CN112051341A - 液相质谱取样与电喷雾的组合装置 - Google Patents

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Abstract

本发明适用于分析仪器领域，提供了一种用于液相质谱电喷雾的取样进样多功能探针，包括针本体和尖端部，所述尖端部自所述针本体全部或部分连续收缩而成，所述尖端部设置有溶液携带结构。还提供一种包括该多功能探针的液相质谱取样与电喷雾的组合装置，还包括进样机械臂、进样针座、离子源密封腔。本发明中提供的离子源同时也是取样针，具备取样量小(0.1～10μL左右)和洗针快的特点，而且相比于传统进样方式，本发明省去了针泵和进样阀，稳定性和检测灵敏度大幅提升。

Description

液相质谱取样与电喷雾的组合装置
技术领域
本发明属于分析仪器领域，具体涉及一种直接蘸取样品并对样品进行电喷雾离子化的多功能探针及液相质谱取样与电喷雾的组合装置。
背景技术
液相质谱仪是目前最先进的化学分析仪器之一，引导着分析仪器发展的方向。离子源作为质谱系统中最基本的一种功能部件，在很大程度上决定了质谱仪的灵敏度、准确度和应用范围。目前，电喷雾离子源是液相质谱分析中应用最为广泛的一种离子源，其应用范围囊括生物大分子和无机、有机小分子的分析检测，开辟了现代质谱分析的一个新纪元。
现有电喷雾离子源通过针尖高电压放电对流到毛细管出口端的溶液雾化，从而实现对溶液中的溶质离子化，毛细管的出口处必须是针尖状。目前较为公认的离子化机理是，输送到毛细管出口尖端的样品溶液自然形成一个圆锥状的液体锥，施加到毛细管尖端的数千伏直流高压传递至液锥表面使其带上电荷，高密度的表面电荷迫使液珠炸裂形成带有高电荷的雾珠，在飞行过程中雾珠内的溶剂不断被蒸发，体积不断缩小、表面电荷密度不断加大，当雾珠表面的电荷密度超过表面张力极限(也称雷利极限)时就会发生库仑爆炸，形成更细的雾珠，这一过程在较短时间内会多次重复，最终导致样品中较大的分子带上一个或多个质子或是脱掉一个或多个质子从带电雾珠中飞来，产生单电荷或多电荷的气态离子。质子的加成生成单价或多价正离子，而脱质子则生成单价或多价负离子。质谱仪的工作原理正是收集并按质量分离然后检测这些离子。
现阶段，电喷雾的溶液导入方式主要有两种，一是与液相色谱相连形成液质联用(LC/MS)，样品由较大流量(一般约0.1-2.0毫升/分钟)的流动相推送通过色谱柱，样品中组分经色谱柱分离后再由一根毛细管引入到离子源，与离子源内部的喷雾毛细管对接，在高电压和辅助喷雾气的双重作用下雾化和离子化，产生的离子被质谱仪收集进行分析检测；另一种是通过微流注射泵或高电压本身直接驱动样品溶液流动到离子源内部喷雾针进行喷雾和离子化，这种形式通常用于标准品质谱打谱，在做LC/MS进行样品分析之前一般都需要先用这种方式优化质谱仪的各种参数。这种微小流量注射，流量通常在1-20微升/分钟之间，一般不需要加辅助喷雾气体就可以将样品溶液充分雾化，离子化效率比LC/MS高，检测灵敏度也相应更高，但是信号不稳定，不能直接用于定量分析。采用这一导入方式的有一种特殊的离子源，超微量电喷雾离子源(nano-spray)，这种离子源的喷雾毛细管内径一般小于50微米，流量大约每分钟几纳升到几百纳升，喷雾电压1～2kV，这个直流电压也能起到驱动毛细管内部的样品溶液流动的作用，喷雾在靠近质谱进样口几毫米处进行，喷雾效率极高，溶液中即便存在基质也不大影响雾化效率。nano-spray离子化效率很高，但通常只应用于蛋白质或DNA之类的生物大分子的质谱定性分析，由于用它得到的质谱信号不稳定，不能用作定量分析。
