CN112023117A

CN112023117A - 生物活性多孔骨移植植入物

Info

Publication number: CN112023117A
Application number: CN202010572327.1A
Authority: CN
Inventors: C·S·巴加; S·B·庸; H·W·裴
Original assignee: Prosidyan Inc
Current assignee: Prosidyan Inc
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2020-12-04
Also published as: JP6470253B2; CN105246519A; JP2016515028A; EP2968659A4; US8883195B2; WO2014152102A3; US10335516B2; AU2014240175A1; JP2019088825A; EP2968659B1; ES2909417T3; AU2014240175B2; US11129925B2; JP6810331B2; US20140271785A1; WO2014152102A2; US20200000970A1; EP2968659A2; US20150064229A1; EP4032559A1

Abstract

提供了适用于骨组织再生和/或修复的各种形式的生物活性多孔骨移植植入物，以及使用方法。植入物由生物活性玻璃形成，且具有加工的多孔性。植入物可采用灰泥、泡沫、纤维束、纤维基质、颗粒基质或它们的组合的形式，且允许提高的临床结果和容易的处理。

Description

生物活性多孔骨移植植入物

本申请为2015年9月14日进入中国国家阶段的PCT专利申请“生物活性多孔骨移植植入物”（申请号：201480015431.3，申请人：普罗斯蒂安公司）的分案申请。

技术领域

本公开内容大体上涉及骨移植物材料，以及将此材料用作骨组织再生长的植入物的方法。更具体而言，本公开内容涉及适用于骨组织再生和/或修复的各种形式的生物活性多孔骨移植植入物，以及使用方法。

背景技术

临床应用中的骨移植材料有助于骨的愈合的作用已经记录了多年。然而，当前可用的大多数骨移植材料不能带来使这些材料在重建外科手术中进行常规治疗应用所需的预期结果。因此，可产生可靠且一致的结果的形成骨组织植入物的改进的骨移植材料仍是需要且期望的。

近年来，为了识别产生理想骨移植植入物和贡献带来成功骨组织生长的作用机制的理论所需的关键特征，对骨移植材料进行了深入研究。至少一个最近的研究提出了成功的骨组织支架应考虑待治疗的骨的物理化学性质、形态和降解动力。("Bone tissueengineering : from bench to bedside(骨组织工程学：从工作台到床边)"，Woodruff等人，Materials Today,15 (10): 430- 435(2012))。根据该研究，需要多孔性来允许血管化，且期望的支架应当具有带针对细胞附着、转移、增殖和变异而优化的表面性质的多孔的互连孔网络。同时，支架应当为生物相容的，且允许营养物和新陈代谢废物的流动输送。重要的是支架能够提供可控的生物降解速度来与细胞和/组织生长和成熟互补。最后，模拟和/或定制支架的外部尺寸和形状来允许针对单独患者的定制配合的能力具有相等的重要性。

Woodruff等人还提出了支架的降解速率必须与骨组织形成、重构和成熟的速率相容。最近的研究显示出初始骨组织向内生长并未与组织成熟和重构相同。根据该研究，大多数当前的骨移植植入物构成为一旦出现新组织就降解，且在新骨组织能够成熟更快的速率下，导致了不太期望的临床结果。

其它研究人员强调了作为理想骨移植植入物的核心特征的不同方面。例如，很多人相信植入物针对新的细胞活动提供足够的结构支承或机械完整性的能力是实现临床成果的主要因素，而其它强调多孔性作用关键特征。促进骨的血管再形成、愈合和重构的多孔性、孔径和孔径分布的作用很久以来都被认作是成功骨移植植入物的重要影响因素。许多研究已经提出了实现骨移植成功的多孔性和孔径分布的理想范围。然而，在示出临床结果时，具有针对新骨生长的正确结构和结构完整性或具有所需的多孔性和孔分布的生物相容骨移植物并未单独地确保良好的临床结果。从该研究集合体清楚的是，理想骨移植植入物应当拥有结构和功能特征的组合，其随时间前进协同作用来允许骨移植植入物支持生物活性和有效作用机制。

当前可用的骨移植植入物不足满足这些要求。即，许多骨移植植入物趋于存在前文提到的一个或更多个问题，而其它可具有不同的负面相关的并发症或不足。此移植植入物的一个实例为自体移植植入物。自体移植植入物具有可接受的物理和生物性质，且呈现出对于骨生长适合的机械结构和完整性。然而，使用自体的骨需要患者经历多次或延长的外科手术，因此增加了患者处于麻醉下的时间，且导致较大的疼痛，增大了感染和其它并发症的风险，以及供体部位的病症。

当提到合成骨移植替代物时，很快扩张的种类由基于硫酸钙、羟磷灰石和磷酸三钙的产物构成。不管是可注射水泥、块或片形式，都得到了这些材料选择是临床应用的有效的安全骨移植替代物的记录。最近，例如生物活性玻璃("BAG")的新材料变为自然的骨衍生的移植物材料的日益可行的备选物或补充物。相比于自体移植植入物，这些新的合成植入物具有避免患者上的疼痛和本身有风险的取得程序的优点。另外，这些合成的非骨衍生材料的使用可减小疾病传播的风险。类似于自体移植和异体移植的植入物，这些新的人工植入物可用作促进骨再生长的骨引导支架。优选地，移植植入物可吸收，且最终用新的骨组织替换。

现今可用的许多人工移植物包括具有类似于自然骨的性质的材料，诸如含有磷酸钙的植入物。示例性磷酸钙植入物含有B型碳酸化羟基磷灰石，其成分大体上可描述为(Ca₅(PO₄)_3x(CO₃)_x(OH))。磷酸钙陶瓷以包括但不限于定形的本体和水泥的各种形式制造和植入哺乳动物中。不同化学计算的植入物诸如羟磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)、磷酸四钙(TTCP)和其它磷酸钙(CaP)盐，以及矿物都用于尝试匹配天然的骨的适应性、生物相容性、结构和强度。尽管基于磷酸钙的材料是广泛接受的，但它们缺乏便利处理、灵活性和用作用于较宽组合的临床应用所需的液体载体/储存介质所需的能力。磷酸钙材料本身是刚性的，且为了便于处理，大体上提供为与载体材料混合的一部分；此混合物通常具有大约50:50的活性磷酸钙成分与载体的体积比，且可具有低到10:90的比率。

如前文所述，促进骨的血管再形成、愈合和重构的多孔性、孔径和孔径分布的作用已经认作是成功骨移植的重要影响因素。但当前可用的骨移植植入物仍没有对于理想移植植入物所需的化学和物理性质。例如，当前可用的移植植入物趋于很快再吸收(例如，几星期内)，而一些由于植入物的化学成分和结构耗时很久(例如，几年)来再吸收。例如，由羟磷灰石制成的某些植入物趋于耗时很久来再吸收，而由硫酸钙或β-TCP制成的植入物趋于很快地再吸收。此外，如果植入物的多孔性很高(例如，大约90%)，在发生再吸收来支持骨传导之后存在不足的基础材料留下。相反，如果植入物的多孔性较低(例如，10%)，则必须再吸收很多材料，导致较长的再吸收率。此外，过多材料意思是可能存在不足的空间留在残余的移植植入物中来用于细胞渗入。在其它情况下，移植植入物可很软，使得在临床使用期间施加到它们上的所有类型的物理压力引起它们失去由它们保持的流体。

因此，继续需要较好的骨移植植入物。例如，将期望的是提供改善的骨移植植入物来提供所述的利益，且为甚至更容易处理的形式，且允许更好的临床结果。本公开内容的实施例解决了这些及其它需要。

发明内容

本公开内容提供了由这些材料形成的骨移植材料和植入物，该材料设计有结构和功能特征的组合，它们协同作用来允许一定时间内的骨移植植入物支持细胞增殖和新组织生长。植入物用作细胞支架，以提供所需的多孔性和孔径分布，以允许适当的血管化、最佳细胞附着、转移、增殖和变异。植入物由合成材料形成，合成材料为生物相容的，且提供所需的机械完整性来在整个愈合过程中支持持续的细胞增殖。此外，材料构成为改善临床处理，且允许容易模拟和/或定制外部尺寸和形状来产生用于解剖部位的定制植入物。

