，置于6L湿法混合制粒锅中开启搅拌5Hz，剪切5Hz，混合3min；开启搅拌转速15Hz，切刀转速25Hz，同时向混合物料中以雾化喷入的方式加入纯化水454.72g(29％) 进行湿法制粒，得到颗粒湿度适中，颗粒分明且大小均匀；
③辅料湿法制粒：称取乳糖200目265.93g，微晶纤维素159.56g，羧甲基纤维素钠34g，置于1L湿法制粒锅中开启搅拌5Hz，剪切5Hz，混合3min；开启搅拌转速15Hz，切刀转速25Hz，同时向混合物料中以雾化喷入的方式加入纯化水119.5g(26％)进行湿法制粒，得到颗粒湿度适中，颗粒分明且大小均匀；
④将②③中得到的湿颗粒经流化床在75℃下干燥约1小时，得到干颗粒，水分分别为2.60％和2.90％；
⑤将④中得到的干颗粒分别经整粒机采用1.7mm圆形筛网干整粒，得到硬度适中，流动性良好的颗粒；
⑥称取处方量的硬脂酸镁和低取代羟丙基纤维素，与⑤中得到的干颗粒投入到三维混合机中混合3min，得到总混物料；
⑦压片，片重851mg，硬度180-210N；
⑧配制包衣液，固含量18％，对硫酸舒欣啶片包衣，使增重约2.44％，得到最终的硫酸舒欣啶包衣片。
对比例1：硫酸舒欣啶片的制备
制备三个处方：处方组成、批量、规格同实施例1，润湿剂水的用量分别为25％、30％、36％。
制备方法：称取处方量的硫酸舒欣啶(粒径同实施例1)、聚维酮K30、乳糖200 目、硅化微晶纤维素，置于湿法混合制粒机混合均匀，加入纯化水进行湿法制粒，后续进行干燥、干整粒、总混(加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁)、压片、包衣步骤，相关参数同实施例1，最终制得硫酸舒欣啶包衣片，对以上三个处方进行相关考察，结果见表4。
对比例2：硫酸舒欣啶片的制备
本对比例除原料药粒径，其他均与实施例1相同。
另外制备两个处方，硫酸舒欣啶的粒径D90分别为12μm，27μm，对其进行相关考察，结果见表4。
表4对比例1、对比例2相关考察结果与实施例1的对比情况
Figure BDA0002733111830000091
对比例3：
本对比例除乳糖与硅化微晶纤维素的用量比不同，其他均同实施例1。
另外制备两个处方，乳糖和硅化微晶纤维素的用量比分别为3:1、1:3，对其进行相关考察，结果见表5：
表5对比例3相关考察结果与实施例1的对比情况
Figure BDA0002733111830000092
对比例4：
本对比例除原料药湿法制粒所得湿颗粒的干燥温度，其他工艺参数均同实施例1。
另外制备一个处方，将制得的湿颗粒均分成三部分，分别采用75℃、80℃、85℃干燥1.5h，取干颗粒进行有关物质测定，结果见表6：
表6对比例4相关考察结果与实施例1的对比情况
Figure BDA0002733111830000101
实施例4：溶出度考察
将实施例1-3制得的硫酸舒欣啶包衣片采用桨法，50转/分钟，900mL水介质，试验45min进行溶出情况考察，结果见表7-9和图1。
表7实施例1在水中的溶出结果
Figure BDA0002733111830000102
表8实施例2在水中的溶出结果
Figure BDA0002733111830000111
表9实施例3在水中的溶出结果
Figure BDA0002733111830000112
由以上数据结果可看出，实施例1-3制备所得的硫酸舒欣啶包衣片溶出速度均较快，15分钟溶出量均大于85％，且片间与批间差异较小。
实施例5：稳定性考察—加速试验
将实施例1-3制得的硫酸舒欣啶包衣片按市售包装置温度40℃，相对湿度75％的密闭容器中，分别于1、2、3、6月取样测定，结果见表10。
表10实施例1-3加速试验考察结果
Figure BDA0002733111830000121
由以上实验数据表明，实施例1-3所制备的硫酸舒欣啶包衣片按市售包装在加速试验条件下放置1、2、3、6个月，其含量、溶出度及降解产物均为发生明显变化。
实施例6：稳定性考察—长期试验
将实施例1-3制得的硫酸舒欣啶包衣片按市售包装置温度25℃，相对湿度60％的密闭容器中，分别于3、6、9、12、18、24、36月取样测定，结果见表11。
表11实施例1-3长期试验考察结果
Figure BDA0002733111830000131
由以上实验数据表明，实施例1-3所制备的硫酸舒欣啶包衣片按市售包装在长期试验条件下放置3、6、9、12、18、24及36个月，其含量、溶出度及降解产物均未发生明显变化。
综上，实施例1-3制得的硫酸舒欣啶片溶出速度快，片间与批间差异小，稳定性较好，且制备工艺过程为常规操作工艺，过程简单，适于工业化生产应用。
实施例7：药理研究
采用实施例1所制备的片剂进行的药理学试验显示硫酸舒欣啶对多种实验性心律失常模型具有很好的治疗作用，药效显著，且具备预防房颤发生的效果。研究结果见表12-表13：