一般而言，电喷雾离子源的喷雾量越小则雾化越好，离子化效率也就越高，而且雾化越好基质效应就越小，但喷雾越少则信号越不稳定，不能用于定量分析。反之，如果要得到足够稳定的质谱信号，喷雾溶液的流量必须足够大，一般需要大于50微升/分钟。假如nano-spray离子源信号足够稳定到能用于定量分析，LC/MS中的LC(液相色谱)也就变得没有必要了，因为液相色谱在LC/MS中的主要作用就是消除基质效应，也就是将样品中可能影响电喷雾效率的基质与待测物质分离，使得待测物以较为单纯的状态进入离子源被电喷雾和离子化，如果没有色谱分离，样品中的基质很可能严重妨碍样品溶液在电喷雾离子源中的雾化，使得待测物的质谱信号普遍降低甚至完全测不到。至于液相色谱分离对于提高检测信号的分辨度的贡献在LC/MS系统中其实完全可以忽略不计，再低端的质谱仪对不同分子的分辨能力也比最优秀的色谱仪要高出无穷多倍。所以，LC/MS中的液相色谱只有两个作用：去掉基质效应和稳定电喷雾信号，二者都是定量分析的必要条件。但是，质谱定量采用液相色谱为前端所付出的代价是，花费大量人工和仪器时间去开发方法；把分析时间从质谱扫描的一至数秒拉长到几分种乃至几十分钟；使得分析过程因为液相色谱常常发生的堵塞、漏液、柱效变化、离子源污染等等而频繁出错，使得LC/MS成为分析领域最难用的仪器；尽管连着液相色谱的电喷雾能得到可以用于定量分析的质谱信号，但喷雾量大，雾化效率低，造成离子化效率低，LC/MS的电喷雾离子源比nano-spray离子源灵敏度一般低100倍以上。
显然，如果能够发明一个稳定的喷雾效率堪比nano-spray的离子源，那么就可以将待测样品溶液直接引入质谱仪进行定量，几秒钟就可分析一个样品，而且仪器系统也变得简单稳定，操作变得容易而方便，基质效应变得不明显，灵敏度还可能成数量级提高。
目前已有多种以微量喷雾方式实现质谱定量分析的装置问世，比较有代表性的是DART(Direct Analysis at Real Time)离子源和纸喷雾装置。DART是利用针尖放电离解载气形成等离子体，以等离子体火苗轰击样品液斑就能使待测物离子化，DART的灵敏度与普通电喷雾离子源不相上下，但可以对生物切片一类的样品直接进行定量测定，很多原位离子化质谱分析装置都与DART类似；纸喷雾离子源是用一块切成长条三角状的纸片，加溶剂润湿，再将微量样品溶液滴在纸面上，纸三角的尖角对准质谱仪入口，对纸三角施加数千伏的直流高压，纸面上的样品斑点在高电压驱使下会朝尖角移动，最后在尖角处喷雾和离子化，得到的灵敏度比LC/MS差一些，但省去了使用液相色谱，只是麻烦程度可能比使用液相色谱更大一些。上述两种离子化装置还存在一个共同缺陷：不容易自动化。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种用于样品蘸取、运输及在液相质谱中进行电喷雾的组合装置，旨在解决现有液相质谱仪信号不稳定，离子化效率低的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种用于液相质谱电喷雾的取样进样多功能探针，所述多功能探针包括针本体和尖端部，所述尖端部自所述针本体全部或部分连续收缩而成，所述尖端部设置有溶液携带结构，该溶液携带结构为一条或多条溶液通道，所述通道末端与所述尖端部末端重合。
进一步地，所述溶液通道为斜切口的毛细管。
进一步地，所述一条或多条溶液通道为多条平行沟槽，所述多条平行沟槽包括直线型或和“S”线型沟槽，所述多条平行沟槽末端在所述尖端部末端汇合。
进一步地，所述一条或多条溶液通道为一条或多条螺旋沟槽，所述一条或多条螺旋沟槽围绕所述尖端部并延伸至尖端部末端。
进一步地，所述一条或多条溶液通道的宽度不超过所述针本体的半径。
进一步地，所述一条或多条溶液通道的横切面的大致为“V”形、“U”形或“Ω”形。