在一个实施例中，提供了一种多孔复合骨移植植入物。植入物可包括包含生物活性玻璃的第一组分和包括生物活性材料的第二组分。各个组分均可具有不同于其它组分的再吸收能力。植入物还可包括包含特征为范围从大约100纳米到大约1毫米范围的孔直径的孔的孔径分布。生物活性玻璃可包括生物活性玻璃纤维、生物活性玻璃颗粒，或它们的组合。第二组分可包括生物活性玻璃或玻璃陶瓷材料。

在另一个实施例中，提供了多孔的复合骨移植植入物。植入物可包括包含生物活性玻璃纤维的第一组分，以及包括生物活性玻璃或玻璃陶瓷材料的第二组分。各个组分均可具有不同于其它组分的再吸收能力。植入物还可包括包含特征为范围从大约100纳米到大约1毫米范围的孔直径的孔的孔径分布。植入物还可包括生物活性玻璃颗粒。第二组分可包括包绕第一组份的各个生物活性玻璃纤维的涂层。第二组分还可包括包绕纤维第一组分的涂层。

在又一个实施例中，提供了多孔复合骨移植植入物。植入物可包括包含生物活性玻璃颗粒的第一组分，以及包括生物活性玻璃或玻璃陶瓷材料的第二组分。各个组分均可具有不同于其它组分的再吸收能力。植入物还可包括包含特征为范围从大约100纳米到大约1毫米范围的孔直径的孔的孔径分布。植入物还可包括生物活性玻璃纤维。第二组分可包括包绕第一组分的各个生物活性玻璃颗粒的涂层。第二组分还可包括包绕第一组分的多个颗粒的涂层。

在又一个实施例中，提供了复合骨移植植入物。植入物可包括生物活性玻璃材料，以及载体材料。植入物可包括包含特征为范围从100纳米到大约1毫米范围的孔直径的孔的孔径分布。生物活性玻璃可包括生物活性玻璃纤维、生物活性玻璃颗粒，或它们的组合。植入物可包括灰泥或泡沫。

将理解的是，之前的总体描述和以下详细描述两者仅为示例性且说明性的，且并未限制本公开内容。本公开内容的附加特征将在以下描述中部分地阐释，或可通过实践本公开内容了解到。

附图说明

并入本说明书中且构成本说明书的一部分的附图示出了本公开内容的若干实施例，且连同描述用于阐释本公开内容的原理。

图1A示出了本公开内容的骨移植植入物的示例性实施例的透视图，其中植入物包括两种不同的纤维材料。

图1B为图1A的植入物的一部分的放大视图。

图1C示出了本公开内容的骨移植植入物的另一个示例性实施例的局部视图，其中植入物包括具有不同直径的两种不同的纤维材料。

图2示出了本公开内容的骨移植植入物的又一个示例性实施例的局部示图，其中植入物包括熔化的纤维。

图3示出了以生物活性材料涂布的独立的生物活性纤维的截面视图。

图4示出了具有生物活性材料的熔化涂层的独立生物活性纤维的截面视图。

图5A示出了本公开内容的骨移植植入物的示例性实施例的局部断面视图，其中植入物包括包围在生物活性外壳中的纤维基质。

图5B示出了本公开内容的骨移植植入物的又一个示例性实施例的局部断面视图，其中植入物包括包围在硬化生物活性外壳中的纤维基质。

图5C示出了本公开内容的骨移植植入物的又一个示例性实施例的局部视图，其中植入物包括包围在硬化的生物活性外壳中的硬化的纤维基质。

图6A示出了本公开内容的骨移植植入物的示例性实施例的局部视图，其中植入物包括与纤维束组合的纤维基质。

图6B示出了本公开内容的骨移植植入物的另一个示例性实施例的局部视图，其中植入物包括与颗粒组合的纤维基质。

图6C示出了本公开内容的骨移植植入物的示例性实施例的局部断面视图，其中涂布的植入物包括与涂布的颗粒组合的纤维基质。

图7A示出了包括纤维束的本公开内容的骨移植植入物的示例性实施例的局部断面视图。

图7B示出了包括熔化的纤维束的本公开内容的骨移植植入物的示例性实施例的局部断面视图。

图7C示出了包括烧结的多孔颗粒的本公开内容的骨移植植入物的示例性实施例的局部断面视图。

图8示出了包括带有颗粒和多孔涂层的纤维基质的本公开内容的骨移植植入物的示例性实施例的局部断面视图。

图9示出了包括带有颗粒层和外涂层的纤维基质的本公开内容的骨移植植入物的示例性实施例的截面视图。

图10示出了本公开内容的骨移植植入物的另一个示例性实施例的透视图，其中植入物包括纤维束和颗粒。

图11示出了本公开内容的骨移植植入物的另一个示例性实施例的局部视图，其中植入物包括与纤维束组合的纤维基质。

图12示出了本公开内容的骨移植植入物的另一示例性实施例的透视图，其中植入物包括带有纤维束和颗粒的纤维基质。

图13显示了本公开内容的纤维生物活性玻璃植入物的扫描电子显微照片(SEM)。

图14显示了包括带有颗粒的纤维基质的本公开内容的生物活性玻璃植入物的扫描电子显微照片(SEM)。

图15显示了本公开内容的纤维束的扫描电子显微照片(SEM)。

图16显示了图15的束内的纤维基质的扫描电子纤维照片(SEM)。

在考虑参照附图的示例性实施例的以下描述时，本公开内容的前述及其它特征将对于本公开内容所属领域的技术人员变得显而易见。

具体实施方式

本公开内容提供了由这些材料形成的骨移植材料和植入物，该材料设计有结构和功能特征的组合，它们协同作用来允许一定时间内的骨移植植入物支持细胞增殖和新组织生长。植入物提供所需的多孔性和孔径分布来允许适当的血管化、优化的细胞附着、转移、增殖和变异。植入物由合成材料形成，合成材料为生物相容的，且提供所需的机械完整性来在整个愈合过程中支持持续的细胞增殖。此外，材料构成为改善处理，且允许容易模拟和/或定制植入物的外部尺寸和形状，以产生解剖部位的定制植入物。

骨移植植入物可由生物相容和生物吸收或生物再吸收的合成材料形成。此外，合成材料可为生物活性的。在一个实施例中，材料可为生物活性的材料，且在植入时形成其表面上的磷酸钙层。在另一个实施例中，材料可包括生物活性玻璃("BAG")。适合的生物活性玻璃包括溶胶凝胶衍生的生物活性玻璃、熔化衍生的生物活性材料、基于二氧化硅的生物活性材料、例如基于硼酸酯的生物活性玻璃和基于磷酸盐的生物活性玻璃的无二氧化硅的生物活性玻璃、结晶的生物活性玻璃(部分地或完全地)，以及生物活性玻璃，其包含微量元素或金属，诸如铜、锌、锶、镁、锌、氟化物、矿物钙源等。溶胶凝胶衍生的生物活性玻璃的实例包括特征为70mol% SiO₂、30mol% CaO的总体植入物的S70C30。熔化衍生的生物活性玻璃的实例包括45S5，其特征为46.1mol% SiO₂、26.9mol% CaO、24.4mol% Na₂O和2.5mol% P₂O₅的总体植入物的45S5，以及特征为60mol% SiO₂、36mol% CaO和4mol% P₂O₅的总体植入物的S53P4和58S。另一适合的生物活性玻璃还也可为13-93的生物活性玻璃。

生物活性玻璃形成基础材料，本公开内容的加工的骨移植植入物由该材料构成。生物活性玻璃可采用纤维、颗粒或两者组合的形式。用语颗粒意思是具有非柱形形式(例如圆形、球形、小球形或无规则的本体)的材料的至少一个碎片或更多。

生物活性玻璃可以以材料纯净形式提供。此外，生物活性玻璃可与载体混合来更好地临床处理，诸如制作灰泥或泡沫植入物。灰泥形式的柔韧植入物可通过使生物活性玻璃与可流动或粘性的载体混合来提供。泡沫植入物可通过将生物活性玻璃嵌入例如胶原(源自人或动物)或多孔聚合物基质中的多孔基质来提供。泡沫植入物的一个优点在于多孔载体还可用作附着细胞和生长因素的部位，且可导致更好管理的治愈。

