CN112023058A - 一种氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氧化石墨烯基β‑内酰胺抗生素及其制备方法。具体公开了一种氧化石墨烯基‑β‑内酰胺抗生素，它含有氧化石墨烯和β‑内酰胺结构。本发明还提供了上述氧化石墨烯基β‑内酰胺抗生素的制备方法，即含烯酮结构的氧化石墨烯与亚胺类化合物反应。该方法反应体系为水相，无需使用有毒有害的有机物，简便易行，安全、环保，具有能耗低、工序少、耗时短、操作简便、成本低等优点。本发明提供的氧化石墨烯基β‑内酰胺抗生素不仅在制备方法上具有上述优点，而且该方法下所得的氧化石墨烯基β‑内酰胺抗生素具有显著提高的抑菌效果，同时，由于不同氧化石墨烯表面含有各不相同的含氧官能团，使得细菌无法识别，不易产生耐药性，具有非常好的应用前景。

Description

一种氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素及其制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素及其制备方法。
背景技术
β-内酰胺抗生素使用广泛且在抗生素中占据着重要的位置。β-内酰胺环是许多抗生素的常见结构特征，比如青霉素，头孢菌素，碳青霉烯类等，已被广泛用于治疗细菌感染。然而，近年来大规模使用抗生素导致细菌对β-内酰胺抗生素的耐药性增加，开发新的抗生素及制备方法迫在眉睫。
β-内酰胺环的合成方法中研究最深入的为[2+2]环加成反应。但是传统方法需要在有机相中完成，需要消耗大量的有机试剂，污染环境。而且此过程需要耗费大量时间，流程繁琐。比如，以氨曲南为例，合成途径需要高温加热，反应条件苛刻，反应过程不安全，合成流程繁琐，制备时间长通常需要10-15天。
因此，寻找一种简单易行、反应条件温和、节约时间的方法来制备抗菌效果优异的β-内酰胺抗生素非常必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素及其制备方法。
本发明提供了一种氧化石墨烯基-β-内酰胺抗生素，所述氧化石墨烯基-β-内酰胺抗生素含有氧化石墨烯和β-内酰胺结构。
进一步地，所述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素为石墨烯的碳原子与式I所示基团以共价键连接所得的结构，
Figure BDA0002523087840000011
其中，R1、R2各自独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、磺酸基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的饱和杂环基、取代或未取代的饱和环烷基、取代或未取代的稠环、取代或未取代的联环、取代或未取代的螺环、取代或未取代的桥环、，或R1、R2与其相连的碳、氮原子一起连接成取代或未取代的环；
上述R1、R2上的取代基各自独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、磺酸基、环；
优选的，所述烷基为C1～4烷基，所述烯基为C2～4烯基，所述炔基为C2～4炔基，所述烷氧基为C1～4烷氧基，所述饱和杂环基为3～6元饱和杂环基，所述饱和环烷基为3～6元饱和环烷基。
进一步地，所述式I所示基团结构如式II所示：
Figure BDA0002523087840000021
。
进一步地，所述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的红外光谱在1774cm-1、1604cm-1和1450cm-1处有特征吸收峰；
和/或，所述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的紫外可见吸收光谱在340nm处有特征吸收峰。
进一步地，所述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的红外光谱如图1所示；
和/或，所述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的紫外可见吸收光谱如图2所示。
本发明还提供了上述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的制备方法，所述方法为：含烯酮结构的氧化石墨烯与亚胺类化合物反应，即得。
进一步地，所述亚胺类化合物选自吡咯类化合物、噻唑类化合物、噻嗪类化合物、席夫碱，优选为席夫碱。
进一步地，所述亚胺类化合物为甲亚胺-H酸。
进一步地，所述反应的溶剂为水；反应条件为碱性水溶液；所述含烯酮结构的氧化石墨烯与亚胺类化合物的质量比为1：(3～7)；所述反应的时间为20-80min，反应的温度为室温。
进一步地，所述碱性水溶液的pH为8；所述含烯酮结构的氧化石墨烯与亚胺类化合物的质量比为1：5；所述反应的时间为30-60min。
本发明还提供了上述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素在制备抗菌药物和/或抗菌剂中的用途。
抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性的药物。
抗菌剂是指具有杀菌或抑菌活性的制剂，一般不能用于治疗疾病。
β-内酰胺为一种四元环状的酰胺，命名时用希腊字母表示环的元数。
