CN112043859A - 用于栓塞的可视化复合微球及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本说明书一个或多个实施例公开了一种用于栓塞的可视化复合微球及其制备方法。该用于栓塞的可视化复合微球，包括基体、药物和显影材料，所述药物和所述显影材料分散于所述基体上，所述基体由包括聚合物类的高分子材料制成，可以在在保证微球的显影效果的情况下延长微球的栓塞时间。

Description

用于栓塞的可视化复合微球及其制备方法

技术领域

本文件涉及医用材料技术领域，尤其涉及一种用于栓塞的可视化复合微球及其制备方法。

背景技术

生物可降解可吸收的微球作为栓塞材料的同时在其降解吸收的过程中能将抗癌有效成分缓慢释放于肿瘤局部维持有效药物浓度，不仅能够降低抗癌药物的全身毒性反应，同时还能选择性的提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗非手术疗法的治疗效果，因此生物可降解材料在经导管动脉栓塞术中得到广泛关注。为适应不同部位不同性质病变的需要，新型栓塞材料的研发和应用一直处于探索中。

目前临床上常用额栓塞微球主要有DC Bead、HepaSphere、CalliSpheres等，但是这些微球普遍存在显影效果差、栓塞时间短的问题。如何在保证微球的显影效果的情况下延长微球的栓塞时间，成为亟需解决的技术问题。

发明内容

本说明书一个或多个实施例的目的是提供一种用于栓塞的可视化复合微球及其制备方法，可以在保证微球的显影效果的情况下延长微球的栓塞时间。

为解决上述技术问题，本说明书一个或多个实施例是这样实现的：

第一方面，提出了一种用于栓塞的可视化复合微球，包括基体、药物和显影材料，所述药物和所述显影材料分散于所述基体上，所述基体由包括聚合物类的高分子材料制成。

第二方面，提出了一种用于栓塞的可视化复合微球的制备方法，包括：在第一聚合物类高分子材料的溶液中加入显影材料，制得显影材料溶液；将第二聚合物类高分子材料的溶液加入油相中搅拌后再加入显影材料溶液和药物进行搅拌；在油相中加入交联剂进行交联反应后得到可视化复合微球。

由以上本说明书一个或多个实施例提供的技术方案可见，本申请提供的用于栓塞的可视化复合微球，包括基体、药物和显影材料，药物和显影材料分散于基体上，基体可以是实心体的情况下药物和显影材料嵌入在基体中，基体由包括聚合物类的高分子材料制成。药物和显影材料分散在基体中，在基体生物降解的过程中药物得到缓释，显影材料可以实现可视化复合微球在医学影像下随时可以观测到，利于实时观测可视化复合微球在血管中的栓塞效果，另外基体是实心体，药物和显影材料分散在基体中，相对于壳体做成的基体，本申请的可视化复合微球中的基体生物降解缓慢延长栓塞时间。

附图说明

为了更清楚地说明本说明书一个或多个实施例或现有技术中的技术方案，下面将对一个或多个实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本说明书中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本说明书实施例提供的一种用于栓塞的可视化复合微球的整体剖视示意图。

图2是本说明书实施例提供的另一种用于栓塞的可视化复合微球的整体剖视示意图。

图3是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的可视化复合微球的局部剖视示意图。

图4是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的可视化复合微球的整体剖视示意图。

图5是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的可视化复合微球的整体剖视示意图。

图6是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的可视化复合微球的外观示意图。

图7是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的可视化复合微球的外观示意图。

图8是本说明书实施例提供的一种用于栓塞的可视化复合微球的制备方法的步骤示意图。

10-基体；11-载药颗粒；12-液态金属纳米颗粒或者聚氯乙烯PVC微球；14-通孔；15-缓释通道；16-第一端部；17-第二端部。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本说明书中的技术方案，下面将结合本说明书一个或多个实施例中的附图，对本说明书一个或多个实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的一个或多个实施例仅仅是本说明书一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本说明书中的一个或多个实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本文件的保护范围。