载体材料可为多孔的，且可有助于影响愈合。例如，载体材料可具有适当的多孔性，以创建毛细管效应将细胞和/或营养物带至植入部位。载体还可拥有化学物质来创建渗透或膨胀的压力来将营养物带至该部位，且在过程中很快再吸收。例如，载体材料可为具有较高与水的亲合力的聚乙二醇(PEG)。

为了一致性，生物活性玻璃可通过静电纺丝或通过激光纺丝制造。例如，在期望纤维形式的材料的情况下，激光纺丝将产生一致直径的纤维。此外，生物活性玻璃纤维可形成为将具有可变直径和/或截面形状，且甚至可作为中空管吸收。此外，纤维可为有网孔、织造的、缠绕的等以提供多种形状。

骨移植材料可加工成具有变化的再吸收率的纤维。纤维的再吸收率由其材料成分和其直径确定或控制。材料成分可导致慢反应对快反应的产品。类似地，较小直径的纤维可比相同植入物的较大直径纤维再吸收更快。另外，材料的总体空隙度可影响再吸收率。拥有较高多孔性的材料意思是存在较少用于细胞来移除的材料。相反，拥有较低多孔性的材料意思是细胞必须做更多工作，且再吸收较慢。因此，骨移植植入物可包含纤维，其具有适当的材料成分和针对最佳性能的直径。不同纤维的组合可包括在植入物中以便实现期望的结果。

与材料成分和直径同样重要的是开放多孔性的孔径分布，且具体是开放多孔性的表面面积。本骨移植植入物不但提供优于其它骨移植植入物的改善的孔径分布，而且提供了用于开放孔的较高表面面积。本植入物的开放多孔性的较大表面面积通过液体驱使了较快的再吸收，允许了流体更好地接近孔。

类似于生物活性玻璃纤维，包括生物活性玻璃颗粒可使用具有较宽范围的尺寸或构造的颗粒来实现，以包括粗糙表面、很大表面面积等。例如，颗粒可定制成包括带有穿孔的内腔，以允许露出颗粒内部的表面。此类颗粒将更快吸收，允许了特征为差异再吸收性的定制植入物。例如，穿孔或多孔颗粒可特征为一致的直径或一致的穿孔尺寸。由颗粒提供的多孔性可看作是与骨移植材料或由骨移植材料形成的植入物一致的多孔性的次级范围。通过改变生物活性玻璃纤维和颗粒的尺寸、横向直径、表面纹理和构造(如果包括)，制造者具有向生物活性玻璃骨移植植入物提供选择性的可变特征的能力，这些特征在植入患者之前和之后较大地影响植入物的功能。纳米和微米尺寸的孔提供优异的流体吸收和保持能力，这加强了生物活性，且因此修复过程。

由于该纤维移植材料的柔韧性，故这些相同的玻璃纤维相对容易地形成或定形为纤维束。这些束可用生物活性玻璃纤维材料的较小的机械搅拌来实现。所得的纤维束是极其多孔的，且可容易地吸取流体或其它营养物。因此，通过提供多孔纤维束形式的生物活性玻璃材料，可实现甚至更好的临床结构和较好的处理。

本公开的有或没有烧结的形成和定性的生物活性玻璃材料共有与有限密度材料的类似的性质，这由它的过程和导致成束构型的基础材料的纤维大小(例如，纤维的直径和长度)规定。超多孔束可在整个束的梯度上拥有纳米、微米、间隙多孔性和大多孔性。未限制的是纳米孔旨在代表具有低于大约1微米和小到100纳米或更小的直径的孔，微孔旨在表示具有大约1到10微米之间的直径的孔，间隙孔旨在表示具有大约10到100微米之间的直径的孔，而大孔旨在表示具有大于大约100微米且达到1mm或甚至更大的直径的孔。在一致的制造过程下，形成的生物活性玻璃束可与定量剂量一起使用来填充骨缺陷。任何数目的不同尺寸的束可提供成用于各种临床应用。

以束形式提供超多孔生物活性玻璃材料的一个利益在于可改善材料的处理。在处理材料束的一个方式中，束可与载体一起装入注射器中，且容易地注射到骨缺陷中。另一个利益在于具有紧密装填在一起的多个纤维束的附加结构效应，这形成了材料的整个支架的附加的宏观结构。类似于筛，独立的束之间的开口可以有益的，诸如在期望过滤器用于血液或骨髓中的各种营养物来将某些期望的营养物集中于植入物位置时。

当然，应当理解的是，尽管用语束用于描述材料的形状，此用语不旨在将本发明限于球形。实际上，形成的束形状可包括任何圆形或不规则的形状，只要其不是柱形。在本公开内容中，用语纤维束代表一定尺寸和长度范围的无规则定向纤维的基质。附加的材料的颗粒或微粒可随机地置于该基质内以提供附加的优点。多种材料和结构可选用于控制再吸收、骨激发、成骨作用、抗压性、不透辐射、抗菌活性、药物洗脱率的比率，且对于特定应用提供了最佳的临床处理。

熔化或硬化的纤维束的使用可在一些情况中是有利的，因为熔化向束提供了相对硬度，由此使硬化的束机械上更强。其与玻璃颗粒的组合进一步提高了结构完整性、机械强度和植入物持久性。由于较大尺寸的颗粒或束将趋于具有更长的再吸收时间，故在之前的情况中，使用者必须牺牲强度来用于速度。然而，有可能提供较大尺寸的颗粒或束来实现机械强度，而不显著地牺牲再吸收速度。为此，超多孔束可仅用于描述基于纤维和基于玻璃的束。本公开内容提供了超多孔束，其具有整体较大尺寸的束连同允许再吸收速度的多孔性提供结构完整性，而不是使用实心球或珠。这些超多孔束将趋于吸收更多营养，再吸收更快，且导致更快的愈合和缺陷的重建。

在一些实施例中，纤维束可部分地或完全地熔化或硬化来提供较硬的束。当然，将构想出的是，熔化的纤维束(硬束)和未熔化或松散纤维束(软束)两者的组合可同时用于一个应用。同样，纤维移植材料的灰泥、泡沫、束和其它配方的组合可用于单个应用来创建甚至更复杂的多孔性梯度，且最终提供较好的治愈响应。在一些情况中，生物活性玻璃材料的实心多孔颗粒也可并入植入物中。

如前文所述，理想的骨移植植入物必须拥有协同作用来允许骨移植材料支持组织生长的生物活性和随时间前进的作用机理的特征组合。已知的是，多孔性和孔径分布在骨移植材料的临床成功中起到关键作用。更具体而言，骨移植植入物需要包括适合的孔径分布来提供优化的细胞附着、转移、增益和变异，且允许营养物和新陈代谢废物的流动输送。此外，在多孔结构中，共同地形成孔径梯度的孔的量和尺寸将直接地关于材料的机械完整性，且影响其再吸收率。具有分层的多孔性梯度将对骨移植材料提供更复杂的再吸收轮廓，且将材料加工成带有适合的孔径梯度将避免再吸收率过快或过慢。

如申请人已发现的那样，该期望的孔径分布包括一定范围的多孔性，其包括大孔、间隙孔、微孔和纳米孔。如前文所述且不限制，纳米孔旨在代表具有低于大约1微米和小到100纳米或更小的直径的孔，微孔旨在表示具有大约1到10微米之间的直径的孔，间隙孔旨在表示具有大约10到100微米之间的直径的孔，而大孔旨在表示具有大于大约100微米且达到1mm或甚至更大的直径的孔。因此，生物活性玻璃材料可设有可变的孔隙度，且优选为超多孔的。在一个实施例中，材料可具有一定范围的多孔性，包括大孔、间隙孔、微孔和纳米孔。所得的加工植入物还可包括相同范围的多孔性，其可提供为纤维支架内和围绕材料的基质的多孔网络。因此，多孔性可由实际生物活性玻璃材料自身和分开总体植入物内的材料的基质固有地提供。

本公开内容的加工的骨移植植入物的另一特征为其能够提供机械完整性来支持新组织生长的能力。植入物不但将提供适合的生物相容性和再吸收率，而且表面面积应当最大化来完全支持细胞增殖。加工的植入物可有选择地构造和构成为具有差异或分级的再吸收能力，同时仍按需要容易地模制或定形为临床上相关的形状来用于不同的外科手术和组织应用。此外，这些加工的植入物具有差异的生物再吸收性、耐压性和不透辐射，且还使活性成分含量关于载体材料(例如，如胶原)极大化。