β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，其中包括青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯和青霉烯类酶抑制剂等以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。基本上所有在其分子结构中包括β-内酰胺核的抗生素均属于β内酰胺类抗生素。
本发明将氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素命名为GOβL，即GrapheneOxide-β-lactam。
本发明中，“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
本发明中，“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环基团或稠合多环基团，例如苯基和萘基。所述芳基可以稠合于其它环状结构(包括饱和、不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的具有共轭的π电子体系的单环基团或稠合多环基团。含有至少一个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。例如呋喃、吡咯、喹啉、噻吩、吡啶、吡唑、N-烷基吡咯、嘧啶、吡嗪、咪唑、四唑、噻吩并吡啶基等。所述杂芳基可以稠合于芳环、杂环或烷烃环上。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的直链或支链的烷基，“C2～4烯基”指包含2～4个碳原子的直链或支链的烯基，“C2～4炔基”指包含2～4个碳原子的直链或支链的炔基。
“C1～4烷氧基”是指包含1～4个碳原子的直链或支链的烷氧基。
“饱和杂环基”指饱和的杂环基。“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于O、S或N)。例如，“3～6元杂环基”指碳原子数为3～6的杂环基。
“饱和环烷基”指饱和的环烷基。“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“3-6元环烷基”指碳原子数为3～6的环烷基。
“稠环”指共用两个相邻碳原子的两个环。
“联环”指以单键彼此相连的两个环。
“螺环”指共用一个碳原子的两个环。
“桥环”指共用两个不相邻碳原子的两个环。
“磺酸基”结构为
Figure BDA0002523087840000031
“亚胺类化合物”指含有
Figure BDA0002523087840000032
结构的化合物。
“吡咯类化合物”指吡咯或其衍生物。
“噻唑类化合物”指噻唑或其衍生物。
“噻嗪类化合物”指噻嗪或其衍生物。
席夫碱，英文名：Schiff base，也称希夫氏碱，西佛碱。席夫碱主要是指含有亚胺或甲亚胺特性基团(－RC＝N－)的一类有机化合物，通常席夫碱是由胺和活性羰基缩合而成。
本发明的反应原理：大面积sp2区域的共轭结构，能够增强氧化石墨烯边缘烯酮结构(C＝C＝O)的稳定性；烯酮易和有机化合物活泼氢反应生成酯类物质，故本反应中采用碱性溶液，去除活泼氢，该反应与传统[2+2]环加成使用的碱性有机溶剂三乙基胺相似。sp2区域提供大量疏水区域，与甲亚胺-H酸苯环区域化学环境相似，所以含有烯酮结构的氧化石墨烯(C＝C＝O)和席夫碱中的C＝N结构能够在碱性水相中[2+2]环加成合成β-内酰胺四元环。
Figure BDA0002523087840000041
此方法在水相中完成，不仅成本造价低、而且流程简易并且在生产过程中无污染。此方法中涉及到的水相[2+2]环加成反应，尚未见相关报道。
由于内酰胺环不稳定，容易水解，只有在本发明特定的工艺条件下，才能够成功制得本发明所述结构稳定的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素。
本发明制得的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素表面的大环sp2共轭结构让分子趋近于稳定，大片层氧化石墨烯让药物空间位阻增大，使其不易水解，且边缘大量稳定的β-内酰胺四元环能够有效的提高单位体积内抗生素作用单元，可增加药物对单个细胞的作用强度，提高其对细胞壁粘肽酶的阻断作用；同时，本发明选用电化学方法，在低压和低电流的条件下将石墨电化学剥离成了含烯酮基团的氧化石墨烯，运用有机合成技术，将β-内酰胺通过烯酮和甲亚胺-H在水相[2+2]环加成合成β-内酰胺抗生素。
烯酮结构的氧化石墨烯作为[2+2]环加成反应体系避免了传统工艺制备流程的繁琐，同时由于氧化石墨烯表面含有各种丰富的含氧官能团使得细菌无法识别而不易产生耐药性。通过水相有机合成可以快速制备，减少产物损耗，安全且环保，解决了传统工艺收率低耗时长的问题。
本发明提供的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素不仅在制备方法上具有上述优点，而且该方法下所得氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素具有显著提高的抑菌效果，同时，由于不同氧化石墨烯表面含有各种不同的、丰富的含氧官能团，使得细菌无法识别，不易产生耐药性，在制备抗菌药物和/或抗菌剂中具有非常好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的红外光谱测试结果。