本申请提供的用于栓塞的可视化复合微球的整体剖视示意图。本说明书实施例提供的用于栓塞的可视化复合微球可以在保证显影效果的情况下延长栓塞的时间。下面将详细地描述本申请提供的用户栓塞的可视化复合微球及其各个部分。

需要说明的是，本说明书实施例提供的可视化复合微球中复合两字侧重于该可视化复合微球的基体中不限于药物，还可以包括显影材料，在药物缓释对病灶部位起到治疗效果的同时还可以实时观测可视化复合微球在血管中的栓塞效果。

实施例一

参照图1所示，为本说明书实施例提供的一种用于栓塞的可视化复合微球的整体剖视示意图。该用于栓塞的可视化复合微球，包括基体10、药物和显影材料，药物和显影材料分散于基体10上，基体10由包括聚合物类的高分子材料制成。

本说明书实施例提供的用于栓塞的可视化复合微球中，基体10作为可视化复合微球的承载体，药物和显影材料分散在基体10中，基体10可以是实心体，药物和显影材料嵌入在基体10中。药物和显影材料可以是任意形式，比如药物和显影材料以粉末材料嵌入在基体10中。

包括聚合物类的高分子材料可以是白蛋白、白芨胶、壳聚糖等及其任一种衍生物，当然并不做限制性的限定，只要其具有功能缓释性、局部滞留性、无刺激性、无毒副作用即可。基体10由包括聚合物类的高分子材料制成，可以提高可视化复合微球的栓塞效果。

参见图2所示，在一些实施例中，本说明书实施例提供的可视化复合微球，基体10设置有载药颗粒11，药物承载于载药颗粒11中，显影材料包括液态金属纳米颗粒或者聚氯乙烯PVC微球12。

本说明书实施例提供的可视化复合微球中，基体10设置有载药颗粒11，药物承载于载药颗粒11中，显影材料包括液态金属颗粒或者聚氯乙烯PVC微球12，可以看出，药物和显影材料分别以颗粒或者微球的形式存在于基体10内，药物和显影材料以较大尺寸的颗粒或者微球的形式存在，一方面在于显影效果较好的情况下在基体10生物降解的过程中药物颗粒得到缓慢释放。

液态金属纳米颗粒12选择熔点临近室温的液态金属，如熔点在15～30摄氏度的液态金属，优选金属镓单质或者基于金属镓的合金如镓铟合金。聚氯乙烯PVC微球12可以作为显影材料。

参见图3所示，在一些实施例中，本说明书实施例提供的可视化复合微球，液态金属纳米颗粒或者聚氯乙烯PVC微球设置于载药颗粒的周围。

正如图3所示，本说明书实施例提供的可视化复合微球中，液态金属纳米颗粒或者PVC微球12设置在载药颗粒11的周围，在可视化复合微球的基体10进行生物降解过程中载药颗粒11缓释的同时可以随时追踪，这样在显影追踪时可以准确定位可视化复合微球的位置。

在一些实施例中，本说明书实施例提供的可视化复合微球中，载药颗粒11包括主体和设置于主体内部的中空腔室，中空腔室承载药物。

本说明书实施例提供的可视化复合微球中，载药颗粒11包括主体和设置于主体内部的中空腔室，主体作为载药颗粒11的壳体，壳体包绕的中空腔室承载药物。这样药物承载在载药颗粒11中，在基体10和主体生物降解的过程中，药物缓释，提高栓塞的时间和栓塞效果。

参见图4所示，在一些实施例中，本说明书实施例提供的可视化复合微球，主体设置有联通中空腔室和主体的外部的通孔14。

本说明书实施例提供的可视化复合微球中，载药颗粒11的主体上设置有通孔14，通孔14可以实现联通中空腔室和主体的外部，当机体10生物降解的过程中，加快主体生物降解速度的同时有助于载药颗粒11的中空腔室内药物的缓释。

在一些实施例中，本说明书实施例提供的可视化复合微球，基体10和/或主体由白芨胶制成。

基体10作为可视化复合微球的承载体，基体10可以是实心体，可以由白芨胶制成，药物和显影材料分散于白芨胶制成的基体10上。主体是作为载药颗粒的承载体，主体的内部设置有用于承载药物的中空腔室，基体10和主体由白芨胶制成，可以起到较好的栓塞效果。