本公开内容提供了改进的骨移植材料和由这些材料形成的骨移植植入物，其能够在整个愈合过程中维持组织生长。当前可用的骨移植植入物的一个不足在于其没有在支持细胞在一定时间内增殖的同时提供适合的机械支架的能力。本公开内容的加工材料和植入物通过尤其提供用作用于组织生长的理想支架的多孔生物活性玻璃基础结构内的多孔性(即，孔径分布)和高表面面积的适当组合来克服该问题。更重要的是，多孔性的范围在整个多孔生物活性玻璃基础结构上分布，这能够在整个愈合过程中支持持续的细胞增殖。

首先，在植入时，加工的植入物提供了分布在纤维生物活性玻璃基质内的大孔、间隙孔、微孔和纳米孔的网络。这些孔可互连，以允许细胞在全部基质中转移。当表面面积与孔的直径成反比时，加工的植入物通过提供纳米尺寸孔的所需的表面与体积比来使用于细胞附着的表面面积最大化。物理定律表明这些较小的孔对于血管形成是最佳的。由于环境的渗透压力，故在纳米孔和微孔中会观察到毛细管效应，这导致了生物流体朝生物活性玻璃基质的中心吸收。类似地，较大的孔如大尺寸的孔对于基质内的氧化和营养交换是最佳的。

在植入之后，磷酸钙(CaP)层围绕该构造形成。该磷酸钙层由生物活性玻璃材料和周围的生物环境的化学相互作用引起。同时，较小尺寸的孔如纳米尺寸的孔将以比其余植入物更快的速率再吸收。由于这些纳米尺寸的孔再吸收或变得由细胞替换，故它们将带来细胞活性，且创建三维生物结构，该三维结构在其自身内也具有其自身的多孔性。因此，在一定时间内，新细胞以一定速率替换再吸收材料，其速率保持新构造的机械完整性。新细胞形成围绕纤维生物活性玻璃基质的其自身的网络，该纤维提供用于组织生长的连接性。更重要的是，由于在全部纤维基质内的纳米孔的广泛分布，故新细胞以使植入物机械稳健的密度存在。

不同于传统骨移植支架，本骨移植植入物提供了针对临床成功的所需的结构和功能，且允许细胞增殖过程以非均匀的多面方式存在，具有替换再吸收的移植材料的新细胞增殖的适当平衡率。更重要的是，该替换在构造内选择位置处发生，而不会牺牲总体机械完整性。此外，材料和植入物允许该新组织生长过程在整个愈合过程中发生，而不仅在过程开始时。细胞增殖和再吸收的不断且同时的活动利用本骨移植材料和植入物在整个愈合时间内发生。

在一些实施例中，形成植入物的基础的下覆的生物活性材料可为生物活性玻璃。生物活性玻璃可采用纤维形式，使得它们容易在临床环境中处理。因此，在一个实施例中，加工的植入物可为由纤维生物活性玻璃纤维形成的纤维支架。这些纤维可不受限制，且允许自由地在彼此上移动。作为备选，纤维可为部分地或完全地熔化的，以提供纤维的更有组织的、刚性的且规整的网络。此纤维支架将允许血纤维蛋白凝块中发现的天然生物愈合过程的激发和引发，血纤维蛋白凝块机制类似于新骨形成的机制。下文提供了由支架的纤维性质提供的作用机制的一个理论。

以合成材料愈合天然组织的标准方法已经提供了具有期望最终结果的微观结构和宏观结构的装置。在期望的最终结果为松质骨的情况下，传统的骨移植物已经加工成类似松质骨的构架。尽管这是用于骨移植的当前标准，但其并未考虑骨是活组织的事实。各个骨小梁不断地响应于负载、应力和/或破坏经历活性生物重构。此外，松质骨和皮层骨可支承脉管系统的大型网络。该网络不但将输送营养物来维持骨周围的生活环境，而且支持基本生物功能所需的红血球和骨髓。因此，仅提供具有非生物的相同构架的合成材料不足以用于最佳的骨愈合和骨健康。作为替代，所需的是可再造骨的活结构的机构。

传统的合成物用作正常骨组织组成和形成的铸件或模板。由于此合成物不是自然出现的，故最终铸件或模板必须再吸收来允许正常的骨发展。如果这些构成的合成物不再吸收且不允许适当的骨愈合，则它们简单地变为不但阻碍而且可能不利于骨愈合的外来物体。在较慢再吸收或非再吸收的合成物中，该现象已经在许多研究中观察到。由于这些合成物刚好是仅类似骨的化学上惰性的非生物结构，故它们作用为对正常骨愈合和发展的机械阻碍。

在理解骨为活生物组织且惰性结构将仅阻止骨愈合的情况下，以本发明提出了不同的生理途径。愈合是以一些初始反应开始的阶段过程。各个阶段依靠之前阶段中发生的反应。仅在一系列阶段之后，最终产物的最终形成出现，即新的骨组织。传统方法在于通过放置惰性最终产物作为愈合过程的催化剂来替换或以某些方式促进愈合。该过早的动作当然并未解决骨形成和愈合的生物过程。

骨愈合的生理过程可分成三个阶段：(a)发炎；(b)成骨；以及(c)重构。发炎通过提供将开始愈合过程的趋化因子而是受伤的第一反应和天然催化剂。成骨是下一个阶段，其中成骨细胞响应且开始产生类骨质(骨的基础材料)。重构是最终阶段，其中破骨细胞和骨细胞然后再造骨的三维构架。

在正常组织修复过程中，在初始阶段，产生了提供细胞附着的纤维构架的纤维蛋白凝块。这是所有结缔组织愈合的基础。在该纤维构架中，这允许了直接的细胞附着和细胞之间的连接。最终，目标在于在早期愈合阶段促进细胞增殖和成骨作用，且然后允许生理重构发生。由于所需的最终产物是活组织，故主要目的在于通过加强开始和成骨作用和血管形成中涉及的天然纤维网络来产生尽可能多的活的骨。

之前在题为"Bone Graft Material(骨移植材料)"的美国专利申请公告第2011/0144764号、题为"Dynamic Bioactive Bone Graft Material Having an EngineeredPorosity(具有改造的多孔性的动态生物活性骨移植材料)"的美国专利申请公告第2011/0144763号，以及题为"Dynamic Bioactive Bone Graft Material and Methods forHandling(动态生物活性骨移植材料和用于处理的方法)"的美国专利第8,567,162号中公开了由这些纤维材料形成的纤维骨移植材料和骨移植植入物，它们所有都是共同未决的且/或由申请人共有，它们的内容通过引用并入本文中。这些骨移植植入物通过呈现纤维蛋白凝块的纤维结构尝试概括正常生理愈合过程。由于由纤维制成的这些生物活性植入物是骨引导和骨激发的，故纤维网络将进一步加强和加速骨引发。此外，生物活性纤维基质或支架的自由流动的性质允许了骨形成的自然开始和激发，而非放置刚性模板，其阻止如同当前移植材料的最终形成。植入物的纤维还可加工成提供已知有选择地促进成骨细胞增殖或其它细胞表现型的化学反应。

本公开内容提供了由类似于申请人之前公开的那些生物活性玻璃纤维形成的纤维骨移植植入物的若干实施例。成捆的生物活性玻璃纤维为超多孔的，且包括纳米孔、微孔、间隙孔和大孔的组合。材料的纤维性质允许生物活性玻璃纤维容易地模制或定形为不同手术和组织应用所需的临床相关的形状，同时保持材料的多孔性。模制或定形支架的一种方式通过以题为"Dynamic Bioactive Bone Graft Material and Methods forHandling(动态生物活性骨移植材料和用于处理的方法)"的美国专利第8,567,162号中所述的方式将纤维放入模具托盘中。植入物可包括单独的生物活性玻璃纤维，或具有如上文所述的添加剂。

定形植入物的另一方式为使用夹具。由于基础材料的纤维和柔韧性质，还有可能的是将生物流体加至纤维基质，且用其中包含的流体压成形成的形状。当然，将理解的是，纤维材料可容易地在模具中压缩。液体如骨髓穿刺液、胶或其它粘合剂可在模制之前加至材料。此外，可使用溶剂交换，且可允许定形材料干燥或固化来形成用于植入的硬化固体支架。