图2为本发明氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素(GOβL)、原料甲亚胺-H酸(Azomethine-H)的紫外可见吸收光谱测试结果。
图3为本发明氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的图片。
图4为本发明氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素合成原理图。
图5为头孢噻肟(a)、氨曲南(b)、氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素(c)、氧化石墨烯(d)、甲亚胺-H酸(e)、不加药物(f)的药敏试验结果。
具体实施方式
本发明中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、制备氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素
1、根据专利CN201510477752.1的方法，制备富含烯酮结构的氧化石墨烯。具体步骤如下：以直径2mm石墨棒为阳极电极和阴极电极，间距3cm，没入电解液深4cm，电解液体积为200ml，电压为3.5V，电流为0.03A，电解液为0.5M的NaCl水溶液，电解时间为2h，得到澄清透明电解液，分离，干燥，即得富含烯酮结构的氧化石墨烯。
2、根据图4所示路线，制备氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素，具体为：
通过水相[2+2]环加成反应制备GOβL。将40mL 1mg/mL的甲亚胺-H酸的碱性溶液(pH＝8)与步骤1制得的富含烯酮结构的氧化石墨烯水溶液(0.2mg/mL，40mL)混合，常温搅拌30min-60min，冷冻干燥后制备得到GOβL粉末。
制得的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素如图3所示。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1、结构表征
(1)红外光谱测试
对本发明所得的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素进行红外光谱测试，结果表明在1774cm-1和1604cm-1处有吸收峰，如图1所示。
红外光谱中1774cm-1处的吸收峰，表明氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素具有典型的β-lactam结构(C＝O)；红外光谱中的1604cm-1处的吸收峰，表明氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素具有aromatic(C＝C)结构。
红外光谱表明，本发明所得的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素其主要含β-lactam和aromatic结构。
(2)紫外可见吸收光谱测试
对本发明所得的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素进行紫外可见吸收光谱测试(UV-vis)，结果如图2所示，结果表明在340nm处有特征吸收峰。
试验例2、抗菌实验
取本发明所得的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素，分别将浓度调成：128ug/mL、64ug/mL、32ug/mL、16ug/mL、8ug/mL、4ug/mL，并各取100ul加入100ul含有0.5麦氏的稀释200倍大的肠杆菌菌液中。
结果表明，本发明未经提纯的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素对大肠杆菌的MIC(minimum inhibitory concentration，最低抑菌浓度)为16ug/mL。
与现有技术(中华口腔医学研究杂志2018年4月第12卷第2期，第83-87页)报道的氧化石墨烯或载银氧化石墨烯相比，本发明制得的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的MIC显著降低，说明本发明制得的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的抗菌作用显著提高。
试验例3、药敏实验
采用纸片扩散法进行药敏实验：取本发明所得的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素，将浓度调成30ug/mL，并将1mL 30ug/mL的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素溶液侵入至标准药敏的滤纸片，紧贴放置在含有0.5麦氏的大肠杆菌平板上，37℃培养18小时。对比样为：氨曲南(30ug/片)、头孢噻肟(30ug/片)的标准药敏纸片、步骤1制得的富含烯酮结构的氧化石墨烯(30ug/片)、甲亚胺-H酸(30ug/片)、不加药物(即图5中的阳性对照)。
