CN112057416A - 一种复合凝胶及其制备方法及用于水蛭素的递药载体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复合凝胶及其制备方法及用于水蛭素的递药载体，以阳离子淀粉和单宁酸为组装基元，阳离子淀粉和单宁酸的质量比为1:0.5‑1；将定量称量的单宁酸溶于乙酸中，得到10％‑20％的单宁酸乙酸溶液；取阳离子淀粉，加入纯净水，加热后得到糊化的阳离子淀粉；将单宁酸的乙酸溶液加入到糊化的阳离子淀粉中搅拌，得到阳离子淀粉/单宁酸复合粒子溶液；将上述液体置于‑18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h，得到复合凝胶。本发明克服了单独使用阳离子淀粉制备凝胶时存在的弊端，制备所得的凝胶性质更加稳定优良，并将该凝胶展开应用，利用凝胶的性质负载蛋白质类药物水蛭素。

Description

一种复合凝胶及其制备方法及用于水蛭素的递药载体
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复合凝胶及制备方法，以及该凝胶作为水蛭素的递药载体的应用。
背景技术
阳离子淀粉是一种非常重要的淀粉衍生物﹐具有糊化温度低,易于分散,糊化后黏度高,热稳定性好等性质被广泛应用于造纸业，可显著改善纸张质量、降低消耗、降低成本。淀粉与醚化剂(胺类化合物)反应生成含有氨基的淀粉醚衍生物，因氮原子上带有正电荷﹐称之为阳离子淀粉。根据胺类化合物的结构，可分为叔胺型、季铵型、伯胺型、仲胺型等阳离子淀粉。
叔胺型阳离子淀粉是阳离子淀粉中比较早开发的一类品种，叔胺是一种弱碱，其解离程度、得或失质子会因pH的变化而改变，其具有可调的阳离子性。叔胺型阳离子淀粉因刺激响应性载药体系的发现而备受科研者的重视。季铵型阳离子淀粉是阳离子淀粉的主要品种之一。其分子中带有一个对带负电荷的物质有亲合性的正电荷基团，季且铵型阳离子淀粉可在碱性条件下使用，使其在造纸、化妆品、采矿、污水处理等领域中具有广泛的应用。但是阳离子淀粉由于带有电荷，在水中由于静电排斥，难以形成水凝胶，相关的应用受到限制。
单宁酸是一种水溶性树枝状多酚，具有天然的抗氧化，抗菌和抗病毒活性，它含有约25个羟基，可用来参与氢键、疏水键等非共价键的形成，也可通过氧化后形成醌进行席夫碱等反应参与共价键的形成，可以作为一种天然的交联剂。因此，它可以与许多小分子(生物碱)和大分子(蛋白质、多糖)等发生反应。但由于单宁酸分子中含有较多的刚性苯环结构，其单独使用成膜性能不理想，极大限制了其应用。
我们尝试将阳离子淀粉和单宁酸通过自组装进行结合，达到优势互补的作用，进而制备性能优异的凝胶材料。本发明所述阳离子淀粉/单宁酸复合凝胶，充分提高了阳离子淀粉凝胶的稳定性，改善单独使用阳离子淀粉制备凝胶时不易成型或成型凝胶不稳定等问题。
水蛭素是水蛭及其唾液腺中已提取出多种活性成分中活性最显著并且研究得最多的一种成分，它是由65-66个酸组成的小分子蛋白质。水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂。由于蛋白质药物的无损伤性传输系统以及作用位点专一等特点，己成为临床治疗疾病的重要药物，但受到酸屏障、酶屏障和膜屏障的影响，限制了这类药物的口服吸收，同时由于其具有分子量大、对胃肠道黏膜的渗透性低的特点，导致该类药物的胃肠道用药生物利用度极低。单宁酸能与蛋白质以“手套-手”反应模式发生多点结合，形成复合物。利用单宁酸的该性质，本发明制备的凝胶能够用作蛋白质药物水蛭素的递药载体，从而提高水蛭素在体内的生物利用度。
发明内容
本发明的目的是提供一种阳离子淀粉/单宁酸复合凝胶，以及其制备方法，并该凝胶作为水蛭素的递药载体的应用。
本发明的技术方案是：
一种复合凝胶的制备方法，以阳离子淀粉和单宁酸为组装基元，阳离子淀粉和单宁酸的质量比为1:0.5-1；制备步骤如下：
S1：将定量称量的单宁酸溶于乙酸中，不断进行搅拌，得到10％-20％的单宁酸乙酸溶液；
S2：取阳离子淀粉，加入纯净水，在80℃下进行加热1h，得到糊化的阳离子淀粉；
S3：将单宁酸的乙酸溶液加入到糊化的阳离子淀粉中，常温下搅拌1小时，得到阳离子淀粉/单宁酸复合粒子溶液；