植入物可以以临床相关的形状提供。简单形状如圆柱或柱或条可便于容易的植入。作为备选，植入物可采用复杂形状的形式，以紧密地匹配患者的解剖结构。例如，植入物可形成为壳形，例如，如髋臼壳。在另一个实例中，材料可形成为薄片或条，其能够包绕待治疗的骨区域，如，骨缺陷部位，更类似绷带。在此情况中，材料的片或条将需要插入伤口部位中，而非覆盖伤口部位，同时仍提供相同的利益和与本文所述的植入物相同方式的作用。

植入物可包装在临床上有用且友好的托盘中。托盘可闭合以控制密度且因此控制植入物的剂量。剂量可由临床应用规定。还有可能的是使用托盘作为模具，使得托盘的形状产生临床相关形状的植入物。托盘的另一利益在于允许流体或液体加入植入物。此流体可包括盐、骨髓、骨髓浓缩液、干细胞、富血小板血浆等。闭合的托盘还避免污染植入物，同时其在植入之前在手术室中，因为其最大限度减小了植入之前的临床处理，且便于运送。

形成加工的支架的纤维具有相对较小的直径，且具体而言，大约500纳米到大约50微米的范围中的直径，或大约0.1到大约100微米的范围中的直径。在一个实施例中，纤维直径可小于大约10纳米，且在另一个实施例中，纤维直径可为大约5纳米。在一些实施例中，纤维直径可在大约0.5到大约30微米的范围中。在其它实施例中，纤维直径可落入大约2到大约10微米之间的范围内。在又一个实施例中，纤维直径可落入大约3到大约4微米的范围内。

生物活性玻璃纤维可如期望制造成具有预定的截面直径。在一个实例中，骨移植植入物可由一致直径的随机定向的纤维基质形成。此外，生物活性玻璃纤维可形成为将具有可变直径和/或截面形状，且甚至可作为中空管吸收。此外，纤维可为有网孔、织造的、缠绕的等，以提供多种形状。

例如，生物玻璃纤维植入物可制造成使得各个纤维并排，或与其它纤维失准可导致随机定向的纤维基质外形，因为植入物内的独立玻璃纤维的随机关系产生了大量的空的空间。此制造允许植入物具有总体较软或柔韧的质地，以便允许外科医生人工地将植入物形成为任何期望的总体形状来满足特定患者的手术程序的手术或组织要求。此类植入物还容易的使其自身并入穿过纤维随机分散的添加剂，诸如之前描述的那些且包括生物活性玻璃颗粒、抗菌纤维、颗粒药剂、微量元素或金属，诸如铜(其是高度血管原金属) 、锶、镁、锌等、矿物钙源等。此外，生物活性玻璃纤维还可涂布有有机酸(诸如甲酸、玻璃酸等)、矿物钙源(诸如磷酸三钙、羟磷灰石、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙等)、抗菌剂、抗病毒剂、维生素、x射线不透明剂，或其它此类材料。

植入物可加工成具有变化的再吸收率的纤维。纤维的再吸收率尤其由其材料成分和由其直径确定和控制。材料植入物可导致较慢反应对较快反应的产物。类似地，较小直径的纤维可比较大直径的纤维更快再吸收。另外，材料的总体空隙度可影响再吸收率。拥有较高多孔性的材料意思是存在较少用于细胞来移除的材料。相反，拥有较低多孔性的材料意思是细胞必须做更多工作，且再吸收较慢。因此，植入物可包含具有针对最佳性能的适当的材料成分和直径的纤维。不同纤维的组合可包括在植入物中以便实现期望的结果。例如，植入物可包含不同材料的两个或多个纤维的复合物，其中各材料的纤维的平均直径可为相同或不同的。

在一些实施例中，至少一些或所有加工的植入物可涂布有玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷涂层。涂层可为实心的或多孔的，且提供了纤维生物活性玻璃材料的较好处理。在一个实施例中，涂层可为生物活性玻璃，诸如45S5或S53P4。在另一个实施例中，涂层可部分地或完全地熔化，如通过施加高温来熔化一些纤维材料，产生略微硬化或完全熔化的材料的壳。例如，该熔化或变化将导致半软的外壳，而完全烧结将导致围绕一些或所有植入物的硬外壳。

然而，本公开内容的实施例不仅限于纤维。在其它实施例中，形成植入物的基础的生物活性玻璃纤维可以以生物活性颗粒替换或补充。这些颗粒可为直径均匀或非均匀的，且可包括不同尺寸的颗粒直径的混合物。此外，颗粒可由相同类型的生物活性玻璃材料，或选自之前提到的适合材料组合的不同材料的混合物形成。颗粒可为实心或多孔的，且在一些情况中，可使用实心和多孔颗粒两者的混合物。不论怎样，包括颗粒基础的加工的植入物应当提供期望的孔径分布，其包括一定范围的多孔性，包括大孔、间隙孔、微孔和纳米孔。

类似于纤维，形成加工的支架的至少一些或所有颗粒可涂布有玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷涂层。涂层可为实心或多孔的。在一个实施例中，涂层可为生物活性玻璃，如45S5或S53P4。在另一个实施例中，涂层可为部分或完全熔化的。该涂层可设在独立的颗粒上，或其可包围颗粒团或颗粒组。涂层可部分地熔化或硬化，或完全熔化以提供围绕一些或所有支架的半软到全硬的外壳。添加的表面特征(包括纤维、颗粒、微粒等)可包括在涂层中，以提供具有生物活性锚定点的外部，以吸引细胞活动和改善原位的植入物的附着。

此外，一些实施例可包括作为主材料的颗粒生物活性玻璃与作为载体材料的副生物活性玻璃纤维两者的混合物。在此情况中，主材料和副材料两者是活性的。纤维载体将能够很快再吸收来产生用于引起新细胞活动的化学丰富环境。此外，纤维材料将用作用于骨形成细胞的选择附着或锚定部位。

除提供由适合的材料形成的结构稳健的植入物和拥有针对细胞增殖的多孔性和孔径梯度外，本骨移植材料和植入物也可提供细胞信号。这可通过结合生物剂如生长因子来实现。这些因素可为合成的、重组的或异体的，且例如可包括干细胞、去矿物骨基质(DBM)，以及其它已知的细胞信号剂。

在一些实施例中，加工的植入物还可为骨诱导和/或骨激发的。通过改变用于实施例的构件的直径和化学成分，加工的植入物可具有差异活性(即，再吸收性)，其可便于高级功能，例如诸如作为抗生素的此药物的药物输送。将植入物提供骨激发性质的一种方式在于将骨髓结合到纤维基质中。结合骨髓将产生加速细胞增殖的骨激发植入物。

在其它实施例中，加工的植入物还可包括微量元素或金属，诸如铜、锌、锶、镁、锌、氟化物、矿物钙源等。这些微量元素向本公开内容的加工的结构和功能支架提供了选择利益。例如，添加这些微量元素如锶可增加x射线透明度，而添加铜向支架提供特别有效的血管原特征。材料还可涂布有有机酸(诸如甲酸、玻璃酸等)、矿物钙源(诸如磷酸三钙、羟磷灰石、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙等)、抗菌剂、抗病毒剂、维生素、x射线不透明剂，或其它此类材料。这些骨移植植入物还可拥有抗菌性质，且允许药物输送。例如，钠或银可加入来提供抗菌特征。在一个实施例中，银层或涂层可围绕加工的植入物提供，以在植入物的较大表面面积上提供立即的抗菌利益。可添加的其它适合的金属包括金、铂、铟、铑和钯。这些金属可为可在一定时间内再吸收的纳米颗粒的形式。

此外，生物剂可加入加工的植入物。这些生物剂可包括成骨蛋白(BMP)、缩氨酸、例如血小板衍生的生长因子(PDGF)的骨生长因素、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素衍生生长因子(IDGF)、角化细胞衍生生长因子(KDGF)或纤维原细胞衍生生长因子(FDGF)、干细胞、骨髓和富血小板血浆(PRP)等。其它药剂也可结合到支架中，诸如以颗粒或纤维形式。