进一步地，所述尖端部的外表面以及所述一条或多条溶液通道的内表面设置有不大于50μm的不沾层。
进一步地，所述尖端部部分或全部为导电材料制成，且在部分为导电材料时所述尖端部外侧设置有连接喷雾电压的装置。
进一步地，所述多功能探针用于血液样品的质谱分析，所述尖端部具有斜切口，且内部填充有极性吸附材料。
进一步地，所述极性吸附材料为经化学改性后极性增强的植物纤维、表面键合了极性基团的硅胶微粒或不完全碳化再键合了极性基团的纳米材料或其组合。
进一步地，所述多功能探针只有一个尖端。
进一步地，所述多功能探针还包括对接结构，所述对接结构包括注射针连接套、磁性棒、磁吸棒或带卡口接头。
本发明实施例还提供一种用于液相质谱取样和电喷雾的组合装置，包括上述的取样进样多功能探针，还包括离子源密封腔，所述离子源密封腔与质谱仪入口以气密性对接并相对固定，所述离子源密封腔包括进样针座，所述进样针座设置有进针口，用于允许所述多功能探针插入。
进一步地，所述用于液相质谱取样和电喷雾的组合装置还包括进样机械臂，所述进样机械臂用于带动所述多功能探针从样品所在位置蘸取样品然后走到针座并下降穿过针座伸入所述密封腔到达固定的喷雾位置，所述进样机械臂可以是任何由线性运动组合、旋转运动组合、或线性加旋转组合的走位装置。
进一步地，所述进样针座在所述离子源密封腔上的位置设置为能够使得所述多功能探针穿透所述针座后针尖对准质谱仪入口且离所述质谱仪入口距离为2～20mm。
进一步地，所述进样针座还设置有高电压接头，用于对所述多功能探针上的样品溶液施加1-7kV的直流高电压。
本发明实施例还提供一种液相质谱进样方法，包括S1利用上述的取样进样多功能探针进行取样的步骤。
进一步地，所述方法还包括：S2进样步骤，具体为：所述取样进样多功能探针插入至离子源密封腔，针尖对准质谱仪入口并在高压电作用下进行喷雾。
本发明具备如下优点：①喷雾针为多功能探针，兼具取样和输送样品溶液的功能；②雾化效率极高，雾珠直径小于1μm；③信号稳定，连续进样得到的相对误差小于15％，满足质谱定量要求；④几乎没有基质效应，用甲醇配置的标准样品溶液，与空白血样做完蛋白沉淀后得到的甲醇上清液配置的同样浓度的标准溶液相比，以同样的方式引入本发明提供的离子源，得到的信号强度基本一致，此结果表明血样中的基质对质谱信号不会产生明显的抑制作用；⑤本发明提供的离子源，同时也是取样针，具备取样量小(0.1～10μL左右)和洗针快的特点，而且相比于传统进样方式，本发明省去了针泵和进样阀；⑥不需要任何辅助气；⑦灵敏度比LC/MS高2～100倍；⑧消除了使用液相色谱作为液相质谱样品输入所带来的问题，使得质谱分析灵敏、快速、简便。⑨速度极快，比现有LC/MS分析快5～50倍；⑩生产成本很低，可将LC/MS系统降低20％以上成本，分析的人工和耗材成本降低80％以上。
附图说明
图1是本发明实施例提供的一种液相质谱直接进样和离子化的组合装置整体示意图；
图2a、图2b、图2c是本发明实施例提供的针尖部分为一个通道的多功能探针示意图；
图3是本发明实施例提供的针表面刻有多条平行通道的多功能探针示意图；
图4是本发明实施例提供的针表面刻有螺纹通道多功能探针示意图；
图5是本发明实施例提供的毛细管多功能探针示意图；
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
如图1所示，本发明提供了一种液相质谱直接进样和离子化的组合装置，包括进样机械臂1、样品盘2、进样针座3、高电压接头4、取样进样多功能探针5、离子源密封腔6和质谱仪入口7，其中样品盘用于存放待测样品或者标准样品；进样针座3设置于进样机械臂1末端(移动端)，高电压接头4和取样进样多功能探针5与进样针座3连接。离子源密封腔6和质谱仪入口7设置于质谱仪上(质谱仪未图示)，取样进样多功能探针5可以插入离子源密封腔6实现进样质谱检测。在具体操作过程中，进样针座3和离子源密封腔6相对于质谱仪固定，进样机械臂1带动多功能探针5移动完成取样和进样。