表12硫酸舒欣啶延长ERP、APD和抑制房颤模型的效果
Figure BDA0002733111830000141
表13硫酸舒欣啶对实验性心律失常模型的作用
Figure BDA0002733111830000142
Figure BDA0002733111830000151
实施例8：毒理学研究
在临床前毒理学及药代研究中，实验动物均采用雄性、雌性各半的设计方案。在大鼠灌胃硫酸舒欣啶3个月长期毒性试验中，观察到高剂量组1000mg/kg为有毒剂量，雄鼠体重增长明显迟缓，部分雄鼠，个别雌鼠血清转氨酶升高，显示了性别差异和量效关系。其它的安全性试验研究，包括精神神经系统、心血管系统和呼吸系统安全药理研究，小鼠和大鼠的急性毒性试验研究、Beagle狗灌胃硫酸舒欣啶3个月长期毒性试验、豚鼠过敏性试验，以及Beagle犬的药物代谢动力学试验均未观察到雄、雌性别的差异反应。
表14硫酸舒欣啶毒理学研究
Figure BDA0002733111830000152
Figure BDA0002733111830000161
实施例9：临床研究
I期临床：两个剂量组给药剂量分别为1000mg和1200mg硫酸舒欣啶片，每天2 次，连续6天口服。共入组24例中国男性健康受试者，结果显示，没有发生严重不良事件，也没有发生因AE退出研究的情况；健康男性受试者单次和多次给药的硫酸舒欣啶体内药动学过程相似；连续口服100mg或1200mg(Bid)硫酸舒欣啶片，可作为Ⅱ期临床试验的给药方案。
II期临床：II期临床试验采用硫酸舒欣啶片800mg、1200mg剂量组和安慰剂组继续进行剂量-疗效探索。
II期研究结果显示：1200mg剂量组室早次数中位值相较于安慰剂组变化明显 (P<0.01)。
硫酸舒欣啶1200mg剂量组治疗室性早搏获得的有效率显著优于安慰剂组，略优于800mg剂量组；三个治疗组中与药物相关的不良事件的严重程度均以轻度为主，无重度出现。不良事件发生率在组别之间无显著性差异。II期临床试验中硫酸舒欣啶表现出了较好的安全性与耐受性。
本发明提供了一种硫酸舒欣啶片及其制备方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (3)

1.一种硫酸舒欣啶片，其特征在于，由含有硫酸舒欣啶原料药、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣材料的配方制成；其中，所述的硫酸舒欣啶原料药的粒径D90为15~25 μm；
其中，所述的填充剂为微晶纤维素或硅化微晶纤维素，与乳糖的组合物；所述的微晶纤维素或硅化微晶纤维素，与乳糖的质量比为1.5~2：2~3；
其中，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素和聚维酮中的任意一种或几种组合；
其中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的任意一种或几种组合；
其中，所述润滑剂为硬脂酸镁和滑石粉中的任意一种或几种组合；
其中，所述的配方中，各组分的质量百分比如下：
硫酸舒欣啶原料药 60%-90%
填充剂 5%-28%
粘合剂 1%-8%
崩解剂 1%-15%
润滑剂 0.2%-3%
包衣材料 1%-4%；
其中，所述的硫酸舒欣啶片的制备方法包括如下步骤：
（1）原料药湿法制粒：称取处方量的硫酸舒欣啶原料药和部分粘合剂，投入湿法混合制粒机中混合均匀，向其中加入水，湿法制粒，得到第一湿颗粒；
（2）辅料湿法制粒：取处方量的填充剂和剩余的粘合剂，投入湿法混合制粒机混合均匀，向其中加入水，湿法制粒，得到第二湿颗粒；
（3）将第一湿颗粒和第二湿颗粒分别干燥，使其水分均不高于3.0 wt%；
（4）将步骤（3）得到的干颗粒分别进行干整粒，得到干颗粒；
（5）将步骤（4）中得到的干颗粒与配方量的润滑剂和崩解剂混合均匀，得到混合颗粒；
（6）压片：将步骤（5）得到的混合颗粒通过旋转压片机压片，得到素片；
（7）包衣：配制包衣液，对步骤（6）中得到的素片进行包衣，即得；
步骤（1）中，所述的部分粘合剂的质量为粘合剂总质量的65%~85%；水的用量为硫酸舒欣啶原料药和粘合剂总质量的20%~36%；
步骤（2）中，水的用量为填充剂和粘合剂总质量的20%~36%；
步骤（3）中，所述的干燥的温度不超过80℃。
2.根据权利要求1所述的硫酸舒欣啶片，其特征在于，步骤（5）中，所述的混合的时间为2~30 min。
3.根据权利要求1所述的硫酸舒欣啶片，其特征在于，步骤（7）中，所述的包衣液中固含量为10~20 wt %。
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