大体上，本公开内容提供了由这些材料形成的骨移植材料和植入物，该材料设计有结构和功能特征的组合，它们协同作用来允许一定时间内的骨移植植入物支持细胞增殖和新组织生长。植入物提供所需的多孔性和孔径分布和高表面面积来允许适当的血管化、优化的细胞附接、转移、增殖和变异。植入物由合成材料形成，合成材料为生物相容的，且提供所需的机械完整性来在整个愈合过程中支持持续的细胞增殖。这些植入物可包括多孔材料的纤维或颗粒基础结构。

本公开内容的实施例可参照附图阐释和示出。然而，应当理解的是，附图并未按比例绘制，且不旨在代表绝对的大小或相对尺寸。相反，附图有助于示出本文所述的构想。

现在转到附图，图1A显示了本公开内容的植入物10的示例性实施例。植入物10可由纤维生物活性玻璃材料20形成。可选的是，植入物10可包括一种或更多种不同玻璃材料以改变纤维基质的成分。例如，图1A的植入物10包括第一生物活性玻璃纤维20，以及可包括另一材料的生物活性纤维24。该材料可为另一生物活性玻璃，或其可为玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷材料。

在一些实施例中，如图1B中所示，不同纤维20、24可设有相同平均直径。作为备选，如图1C中所示，一种纤维24可具有不同于另一纤维20的直径。通过改变各材料的直径，这产生了有选择地组成和构成为具有差异或分级的再吸收能力的植入物。

本公开内容的植入物10可具有如图1A-1C中所示的在基质内随机定向的自由流动的纤维。如果这样期望，纤维20可以以前文所述的方式部分地或完全地熔化或烧结，因此产生半硬或全硬化的纤维基质。图2示出了熔化的纤维植入物10，由此纤维20看起来在交点22处连接。类似于图1A的植入物，纤维基质可包括改变植入物的成分的一种或更多种不同玻璃材料。此外，各纤维材料的直径也可改变，以便产生加工的植入物，其有选择地组成和构成为具有差异或分级的再吸收能力。

如图3和4中所示，各个独立纤维20均可涂布有涂层30。该涂层30可包括如前文公开的生物活性材料，但也可为不同于纤维20的生物活性玻璃材料。在一个实施例中，涂层可为生物活性玻璃，诸如45S5或S53P4。在另一个实施例中，涂层可包括玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷涂层。涂层30可为实心的或可为多孔的。例如，涂层可具有允许细胞和营养物自由转移的端口或通气口。这些通气口可为纳米、微米、间隙或大尺寸开口。独立纤维20上的涂层30可提供纤维生物活性玻璃材料的较好处理。

在另一个实施例中，诸如在图4中所示，涂层可在独立纤维上硬化。如前文所述，这种硬化可通过施加很高的热到涂层上且有效地熔合或熔化一些或所有材料来形成围绕各纤维20的保护性壳30来实现。这些涂层纤维然后将形成为植入物10的纤维基质。

除涂布独立纤维外，如图5A中所示，有可能涂布整个纤维基质。纤维基质可包括自由流动的无规则定向的纤维20，其可包围在涂层或壳30中。该壳30可包括玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷，且可为诸如45S5或S53P4的生物活性玻璃。壳30可为多孔的，且提供纤维生物活性玻璃材料的较好处理。这些孔或通气口34允许细胞和营养物在内部纤维基质内的自由转移，从而改善愈合过程。如图5A中进一步所示，壳30还可包括短波状纤维节段32，其用作表面特征来加强原位的植入物10的锚定。这些短波状纤维节段32可为伸出壳30的纤维20，或可为加入壳30中的离散的短纤维节段32。

在另一个实施例中，如图5B中所示，壳30可通过在有限持续时间内使构造穿过很高的热来硬化。如图5C中所示，下覆的纤维基质也可以以相同方式部分地或完全地熔化。在如图5B中所示的未烧结的纤维基质的情况中，构造的内部可相对较软且可顺应的。然而，构造的外部将为相对较硬的外壳或壳。外壳的硬度必须取决于施加的热的温度和施加的持续时间。

将构想出的是，在一些实施例中，施加了玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷涂层，纤维或颗粒或两者的组合可加到涂层。自身可能或可能不涂布的纤维或颗粒将延伸超过支架的外表面，提供了加强附着和创建细胞附着表面的表面特征。图5A-5C示出了该构想。

如图5A-5C中所示，壳30还可包括短波状纤维节段32，其用作表面特征来加强原位的植入物10的锚定。这些短波状纤维节段32可为伸出壳30的纤维20，或可为加入壳30中的离散的短纤维节段32。壳30还可为多孔或通气的。这些孔或通气口34允许细胞和营养物在内部纤维基质内的自由转移，从而改善愈合过程。

在一些实施例中，植入物10可由与生物活性材料颗粒组合的如上文所述的纤维基质形成。在此情况中，纤维基质可用作颗粒的主载体材料。颗粒可包括玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷，且可由类似于纤维20的生物活性玻璃材料或不同生物活性玻璃材料形成。

图6A-6C显示了纤维加颗粒或纤维束的组合的各种实施例。图6A显示了加工的植入物10，其可包括与通过搅拌纤维20产生束形状而形成的纤维束40组合的纤维20。纤维20和束40的材料可为相同的，或为不同的生物活性玻璃材料。

存在的颗粒物质可用于改变或控制植入物10的再吸收率和再吸收轮廓，且提供机械强度和抗压力。颗粒可为生物活性玻璃、碳酸钙、磷酸钙、碳酸钙、氢氧化钙或羟磷灰石。颗粒可为实心的，或其可为多孔的。这些颗粒可用作细胞附着的锚定物、纤维之间的控制分配和剂量的隔离物，或传送生物剂来提供抗菌性质或骨激发剂。

如图6B中所示，颗粒42可熔化或烧结。如图6C中所示，纤维和/或颗粒还可包括玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷涂层。涂层30可为多孔的，且提供了纤维生物活性玻璃材料的较好处理。在一个实施例中，涂层可为生物活性玻璃，诸如45S5或S53P4。在另一个实施例中，涂层可如上文所述那样硬化。如前文所述，下覆的基质可烧结或不烧结。涂层30可有选择地仅置于纤维上，仅置于颗粒上，或两者或各个的一些部分上。

图6C示出了实施例，其中涂层30作为壳位于整个纤维基质上，其中颗粒44也独立地包覆。如图进一步所示，壳30还可包括短波状纤维节段32，以及颗粒52，其用作表面特征来加强原位的植入物10的锚定。这些短波状纤维节段32可为伸出壳30的纤维20，或它们可为加入壳30中的离散的短纤维节段32。类似地，壳30的外部上的颗粒52可为基质的颗粒44且从壳延伸，或它们可为加入壳上的离散的颗粒52。壳30还可为多孔或通气的。这些孔或通气口34允许细胞和营养物在内部纤维基质内的自由转移，从而改善愈合过程。

包括生物活性玻璃颗粒可使用具有较宽范围的尺寸或构造的颗粒来实现，以包括粗糙表面、很大表面面积等。例如，颗粒可定制成包括具有穿孔的内腔，以允许露出颗粒内部的表面。此类颗粒将更快吸收，允许了特征为差异再吸收的定制材料。例如，穿孔或多孔颗粒可特征为一致的直径或一致的穿孔尺寸。由颗粒提供的多孔性可看作是与骨移植材料或由骨移植材料形成的植入物一致的多孔性的次级范围。通过改变生物活性玻璃纤维和颗粒的尺寸、横向直径、表面纹理和构造(如果包括)，制造者具有向生物活性玻璃骨移植材料提供选择性的可变特征，其在植入患者之前和之后较大地影响植入物10的功能。纳米和大尺寸的孔提供优异的流体吸收和保持能力，这加强了生物活性，且因此修复过程。

因此，加工的植入物10可通过控制植入物和制造变量来有选择地确定，诸如生物活性玻璃纤维直径、尺寸、形状和表面性质，以及生物活性玻璃颗粒含量和结构特征，且包括附加的添加剂，例如磷酸三钙、羟磷灰石等。通过有选择地控制此制造变量，有可能提供人工骨移植材料，其具有有选择的特征程度，诸如多孔性、生物吸收性、组织和/或细胞渗透、钙生物可用性、柔性、强度、可压缩性等。