本申请中附图所示比例仅为示意性作用，并不用于限定相关零部件的尺寸。
本发明的液相质谱直接进样和离子化的组合装置，通过设置取样进样多功能探针，通过针刺方式取样和进样，缩短了取样和进样的时间，提高了操作效率。
具体地，如图2a-2c和图3-5所示，多功能探针5包括针本体51和尖端部52，尖端部自所述针本体全部或部分连续平滑收缩而成，其只有一个尖端，用于进样。所述多功能探针5可以作为一次性针头使用，用后可丢弃或集中再生，以此可完全避免样品液残留并省去洗针时间。在一些实施例中，该多功能探针5也可以通过清洗后继续进行取样和上样。
具体地，所述多功能探针5材质可以为强度高、化学稳定性好、刚性好、脆度低的金属、陶瓷、石英和玻璃等，优选高强度合金材料如不锈钢金属、钨钢、高碳钢等。如果多功能探针5是由绝缘材料制成，针上的通道内需设置导电结构，而且该导电结构在通道上方的针表面汇聚成一个导电点或导电环，以便于连接喷雾电压装置，如果多功能探针5由导电材料制成，则无需额外设置上述导电结构。针本体可以为实心结构，优选为柱状结构，柱状结构相对于其他结构可以提高安装多功能探针5的速度。所述尖端部设置有溶液携带结构，在取样和进样时能够携带样品使其不会滴落，其携带液体样品量相对于注射式进样针体积较小。具体地，该溶液携带结构为一条或多条沟槽，所述沟槽末端与所述尖端部末端重合。其通道部分(用于取样以及电喷雾的部分)长度
Figure BDA0002671789770000072
直径
Figure BDA0002671789770000071
优选
Figure BDA0002671789770000073
通道部分的长度、大小和形状根据操作或安装需要任意选择；具体地，通道宽度不超过针的半径，优选0.1mm至针的半径；通道深度从0.1mm至穿透针体；通道纵向呈直线、曲线或绕针螺旋线形状；通道横切面的可以呈“V”形、“U”形、“Ω”形或其他任意其它形状。针尖直径0.5～1.5mm，针尖端部3～3.5mm长度范围的表面(包括通道内表面)加工一层不大于50μm的不沾层，所述不沾层为特氟龙，也可以为其他材料，加工采用常见的表面处理工艺如等离子喷涂、电抛光、电镀、涂抹等，使针尖端部表面形成一层致密的金属氧化物、环氧树脂、聚四氟乙烯、或石墨烯等薄层。另外，多功能探针5的通道内紧密填充或涂抹一种吸附材料，如硅胶、纤维、活性炭、膨润土、或这类材料经化学改性后形成的强极性填料、等等，以实现样品中的组分在电喷雾过程中分离并依次进入雾化云中被离子化的目的。一个具体实施例中，针尖是空心斜口，斜口长度约1～5mm，斜口以上是针本体，最上端还设置有对接结构如注射针连接套(卢尔接口)、磁性棒、磁吸棒、带卡口接头或任何容易被手工或自动进样器的机械臂抓取或对接的装置。
图2a-2c所示的是本发明中多功能探针的一个实施例，该实施例提供的多功能探针为金属实心针，针尖部分只有一个通道，位于多功能探针尖端部中心。针尖处是斜切口，形如实验室用的药勺，通道的横切面是“Ω”形，长度3～10mm。针的总长度为50～150mm，针尖端25～50mm是进样及喷雾部分，直径0.4～1mm，针本体部份直径为1.5～3mm。根据针尖上通道的大小，多功能探针每次蘸取的样品溶液量不超过5μL，优选0.5～2μL。