根据图5可以看出，GoβL(氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素)组的抑菌环直径为22mm，明显大于氧化石墨烯组(9mm)和甲亚胺H酸组(10mm)，但是低于同类型β-内酰胺药物氨曲南(32mm)以及头孢噻肟(32mm)。
药敏试验结果表明用量为30ug的氨曲南、头孢噻肟对大肠杆菌为极度敏感；本发明制备的GOβL药物对大肠杆菌为高度敏感；而GO与甲亚胺-H酸对大肠杆菌为低度敏感。
所以，本发明制备的GOβL药物有着明显的抑菌效果。
综上所述，本发明提供了一种通过水相[2+2]环加成反应制备氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的方法，该方法反应体系为水相，无需使用有毒有害的有机物，简便易行，安全、环保，具有能耗低、工序少、耗时短、操作简便、成本低等优点。本发明提供的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素不仅在制备方法上具有上述优点，而且该方法下所得氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素具有显著提高的抑菌效果，同时，由于不同氧化石墨烯表面含有各种不同的、丰富的含氧官能团，使得细菌无法识别，不易产生耐药性，在制备抗菌药物和/或抗菌剂中具有非常好的应用前景。

Claims (10)

1.一种氧化石墨烯基-β-内酰胺抗生素，其特征在于：所述氧化石墨烯基-β-内酰胺抗生素含有氧化石墨烯和β-内酰胺结构。
2.根据权利要求1所述的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素，其特征在于：所述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素为石墨烯的碳原子与式I所示基团以共价键连接所得的结构，
Figure FDA0002523087830000011
其中，R1、R2各自独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、磺酸基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的饱和杂环基、取代或未取代的饱和环烷基、取代或未取代的稠环、取代或未取代的联环、取代或未取代的螺环、取代或未取代的桥环，或R1、R2与其相连的碳、氮原子一起连接成取代或未取代的环；
上述R1、R2上的取代基各自独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、磺酸基、环；
优选的，所述烷基为C1～4烷基，所述烯基为C2～4烯基，所述炔基为C2～4炔基，所述烷氧基为C1～4烷氧基，所述饱和杂环基为3～6元饱和杂环基，所述饱和环烷基为3～6元饱和环烷基。
3.根据权利要求2所述的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素，其特征在于：所述式I所示基团结构如式II所示：
Figure FDA0002523087830000012
4.根据权利要求1-3任一项所述的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素，其特征在于：所述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的红外光谱在1774cm-1、1604cm-1和1450cm-1处有特征吸收峰；
和/或，所述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的紫外可见吸收光谱在340nm处有特征吸收峰。
5.根据权利要求4所述的氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素，其特征在于：所述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的红外光谱如图1所示；
和/或，所述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的紫外可见吸收光谱如图2所示。
6.权利要求1-5任一项所述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素的制备方法，其特征在于：所述方法为：含烯酮结构的氧化石墨烯与亚胺类化合物反应，即得。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述亚胺类化合物选自吡咯类化合物、噻唑类化合物、噻嗪类化合物、席夫碱，优选为席夫碱。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述亚胺类化合物为甲亚胺-H酸。
9.根据权利要求6-8任一项所述的方法，其特征在于：所述反应的溶剂为水；反应条件为碱性水溶液；所述含烯酮结构的氧化石墨烯与亚胺类化合物的质量比为1：(3～7)；所述反应的时间为20-80min，反应的温度为室温；
优选的，所述碱性水溶液的pH为8；所述含烯酮结构的氧化石墨烯与亚胺类化合物的质量比为1：5；所述反应的时间为30-60min。
10.权利要求1-5任一项所述氧化石墨烯基β-内酰胺抗生素在制备抗菌药物和/或抗菌剂中的用途。
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