相同生物活性玻璃纤维20可相对容易地形成为束120。如前文提到的那样，这些束120可利用生物活性玻璃纤维材料的较少机械搅拌来实现。所得的纤维束是极其多孔的，且可容易地吸取流体或其它营养物。因此，通过提供多孔纤维束形式的生物活性玻璃材料，可实现甚至更好的临床结构和较好的处理。

图7A呈现了纤维束120的示例性实施例。如图所示，束120可完全由纤维形成。可选的是，如上文所述，这些纤维可独立地涂布有涂层30。当然，将理解的是，植入物10可仅由可涂布植入物10的纤维束形成。在一个实施例中，短纤维材料可从束的外侧延伸，以上文所述的方式产生了锚定部位。类似于已经描述的一种，独立的纤维可涂布有玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷涂层。作为备选，整个纤维束可涂布有玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷涂层。涂层可为多孔的，且还可烧结。

此外，这些纤维束140可通过在升高温度下加热它们来硬化，如图7B中所示。熔化的纤维束140可任选地包括外表面上的硬化纤维，其用作围绕束140的长钉146。在一些情况中，烧结的纤维束160可能或可能不提出如图7C中所示的纤维构架。在该实例中，多孔束160可熔化，使得未检测到原来的纤维构架。

如提到的那样，颗粒物质的存在可用于改变或控制纤维束的再吸收率和再吸收轮廓。图8显示了类似于前文所述的那些包括纤维20和颗粒40的加工植入物的实施例。颗粒可为实心的、多孔的或烧结的，且还可涂布有玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷涂层。正如之前的实施例，植入物可包括外表面特征，如软的波状短纤维或硬化的纤维长钉。

图8呈现了示例性实施例，其中颗粒40在整个纤维基质20中随机地分散。整个构造可包围在壳30中，壳30可为多孔的或通气的。这些孔或通气口34允许细胞和营养物在内部纤维基质内的自由转移，从而改善愈合过程。

图9呈现了示例性实施例，其中颗粒40在包绕纤维基质20的层中精细地定向。类似于图8，整个构造可包围在壳30中，壳30可为多孔的或通气的。这些孔或通气口34允许细胞和营养物在内部纤维基质内的自由转移，从而改善愈合过程。此外，壳30还可包括短波状纤维节段32，以及颗粒52(未显示)，其用作表面特征来加强原位的植入物10的锚定。这些短波状纤维节段32可为伸出壳30的纤维20，或它们可为加入壳30中的离散的短纤维节段32。当然，将理解的是层的定向可相反，使得纤维20在围绕包括颗粒40的基质的层中(如果希望如此)。

有或没有烧结的形成和定性的生物活性玻璃植入物共有与有限密度材料的类似的性质，这由它的过程导致成束构型的基础材料的纤维大小(例如，纤维的直径和长度)。超多孔束可在整个束的梯度上拥有微米、间隙和大多孔性。在一致的制造过程下，形成的生物活性玻璃束可结合定量剂量使用来填充骨缺陷。任何数目的不同尺寸的束可提供成用于各种临床应用。

此外，有可能的是提供呈现不但为不同形状(即，纤维对颗粒)而且不同配方的生物活性玻璃材料的复合物。例如，在一个实施例中，生物活性玻璃材料提供为溶解浓缩的溶液，其可并入植入物的主生物活性玻璃成分的纤维或颗粒中。在一种情况中，基于硼酸酯的生物活性玻璃可溶解，且引入基于二氧化硅的硼酸酯生物活性材料的孔中。溶解的基于硼酸酯的材料用作药剂，在植入时释放溶解产物的外壳，而不必等待下覆的主要的基于二氧化硅的生物活性玻璃材料溶解。即，溶解的生物活性玻璃材料载在由主生物活性玻璃材料形成的多孔基质内，且经由该多孔基质输送。这向使用者提供了第二生物活性玻璃成分不必改变载体的植入物或生物活性玻璃材料的利益。此外，此实例将允许使用化学上更稳定的玻璃，而不会损失更快反应或再吸收的玻璃的利益。溶解产物还用于协助上调生物活性剂，例如，如BMP。

以束或颗粒形式提供超多孔生物活性玻璃材料的一个利益在于可改善材料的处理。在处理颗粒材料的一种方式中，颗粒可与载体一起包装在注射器中，且容易地注射到骨缺陷中。另一个利益在于具有紧密装填在一起的多个束的附加结构效应，这形成了材料的整个支架的附加的宏观结构。类似于筛，独立的束之间的开口可有益，诸如在期望过滤器用于血液或骨髓中的各种营养物来将某些期望的营养物集中于植入物位置时。

尽管颗粒物质可用于改变或控制纤维束的再吸收率和再吸收轮廓，但同样可能的是提供没有纤维的加工植入物。图10显示了包括纤维束40和颗粒60的植入物120。在一些实施例中，颗粒60可在纤维束40内。颗粒60可为实心的、多孔的或烧结的，且还可涂布有玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷涂层。颗粒60提供骨形成细胞的基础，且在该实例中，基于颗粒的基质用作用于纤维束40的载体材料。尽管未显示，但将理解的是，植入物120可任选地包括纤维或如上文提到的其它添加剂。

用于临床应用的另一植入物为可塑的、舒适的，或其它可模制的配方或灰泥。灰泥植入物是期望的，这是因为灰泥可通过注射或通过涂抹直接地施加到伤口部位。灰泥植入物还容易处理和模制，允许了临床医生容易且快速地将材料形成为任何期望形状的灵活性。此外，灰泥拥有延展性、涂抹性和注射性的性质。

因此，生物活性玻璃材料可与载体材料混合来用于更好的临床处理，以便制作出灰泥或泡沫植入物。灰泥形式的柔韧植入物可通过使生物活性玻璃材料与可流动或粘性的载体混合来提供。泡沫植入物可通过将生物活性玻璃材料嵌入多孔基质如胶原(源自人或动物)或多孔聚合物基质中来提供。泡沫植入物的一个优点在于多孔载体还可用作附接细胞和生长因素的部位，且可导致更好管理的治愈。

载体材料可为多孔的，且可有助于影响愈合。例如，类似于纤维提供的利益，载体材料可具有适当的多孔性，以创建毛细管效应将细胞和/或营养物带至植入部位。载体还可拥有化学物质来产生渗透或膨胀的压力来将营养物带至该部位，且在过程中很快再吸收。例如，载体材料可为具有与水较高的亲合力的聚乙二醇(PEG)。

在一个实施例中，灰泥可具有大于可塑稠度的更大流体性，以允许容易从注射器或其它注射系统注射。这可在微创系统中很有用，其中希望对受损部位和患者有尽可能小的干扰。例如，治疗可涉及使用注射器、套管、注射针、输送螺钉或用于分散可注射材料的其它医学输送端口来将材料的可动灰泥简单地注射到骨受损区域中。该治疗可为手术的或非手术的。

与多孔生物活性玻璃和载体材料的有生物活性玻璃形成的超多孔纤维束的组合形成优于当前可用的灰泥的改善的灰泥植入物。如图11中所示，灰泥200可包括载体材料80中的纤维20和纤维束40。在一个实施例中，如图12中所示，灰泥植入物220可包括如上文提到的纤维束40、生物活性玻璃颗粒60和载体材料80。烧结的纤维束和生物活性玻璃颗粒可为多孔的，其中各个成分均具有贯穿的多孔性的范围或梯度。因此，该组合向灰泥提供了可变的再吸收率。如上文提到那样，这些纤维和玻璃束可加工成具有可变的多孔性，允许了灰泥配方的定制。在一些实施例中，灰泥包括纳米孔、大孔、间隙孔和微孔的任何组合。

在其它实施例中，胶原可为胶原的完全或部分水溶性形式，以允许添加流体软化胶原。在又一些实施例中，胶原可为可溶和纤维胶原的组合。胶原在一些情况中可为源自人的胶原，或源自动物的胶原。