图3所示的是本发明中多功能探针的另一个实施例，该实施例提供的多功能探针是一种表面刻有多条平行通道的实心金属针，通道位于多功能探针尖端部周围部分。针本体的直径为0.3～2mm，整个针长30～35mm，尖端收缩长度3-10mm，通道为直线或“S”线汇集至针尖，通道长3～20mm，深度0.1～1mm，通道条数不限，最多可刻满多功能探针尖端部表面。
图4所示的是本发明中多功能探针的另一个实施例，该实施例提供的多功能探针是一种表面刻有螺纹通道的金属针，通道位于多功能探针尖端部周围部分。针本体的直径为0.3～2mm，整个针长30～35mm，尖端收缩长度3-10mm，螺纹通道可以是一条或多条，通道从针尖以上3～20mm处开始螺旋围绕多功能探针尖端部，直至针尖，深度最浅为0.1mm，最深可穿透针。
图5显示的是本发明中多功能探针的另一个实施例，该实施例提供的多功能探针用于血样直接进行质谱分析，测定血样浓度时，采用一种针尖端一段切成斜口的毛细管多功能探针，毛细管内(包括斜口部分)填充极性很大的吸附材料，譬如，经化学改性后极性增强的植物纤维、表面键合了极性基团的硅胶微粒、不完全碳化再键合了极性基团的纳米材料等等，这些材料对血样中极性大或水溶性好的原生物质有极强的吸附作用，而对绝大部分药物分子吸附微弱。当多功能探针蘸取血样后，样品中原生物质被吸附在填料上，喷雾的过程中，被强力吸附的血样原生物不随血样中的液体流到多功能探针的针尖喷雾，从而不产生基质效应。本实施例中的血样都加有抗凝剂，过于粘稠的血样需要用水稀释1至3倍，也可以先用蛋白沉淀剂如甲醇、乙腈、高氯酸等处理血样，取上清液进行分析。为了防止填充物脱落，填充时需在填料中混入0.1％～3％的粘合剂，所用粘合剂干燥后必须不溶于水、甲醇、乙腈等常用于溶解样品的溶剂。
上述多功能探针5安装在进样机械臂1的末端部位(自由移动端)。进样机械臂1在花键轴上滑动，以携带多功能探针5进行进样和取样，如图1所示。多功能探针5在进样机械臂1带动下移动范围涵盖进样器中样品盘2上的所有样品以及质谱仪离子源上的进样针座3，以实现取样和进样的自动化操作。进样针座3的顶端为漏斗形进针口，以便进针，中心有一个孔洞以允许多功能探针5穿透且进出自由，进样针座3固定在离子源密封腔6外壳上，具体固定方式需保证所述多功能探针5在穿透所述针座后针尖能对准质谱仪入口7，且离质谱仪入口7距离为2～20mm，优选与质谱仪入口7中心线的夹角在0～90度之间。
具体实施例中，自动进样器和质谱仪配套，与质谱仪的相对位置固定。
具体地，离子源密封腔6与质谱仪入口7以气密性对接并相对固定，与外部环境隔绝，内部通过质谱仪入口7与质谱仪内部真空相通。离子源密封腔7内部容积至少可以容纳多功能探针5在其中喷雾所形成的椭球形雾化云，长轴5～30mm、短轴5～20mm。进样针座3还包括一个设置于进针口内侧的高电压接头4，用于对多功能探针5上的样品溶液施加1～7kV的直流高电压。高电压接头4可以是任何可以与多功能探针5上导电部位稳定接触的导电接头，如一个带弹性的触头，一块带孔洞且孔洞内径与多功能探针5导电部位外径一致的金属片，一个内圈带导电触须的导电环，等等；高压输送导线一端与高电压接头4连接，另一端与质谱仪的喷雾电压供电器连接。为了安全，所述高压连接结构4的外露部分由绝缘体包裹或隐藏在人手不可触及的结构中。
本申请的实施例还提供一种液相质谱进样和离子化一体系统，包括上述的液相质谱直接进样和离子化的组合装置。
本发明实施例提供的液相质谱进样和离子化一体系统运行时，进样机械臂1将多功能探针5移动到样品盘2的指定样品瓶处，向下运动刺穿样品瓶顶部的密封垫，直至针上的通道进入样品溶液的液面以下，停留1～2秒钟，溶液填充针尖上的通道，然后上升拔出针，从样品瓶拔出针时，样品瓶的密封垫只会把针表面的溶液抹去，不影响通道内的溶液，另外由于通道的毛细作用，通道内的样品溶液在移动过程中几乎不动，更不会滴落。蘸取了样品溶液后进样机械臂1将多功能探针5移至质谱仪入口处，此时多功能探针5起到电喷雾针的作用，针尖对准质谱仪入口7，距入口2～20mm，与入口中轴线成0～90度夹角，接通1～7kV的直流高压电，使所携样品溶液在针尖处喷雾和离子化。质谱仪入口处的离子收集电位以及质谱仪内部的真空吸力驱使密封腔内的雾化云全部进入质谱仪内部，从而实现100％收集。