白芨多糖是从白芨茎块提取的物质，由葡萄糖和甘露糖聚合形成的一种干葡聚糖，在人体内可以生物降解，经过肝脏代谢水解为二氧化碳和水。白芨多糖本身所含的黏液质是一种广谱抗肿瘤成分，可以阻断血管生产因子及其受体的结合，发挥抑制内皮细胞生长的作用，抑制肿瘤侧枝血管的形成，白芨具有抗炎、促凝血、抗病毒、抗肿瘤和抗氧化等生物学活性，作为天然高分子材料，其具有功能缓释性、局部滞留性、无刺激性、无毒副作用、来源丰富、廉价易得等特性。

为了增加白芨多糖的韧性和成形性，在白芨多糖中加入动物来源胶体比如明胶或者白蛋白，还可以加入植物来源的交替比如阿拉伯胶、琼脂等，胶体的加入量可以从15％～90％，可以制得白芨胶。

正如上文所述，白芨多糖本身所含的黏液质是一种广谱抗肿瘤成分，可以阻断血管生产因子及其受体的结合，发挥抑制内皮细胞生长的作用，抑制肿瘤侧枝血管的形成，白芨具有抗炎、促凝血、抗病毒、抗肿瘤和抗氧化等生物学活性。另外由于白芨多糖本身所含的黏液质是的复合微球具有良好的粘附性，所以复合微球可以很好地在肝、肾动脉末梢栓塞，切断肿瘤的血供。复合微球内的第一药物和第二药物从基体11的内部缓释到病灶部位，减少外周血药浓度，起到较好的治疗作用。此外白芨胶具有良好的生物相容性，在体内不会引起排斥反应，再加上白芨胶本身具有生物降解性以及明显的抗癌效果，因此复合微球的基体11采用由白芨多糖的材料制成可以起到一举多得的效果。

参见图5所示，在一些实施例中，本说明书实施例提供的可视化复合微球，基体10自载药颗粒11所处的位置设置有连通中空腔室和基体10的外部的缓释通道15。

可视化复合微球放入血管后，血管中的血液会通过缓释通道15与中空腔室承载的药物接触，从而使得中空腔室中的药物缓释到病灶部位，因此在基体10和载药颗粒11的主体作为栓塞在生物降解的过程中可以使得药物对病灶部位起到较好的治疗效果。

参见图6所示，在一些实施例中，本说明书实施例提供的复合微球，基体包括第一端部、第二端部和位于基体的第一端部和基体的第二端部之间的中段部分，基体自基体的第一端部至基体的第二端部的截面尺寸渐变，并且基体的第一端部的截面尺寸大于基体的第二端部的截面尺寸，中段部分的截面尺寸小于基体的第一端部的截面尺寸。

基体10是整个白芨微球的承载体，基体10的形状决定了整个白芨微球的形状，基体10包括第一端部16和第二端部17，第一端部16和第二端部17可以是相对设置，也可以是其它位置关系，自基体10的第一端部16至基体10的第二端部17的截面尺寸渐变，可以确定基体10的形状从第一端部16至第二端部17的尺寸是变化的，在放入血管后由于基体10的尺寸从第一端部16至第二端部17是变化的，栓塞效果好。特别是基体10的第一端部16的截面尺寸大于基体10的第二端部17的截面尺寸，尺寸渐变的基体10在放入到血管中后可以很好的适应血管的环境比如在血管伸缩等情况下使得白芨微球可以很好地起到栓塞的效果。

图6所示的白芨微球包括的中段部分的截面尺寸小于基体10的第一端部16的截面尺寸，中段部分的截面尺寸可以等于第二端部17的截面尺寸，还可以小于第二端部17的截面尺寸，或者大于第二端部17的截面尺寸。中段部分的截面尺寸小于基体10的第一端部16的截面尺寸在于可以实现白芨微球顺利地放入血管，并且可以起到较好的栓塞效果。