烧结的纤维束的施工可在一些情况中是有利的，因为烧结向束提供了相对硬度，从而使烧结的束机械上更强。其与玻璃颗粒的组合进一步提高了结构完整性、机械强度和植入物持久性。由于较大尺寸的颗粒或束将趋于具有更长的再吸收时间，故在之前的情况中，使用者必须牺牲强度来用于速度。然而，如申请人发现的那样，有可能提供较大尺寸的颗粒或束来实现机械强度，而不显著地牺牲再吸收速度。为此，可使用超多孔束。相反，使用实心球或颗粒，可使用超多孔束，其具有总体较大尺寸的颗粒提供的完整性，以及允许再吸收的速度的多孔性。这些超多孔束将趋于吸收更多营养，再吸收更快，且导致更快的愈合和缺陷的重建。

如图13至16的扫描电子显微照片中所示，植入物的纤维基质可采用束的兴衰，如图13中所示，由此，植入物的纤维构架是明显的。该纤维构架向植入物提供了类似于人纤维蛋白凝块的结构。颗粒可并入纤维基质中，且如图14中所示，此颗粒可延伸出植入物的外部。

图15显示了具有部分地硬化的壳的纤维颗粒。该壳也是多孔的，以允许细胞和营养物互换。如图16中更详细所示，颗粒的纤维基质内的独立纤维也是多孔的。

在一些实施例中，纤维直径可在大约0.1到大约100微米的范围中。在其它实施例中，纤维直径可在大约0.5到大约30微米的范围中。在又一些实施例中，直径可小于大约10微米。在一个实施例中，纤维直径可落入大约2到大约10微米的范围内。

在一些实施例中，纤维束可具有大约0.75到大约4.0mm的范围中的直径。在其它实施例中，纤维束可具有大约2.0到4.0mm的范围中的直径。

在一些实施例中，玻璃颗粒可具有大约1到5mm或大约950微米到大约3mm或大约850微米到大约3mm的范围中的直径。在其它实施例中，玻璃颗粒可具有大约50到450微米或大约150到大约450微米的范围中的直径。

用于灰泥植入物的载体材料可为磷脂质、羧甲基纤维素(CMC)、甘油、聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸(PLGA)或同族的其它共聚物。例如，其它适合的材料可包括玻璃酸或海藻酸钠。载体材料可为水基或非水基的，且可为粘性的。另一载体材料备选方案为盐水或骨髓穿刺液，以向植入物提供粘性。如上文所述的那些添加剂(例如银或另一抗菌组分)也可添加来提供附加的生物增强。

如上文所述，纤维束可烧结来提供硬束。当然，将构想出的是，烧结的纤维束(硬束)和未烧结的束(软束)两者的组合同时用于一个应用。同样，如本文所述的灰泥、泡沫和束的组合可用于单个应用来创建甚至更复杂的多孔性梯度，且最终提供良好的愈合反应。在一些情况中，生物活性玻璃材料的实心多孔束也可结合到植入物中。

此外，这些纤维束可利用玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷材料包围或涂布。涂层材料自身可为多孔的，且包括诸如45S5或S53P4的生物活性玻璃。因此，纤维束可进一步由与纤维相同的材料或不同材料形成的涂层保护。涂布这些纤维束的优点在于提供良好的处理，因为高度多孔的材料趋于具有较低强度，易于破坏且可变得缠结。具有与下覆的纤维基础的相同性质的涂层的添加因此创建珠状植入物，其提供另一个保护层和附加的多孔性梯度。涂层自身可烧结或未烧结，允许使用者针对期望的硬度或软度定制最终产物的灵活性。以生物活性玻璃层涂布基质的过程已经在2012年3月26日提交的美国专利申请第13/429,629号中描述，该专利的内容通过引用以其整体并入本文中。

将构想出的是灰泥可针对可注射输送来配置。例如，施加灰泥的一种方式将包括包含生物活性材料的注射器，其打开来将形成灰泥所需的流体吸入注射器中，同时相同注射器也可用于注射如此形成的灰泥植入物。在其它实例中，诸如可移除的盖的具有螺纹附接物的注射器可用于特定部位的输送。

在一些实施例中，可连同不同材料的未烧结纤维提供包括以前文所述的方式形成束的纤维的加工植入物。未烧结的纤维将用作纤维束的载体。灰泥植入物可通过加入盐水或血骨髓穿刺液来形成，以向植入物提供粘性。因此，灰泥可包括两种不同的生物活性玻璃材料。

在又一个实施例中，移植材料可以以泡沫形式提供。例如，将胶原加入基础移植材料将产生泡沫植入物，其可定形为条、片或圆柱卷。这些条、片或卷然后可容易地切割、折叠或以其它方式形成为植入物的最终几何形状。此外，这些片可用作围绕骨缺陷部分的绷带或包覆物来用于愈合。

尽管本公开内容的加工植入物描述为在骨移植中使用，但将构想出的是，本公开内容的植入物还可应用于软组织或软骨修复。因此，本文提供的植入物的应用可包括许多不同的医疗使用，且尤其是在期望新结缔组织形成的情况下。一种此类临床应用为核替换的领域，其中加工的支架可插入盘核中来作为核替换疗法的一部分。另一个适合的临床应用是用于大骨缺陷或损伤，特别是将富血小板血浆(PRP)加入支架植入物的情况下。甚至进一步，支架可施加为骨填料，如，骨缺陷修复中的骨水泥的替换或替代。硅烷涂层可施加到支架上来使其更适用于该能力。

通过考虑本文提供的公开内容的说明和实践，本发明的其它实施例将对于本领域的技术人员显而易见。期望的是，说明和实例仅认作是示例性的，其中本公开内容的真实范围和精神由所附权利要求指出。

Claims

1.一种多孔复合骨移植植入物，包括：

至少一个束，其包括随机定向的生物活性玻璃纤维和包括在整个所述生物活性玻璃纤维上分布的微球的生物活性玻璃微粒的基质，所述纤维和微粒中的至少一些一起烧结，和生物活性壳，其包括至少部分地包围所述基质且至少部分地烧结到所述基质；其中所述纤维、微粒和壳各自具有不同的再吸收率。

2.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述生物活性壳是多孔的。

3.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述生物活性玻璃纤维由选自以下构成的集合的材料形成：溶胶凝胶衍生的生物活性玻璃、熔化物衍生的生物活性玻璃、基于二氧化硅的生物活性玻璃、无二氧化硅的生物活性玻璃、基于磷酸盐的生物活性玻璃、部分结晶的生物活性玻璃、完全结晶的生物活性玻璃，或包含微量元素的生物活性玻璃。

4.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述生物活性玻璃纤维包括选自以下构成的集合的无二氧化硅的生物活性玻璃：基于硼酸酯的生物活性玻璃和基于磷酸盐的生物活性玻璃。

5.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述生物活性玻璃纤维包括部分结晶或完全结晶的生物活性玻璃。

6.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述植入物还包括载体材料。

7.根据权利要求6所述的植入物，其特征在于，所述载体材料包括胶原。

8.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，包括微球的所述生物活性玻璃微粒由与所述生物活性玻璃纤维相同的材料形成。

9.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，包括微球的所述生物活性玻璃微粒由与所述生物活性玻璃纤维不同的材料形成。

10.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，包括微球的所述生物活性玻璃微粒是多孔的。

11.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，包括微球的所述生物活性玻璃微粒具有变化的尺寸。

12.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述生物活性玻璃纤维具有变化的尺寸。

13.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述生物活性玻璃纤维是多孔的。

14.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，所述生物活性壳包括表面特征以产生锚定部位。

15.根据权利要求14所述的植入物，其特征在于，所述表面特征包括纤维、颗粒或长钉。

16.根据权利要求6所述的植入物，其特征在于，以灰泥的形式。

17.根据权利要求6所述的植入物，其特征在于，以泡沫的形式。

18.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，还包括孔径分布，其包括特征为从大约100纳米到大约1毫米范围的孔直径的孔。

19.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，还包括多个尺寸小于所述至少一个束的生物活性玻璃颗粒。

20.根据权利要求19所述的植入物，其特征在于，所述生物活性玻璃颗粒是实心颗粒。

21.根据权利要求1所述的植入物，其特征在于，还包括在所述植入物上延伸的涂层。

22.根据权利要求21所述的植入物，其特征在于，所述涂层包括有机酸。

23.根据权利要求21所述的植入物，其特征在于，所述涂层包括矿物钙源。

24.根据权利要求23所述的植入物，其特征在于，所述矿物钙源为钙盐。