本发明实施例还提供一种液相质谱进样和离子化一体操作方法，通过上述系统来执行。
本发明的液相质谱进样和离子化一体系统具备如下优点：①喷雾针为多功能探针，兼具取样和输送样品溶液的功能；②雾化效率极高，雾珠直径小于1μm；③信号稳定，连续进样得到的相对误差小于15％，满足质谱定量要求；④没有基质效应，用甲醇配置的标准样品溶液，与空白血样做完蛋白沉淀后得到的甲醇上清液配置的同样浓度的标准溶液相比，以同样的方式引入本发明提供的离子源，得到的信号强度基本一致，此结果表明血样中的基质对质谱信号不会产生抑制作用；⑤本发明提供的离子源(同时也是取样针)具备取样量小(0.1～10μL左右)和洗针快的特点，另外相比于传统进样方式，本发明省去了针泵和进样阀，使得装置结构相对简洁；⑥不需要任何辅助气；⑦灵敏度比LC/MS高2～100倍；⑧消除了使用液相色谱作为液相质谱样品输入所带来的问题，使得质谱分析灵敏、快速、简便。⑨速度极快，比现有LC/MS分析快5～50倍；⑩生产成本很低，可将LC/MS系统降低20％以上成本，分析的人工和耗材成本降低80％以上。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于液相质谱电喷雾的取样进样多功能探针，所述多功能探针包括针本体和尖端部，所述尖端部自所述针本体全部或部分连续收缩而成，所述尖端部设置有溶液携带结构，该溶液携带结构为一条或多条沟槽，所述通道末端与所述尖端部末端重合。
2.如权利要求1所述的取样进样多功能探针，其特征在于，所述一条或多条沟槽的横切面的大致为“V”形、“U”形或“Ω”形。
3.如权利要求1所述的取样进样多功能探针，其特征在于，所述尖端部的外表面以及所述一条或多条沟槽的内表面同时设置有不大于50μm的不沾层。
4.如权利要求1所述的取样进样多功能探针，其特征在于，所述尖端部部分或全部为导电材料制成，且在部分为导电材料时所述尖端部外侧设置有连接喷雾电压的装置。
5.如权利要求1-4中任一项所述的取样进样多功能探针，其特征在于，所述取样进样多功能探针用于血液样品的质谱分析，所述尖端部具有斜切口，且内部填充有极性吸附材料。
6.如权利要求5所述的取样进样多功能探针，其特征在于，所述极性吸附材料为经化学改性后极性增强的植物纤维、表面键合了极性基团的硅胶微粒或不完全碳化再键合极性基团的纳米材料或其组合。
7.一种用于液相质谱取样和电喷雾的组合装置，包括如权利要求1-6中任一项所述的取样进样多功能探针，还包括离子源密封腔，所述离子源密封腔与质谱仪入口以气密性对接并相对固定，所述离子源密封腔包括进样针座，所述进样针座设置有进针口，用于允许所述多功能探针插入。
8.如权利要求7所述的组合装置，其特征在于，所述组合装置还包括进样机械臂以实现自动化操作。
9.如权利要求7或8所述的组合装置，其特征在于，所述进样针座在所述离子源密封腔上的位置设置为能够使得所述多功能探针穿透所述针座后针尖对准质谱仪入口且离所述质谱仪入口距离为2～20mm。
10.一种液相质谱进样方法，包括：
S1利用如权利要求1-6中任一项所述的取样进样多功能探针进行取样的步骤；
S2所述取样进样多功能探针插入至离子源密封腔，针尖对准质谱仪入口并在高压电作用下进行喷雾。
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