参见图7所示，在一些实施例中，本说明书实施例提供的复合微球，中段部分的截面尺寸大于基体的第二端部的截面尺寸。

图7所示的白芨微球中，基体10包括的中段部分的截面尺寸小于基体10的第一端部16的截面尺寸，并且大于基体10的第二端部17的截面尺寸，可以在保证白芨微球顺利地放入血管中的同时可以实现较好的栓塞效果，当白芨微球放入血管后第一端部16连同中段部分可以起到栓塞的作用，栓塞维持时间长，当第一端部16和中段部分的部分区域出现生物分解时第一端部16和中段部分的其他区域仍然可以起到栓塞的作用。

另外如果本说明书实施例提供的白芨微球承载药物时，白芨微球的中段部分小于第一端部16的截面尺寸，并且大于基体10的第二端部17的截面尺寸的时白芨微球承载药物的剂量增大，因此在栓塞维持时间长的情况下，药物释放的时间延长。

通过上述技术方案，本申请提供的用于栓塞的可视化复合微球，包括基体、药物和显影材料，药物和显影材料分散于基体上，基体可以是实心体的情况下药物和显影材料嵌入在基体中，基体由包括聚合物类的高分子材料制成。药物和显影材料分散在基体中，在基体生物降解的过程中药物得到缓释，显影材料可以实现可视化复合微球在医学影像下随时可以观测到，利于实时观测可视化复合微球在血管中的栓塞效果，另外基体是实心体，药物和显影材料分散在基体中，相对于壳体做成的基体，本申请的可视化复合微球中的基体生物降解缓慢延长栓塞时间。

实施例二

参照图7所示，为本说明书实施例提供的制备如上文所述用于栓塞的可视化复合微球的制备方法，包括：

步骤10：在第一聚合物类高分子材料的溶液中加入显影材料，制得显影材料溶液；

首先制备显影材料溶液：在聚合物类高分子材料的溶液中加入显影材料，去除大颗粒后指的分散较为均匀的显影材料溶液。

步骤20：将第二聚合物类高分子材料的溶液加入油相中搅拌后再加入显影材料溶液和药物进行搅拌；

将区别于步骤10中用到的第一聚合物类高分子材料的溶液的第二聚合物类高分子材料的溶液加入油相中搅拌后在加入分散较为均匀的显影材料溶液和药物进行搅拌。

步骤30：在油相中加入交联剂进行交联反应后得到可视化复合微球。

最后在步骤20的油相中加入交联剂进行交联反应后得到可视化复合微球。

作为可选地，聚合类高分子材料可以选用白芨胶，白芨多糖本身所含的黏液质是一种广谱抗肿瘤成分，可以阻断血管生产因子及其受体的结合，发挥抑制内皮细胞生长的作用，抑制肿瘤侧枝血管的形成，白芨具有抗炎、促凝血、抗病毒、抗肿瘤和抗氧化等生物学活性。另外由于白芨多糖本身所含的黏液质是的复合微球具有良好的粘附性，所以复合微球可以很好地在肝、肾动脉末梢栓塞，切断肿瘤的血供。复合微球内的第一药物和第二药物从基体10的内部缓释到病灶部位，减少外周血药浓度，起到较好的治疗作用。白芨胶是为了增加白芨多糖的韧性和成形性，在白芨多糖中加入动物来源胶体比如明胶或者白蛋白，还可以加入植物来源的交替比如阿拉伯胶、琼脂等，胶体的加入量可以从15％～90％。白芨胶具有良好的生物相容性，在体内不会引起排斥反应，再加上白芨胶本身具有生物降解性以及明显的抗癌效果，因此复合微球的基体10采用由白芨多糖的材料制成可以起到一举多得的效果。

实例1

制备液态金属纳米溶液：在第一白芨多糖水溶液中加入液态金属比例是1:100，超声分散，离心去除大颗粒，制得均匀分散的显影材料溶液。

将第二白芨多糖水溶液和分散剂加入油相中搅拌，设置温度30℃，搅拌速率100rpm，再将均匀分散好的显影材料溶液和抗肿瘤药物阿霉素加入第二白芨多糖水溶液中搅拌，设置温度30℃，搅拌速率100rpm，最后将交联剂溶解在水相中加入上述溶液中，设置温度30℃，搅拌反应2小时，得到微球。