S4：将上述液体置于-18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h，得到复合凝胶。
作为优选，阳离子淀粉为季铵阳离子淀粉或叔胺阳离子淀粉中的一种，阳离子淀粉的取代度为0.02-0.06。
通过上述方法得到的复合凝胶，作为水蛭素的递药载体。
本发明利用阳离子淀粉能够与单宁酸在氢键、疏水相互作用、静电相互作用、离子相互作用及范德华力等作用力下，以吸附、聚合、包埋等多种方式形成复合物，通过冻融的方法将其制备成凝胶，克服了单独使用阳离子淀粉制备凝胶时存在的弊端，制备所得的凝胶性质更加稳定优良，并将该凝胶展开应用，利用凝胶的性质负载蛋白质类药物水蛭素。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
称量阳离子淀粉10g，溶于90g纯净水中，在80℃下进行加热30min，得到糊化的阳离子淀粉。将单宁酸10g置于烧杯中，加入20％乙酸溶液90g，得到单宁酸乙酸溶液，将单宁酸加入到阳离子淀粉中进行反应，搅拌1h后，置于-18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h。
实施例2
称量阳离子淀粉10g，溶于90g纯净水中，在80℃下进行加热30min，得到糊化的阳离子淀粉。将单宁酸10g置于烧杯中，加入20％乙酸溶液40g，得到单宁酸乙酸溶液，将单宁酸加入到阳离子淀粉中进行反应，搅拌1h后，置于-18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h。
实施例3
称量阳离子淀粉10g，溶于90g纯净水中，在80℃下进行加热30min，得到糊化的阳离子淀粉。将单宁酸5g置于烧杯中，加入20％乙酸溶液45g，得到单宁酸乙酸溶液，将单宁酸加入到阳离子淀粉中进行反应，搅拌1h后，置于-18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h。
实施例4
称量阳离子淀粉10g，溶于90g纯净水中，在80℃下进行加热30min，得到糊化的阳离子淀粉。将单宁酸5g置于烧杯中，加入20％乙酸溶液20g，得到单宁酸乙酸溶液，将单宁酸加入到阳离子淀粉中进行反应，搅拌1h后，置于-18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h。
实施例5
称量阳离子淀粉10g，溶于90g纯净水中，在80℃下进行加热30min，得到糊化的阳离子淀粉。将单宁酸10g置于烧杯中，加入20％乙酸溶液90g，得到单宁酸乙酸溶液。取1g水蛭素溶于50ml蒸馏水中，将上述三者溶液进行混合，搅拌1h后，置于-18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h。
实施例6
称量阳离子淀粉10g，溶于90g纯净水中，在80℃下进行加热30min，得到糊化的阳离子淀粉。将单宁酸10g置于烧杯中，加入20％乙酸溶液40g，得到单宁酸乙酸溶液。取1g水蛭素溶于50ml蒸馏水中，将上述三者溶液进行混合，搅拌1h后，置于-18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h。
实施例7
称量阳离子淀粉10g，溶于90g纯净水中，在80℃下进行加热30min，得到糊化的阳离子淀粉。将单宁酸5g置于烧杯中，加入20％乙酸溶液45g，得到单宁酸乙酸溶液。取1g水蛭素溶于50ml蒸馏水中，将上述三者溶液进行混合，搅拌1h后，置于-18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h。
实施例8
称量阳离子淀粉10g，溶于90g纯净水中，在80℃下进行加热30min，得到糊化的阳离子淀粉。将单宁酸5g置于烧杯中，加入20％乙酸溶液20g，得到单宁酸乙酸溶液。取1g水蛭素溶于50ml蒸馏水中，将上述三者溶液进行混合，搅拌1h后，置于-18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h。
对比例1