将得到的微球经离心去除反应溶剂，再经多次水、乙醚、乙醇等溶剂洗涤，去除交联剂和分散剂，37℃烘干48h，备用。

在上述方法中采用了物理交联法，利用白芨多糖和交联剂进行交联形成微球，该方法制备条件温和，操作简单，所得可视化载药栓塞微球的粒径为10um～700um，可通过微球制备过程中的搅拌速率控制微球尺寸。

通过上述技术方案，本申请提供的用于栓塞的可视化复合微球，包括基体、药物和显影材料，药物和显影材料分散于基体上，基体可以是实心体的情况下药物和显影材料嵌入在基体中，基体由包括聚合物类的高分子材料制成。药物和显影材料分散在基体中，在基体生物降解的过程中药物得到缓释，显影材料可以实现可视化复合微球在医学影像下随时可以观测到，利于实时观测可视化复合微球在血管中的栓塞效果，另外基体是实心体，药物和显影材料分散在基体中，相对于壳体做成的基体，本申请的可视化复合微球中的基体生物降解缓慢延长栓塞时间。

总之，以上所述仅为本说明书的较佳实施例而已，并非用于限定本说明书的保护范围。凡在本说明书的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本说明书的保护范围之内。

还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、商品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、商品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、商品或者设备中还存在另外的相同要素。

本说明书中的各个实施例均采用递进的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。尤其，对于系统实施例而言，由于其基本相似于方法实施例，所以描述的比较简单，相关之处参见方法实施例的部分说明即可。

上述对本说明书特定实施例进行了描述。其它实施例在所附权利要求书的范围内。在一些情况下，在权利要求书中记载的动作或步骤可以按照不同于实施例中的顺序来执行并且仍然可以实现期望的结果。另外，在附图中描绘的过程不一定要求示出的特定顺序或者连续顺序才能实现期望的结果。在某些实施方式中，多任务处理和并行处理也是可以的或者可能是有利的。

Claims (10)

1.一种用于栓塞的可视化复合微球，包括基体、药物和显影材料，所述药物和所述显影材料分散于所述基体上，所述基体由包括聚合物类的高分子材料制成。

2.如权利要求1所述的可视化复合微球，所述基体设置有载药颗粒，所述药物承载于所述载药颗粒中，所述显影材料包括液态金属纳米颗粒或者聚氯乙烯PVC微球。

3.如权利要求2所述的可视化复合微球，所述液态金属纳米颗粒或者聚氯乙烯PVC微球设置于所述载药颗粒的周围。

4.如权利要求2或3所述的可视化复合微球，所述载药颗粒包括主体和设置于所述主体内部的中空腔室，所述中空腔室承载所述药物。

5.如权利要求4所述的可视化复合微球，所述主体设置有联通所述中空腔室和所述主体的外部的通孔。

6.如权利要求4所述的可视化复合微球，所述基体和/或所述主体由白芨胶制成。

7.如权利要求4所述的可视化复合微球，所述基体自所述载药颗粒所处的位置设置有连通所述中空腔室和所述基体的外部的缓释通道。

8.如权利要求1所述的复合微球，所述基体包括第一端部、第二端部和位于所述基体的所述第一端部和所述基体的所述第二端部之间的中段部分，所述基体自所述基体的第一端部至所述基体的第二端部的截面尺寸渐变，并且所述基体的所述第一端部的截面尺寸大于所述基体的所述第二端部的截面尺寸，所述中段部分的截面尺寸小于所述基体的所述第一端部的截面尺寸。

9.如权利要求8所述的复合微球，所述中段部分的截面尺寸大于所述基体的所述第二端部的截面尺寸。

10.一种用于栓塞的可视化复合微球的制备方法，包括：

在第一聚合物类高分子材料的溶液中加入显影材料，制得显影材料溶液；

将第二聚合物类高分子材料的溶液加入油相中搅拌后再加入显影材料溶液和药物进行搅拌；

在油相中加入交联剂进行交联反应后得到可视化复合微球。

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