称量阳离子淀粉10g，溶于90g纯净水中，在80℃下进行加热30min，得到糊化的阳离子淀粉。自然冷却后置于-18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h。
对比例2
将单宁酸10g置于烧杯中，加入20％乙酸溶液40g，得到单宁酸乙酸溶液，置于-18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h。
对比例3
水蛭素原料药。
凝胶质构测定：
利用质构仪测定凝胶的质构,，选择圆柱形探头TA5，设定压缩比为样品高度的50％，测试速度：设定下压速度为1.5mm/s，接触后速度1.0mm/s，提升速度1.0mm/s，设定触发力为2g。压缩试样所需的峰值压力记为凝胶强度，所有样品测试6次平行取平均值。
表1实施例1-3，对比例1-2凝胶特性
Figure BDA0002689860610000051
生物利用度测定：
取健康兔16只，平均各8只。给药前12h禁食不禁水。给药剂量以水蛭素计为20mg/kg，给药后于10，30min和1、2、3、4、6、8、12、24、48h时分别取兔耳缘静脉血3mL，置肝素化试管中，3000r/min离心10min。血浆于-20C保存待用。取血浆样品0.5mL，加2.5mol/ml磷酸0.2mL酸化，混匀,定量加入4mL正己烷-异丙醇(9:1)，涡旋混合5min，3500r/min离心10min后，仔细将有机层和血浆层完全分离，把有机层置于40C下，通氮气挥干。残余物用50μL甲醇溶解，离心取上清液通过HPLC分析。色谱条件如下：DiamonsilC18柱；流动相为乙腈∶水(47∶53，v/v)；流速1.0mL/min；柱温30℃；检测波长为227nm；进样量20μL。
表2实施例5-8，对比例3药动学参数
Figure BDA0002689860610000052
硬度是指样品压缩到一定形变程度所需的力,是衡量制品品质的一个重要指标,硬度值越小,表明制品越柔软。弹性是指形变样品去除挤压力后恢复原条件下的高度,值越大,制品的内部结构越好,弹性越好；粘附性是指克服制品表面同其他物质表面接触之间的吸引力所需的能量,值越高,表示制品粘度越高，除了反映凝胶网络的强度外也可反映凝胶的内部结合程度。从表一中可以清楚地看出，相比于单一的阳离子淀粉或单宁酸，阳离子淀粉/单宁酸复合凝胶的硬度值低，弹性与粘附性好，其中，实施例4中，当单宁酸与阳离子淀粉质量比为0.5:1，单宁酸乙酸溶液中单宁酸含量为20％时制得的复合胶体硬度低，弹性，粘附性较好，性质最为优良。从表2中可以看出凝胶负载的水蛭素达峰时间及作用时间相对较长，体现出凝胶载药系统具有缓释的效果，且相比于单独口服的水蛭素，凝胶负载的水蛭素AUC(药-时曲线)大，在体内的生物利用度更高。使用实施例4中制备的凝胶负载水蛭素时，该药物释放时间长，AUC值高，生物利用度最好，的效果最好，因此使用该凝胶负载水蛭素，能够使得水蛭素更好的发挥效用。
以上所述仅为本发明的较佳实例，并不用以限制本发明，凡在本发明的原则之上所作的任何修改、替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种复合凝胶的制备方法，其特征在于：以阳离子淀粉和单宁酸为组装基元，阳离子淀粉和单宁酸的质量比为1:0.5-1；制备步骤如下：
S1：将定量称量的单宁酸溶于乙酸中，不断进行搅拌，得到10％-20％的单宁酸乙酸溶液；
S2：取阳离子淀粉，加入纯净水，在80℃下进行加热1h，得到糊化的阳离子淀粉；
S3：将单宁酸的乙酸溶液加入到糊化的阳离子淀粉中，常温下搅拌1小时，得到阳离子淀粉/单宁酸复合粒子溶液；
S4：将上述液体置于-18℃的冰箱中，冻结22h后取出，30℃水浴解冻2h，得到复合凝胶。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：阳离子淀粉为季铵阳离子淀粉或叔胺阳离子淀粉中的一种，阳离子淀粉的取代度为0.02-0.06。
3.一种权利要求1或2所述制备方法得到的复合凝胶。
4.权利要求3所述的复合凝胶用于水蛭素的递药载体。
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