CN112007161B - Cdca8在制备治疗卵巢癌药物中的应用 - Google Patents

Cdca8在制备治疗卵巢癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及CDCA8在制备治疗卵巢癌药物中的应用。本发明提供了一种抑制CDCA8基因表达或抑制CDCA8基因表达产物的试剂在制备治疗卵巢癌和/或抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭、迁移，同时促进卵巢癌细胞周期阻滞及凋亡的药物中的应用。另外，抑制CDCA8的表达或抑制CDCA8基因表达产物，还可以通过调节细胞周期及抑制DNA损伤修复增强卵巢癌细胞对化疗药物顺铂及奥拉帕尼的敏感性。为筛选治疗卵巢癌，特别是浆液性卵巢癌的药物提供了新的思路，并且为增强对传统卵巢癌化疗药物的敏感性提供了新的方法。

Description

CDCA8在制备治疗卵巢癌药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及CDCA8在制备治疗卵巢癌药物中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，病死率位居妇科恶性肿瘤之首。浆液性卵巢癌(Serous ovarian carcinoma，SOC)是最常见的上皮性卵巢癌，恶性程度高、预后差。
目前，卵巢癌的一线治疗方案仍是肿瘤细胞减灭术和以铂类/紫杉醇为主的化疗，但绝大多数患者会复发及耐药。近年来，PARP抑制剂在上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的复发治疗及二线维持治疗中安全、有效，并开始应用于卵巢癌患者的一线维持治疗。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已经批准了三种PARP抑制剂，包括奥拉帕利(olaparib)、芦卡帕利(rucaparib)和尼拉帕利(niraparib)；但是PARP抑制剂和铂类化疗药物共享部分耐药机制，卵巢癌患者对PARP抑制剂的耐药问题将成为卵巢癌患者以及妇产科、肿瘤科等多学科共同面临的难题。
CDCA8是染色体过客复合体(chromosomal passenger complex,CPC)的组成成分，CPC由四种成分组成(INCENP、AuroraB、Survivn和Borealin/DasraB/CDCA8)，在细胞分裂过程中发挥重要作用。CDCA8在正常组织中不表达或有极微弱表达，而在胃癌、肺癌、乳腺癌、皮肤黑色素瘤等多种恶性肿瘤中高表达且与病人不良预后紧密相关。然而，CDCA8与卵巢癌发生发展以及化疗耐药的关系尚无研究。
发明内容
基于以上现有技术及问题，本发明的目的在于研究CDCA8在卵巢癌发生发展及药物治疗中的作用。本发明的发明人发现CDCA8可以促进卵巢癌细胞的增殖、侵袭、迁移等恶性生物学行为，抑制CDCA8的表达或抑制CDCA8基因表达产物可以导致细胞周期阻滞在G2/M期，并进一步促进细胞的凋亡，从而抑制卵巢癌细胞的上述恶性生物学行为。另外，抑制CDCA8的表达或抑制CDCA8基因表达产物，还可以通过调节细胞周期及抑制DNA损伤修复增强卵巢癌细胞对化疗药物顺铂及奥拉帕尼的敏感性。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，本发明提供一种抑制CDCA8基因表达或抑制CDCA8基因表达产物的试剂在制备治疗卵巢癌和/或抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭、迁移，同时促进卵巢癌细胞周期阻滞及凋亡的药物中的应用。
其中，CDCA8基因及其表达产物均为人源；
所述抑制CDCA8基因或抑制CDCA8基因表达产物的试剂包括但不限于核酸分子、碳水化合物、脂类、小分子化学药、抗体药、多肽、蛋白或干扰慢病毒；优选的，所述核酸分子包括但不限于：反义寡核苷酸、双链RNA(dsRNA)、小干扰RNA(siRNA)或者短发夹RN(shRNA)；
优选的，所述抑制CDCA8基因或抑制CDCA8基因表达产物的试剂为CDCA8 siRNA；
进一步优选的，所述CDCA8 siRNA是指与来自CDCA8的序列特异性杂交的正义核酸序列和反义核酸序列；正义链包含对应于CDCA8靶序列的核苷酸序列，反义链包含与所述正义链互补的核苷酸序列；所述的正义链和反义链相互结合形成双链分子。
更进一步优选的，所述CDCA8 siRNA的正义核酸序列为CAGCAGAAGCUAUUCAGACTT。
优选的，所述卵巢癌细胞包括A2780、SKOV3和HEY细胞系。
优选的，所述卵巢癌为浆液性卵巢癌。
在本发明的第二方面，本发明提供一种治疗卵巢癌和/或抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭、迁移，同时促进卵巢癌细胞周期阻滞及凋亡的药物，所述药物包含抑制CDCA8基因或抑制CDCA8基因表达产物的试剂。
在本发明的第三方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物的活性物质为抑制CDCA8基因或抑制CDCA8基因表达产物的试剂与顺铂或奥拉帕尼；
优选的，所述药物组合物包括转染增强剂。
在本发明的第四方面，本发明提供所述第三方面所述的药物组合物在增强卵巢癌细胞对抗卵巢癌药物顺铂及奥拉帕尼的敏感性中的应用。
在本发明的第五方面，本发明提供第二方面所述药物及第三方面所述的药物组合物在治疗卵巢癌中的应用。
本发明的具体实施方式具有以下有益效果：
1.本发明证明CDCA8可以促进卵巢癌细胞的增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡。利用抑制CDCA8基因或抑制CDCA8基因表达产物的试剂抑制其表达或表达产物可以抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭及迁移等恶性生物学行为，因此CDCA8可作为卵巢癌治疗的靶点。
2.抑制CDCA8的表达可以增强卵巢癌细胞对顺铂及奥拉帕尼的敏感性，基于以上研究结果，本研究提出了新的卵巢癌治疗方案：所述抑制CDCA8基因或抑制CDCA8基因表达产物的试剂联合顺铂或奥拉帕尼，新的卵巢癌治疗方案效果明显优于顺铂或奥拉帕尼单药治疗方案。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为CDCA8在卵巢癌患者样本中的表达水平。图1A，CDCA8 mRNA在卵巢癌组织中和输卵管伞组织中的表达水平；图1B，CDCA8蛋白在卵巢癌组织中和输卵管伞组织中的表达水平；图1C，临床组织样本中，CDCA8在卵巢癌组织中和输卵管伞组织中的表达水平。
图2为CDCA8对卵巢癌体内、体外增殖的影响。图2A，A2780、SKOV3和HEY细胞转染NC,CDCA8 siRNA,PCMV,CDCA8 48小时后，WB检测CDCA8蛋白表达水平；图2B，CDCA8表达对卵巢癌细胞增殖能力的影响；图2C，CDCA8表达对卵巢癌细胞系克隆形成能力的影响；图2D，干扰CDCA8对卵巢癌体内成瘤影响的图像；图2E，实验组与对照组体内成瘤体积比较；图2F，免疫组化显示体内成瘤组织中CDCA8及Ki67表达水平。
图3为CDCA8对卵巢癌细胞侵袭、迁移的影响。图3A，CDCA8表达对卵巢癌细胞系侵袭能力的影响；图3B，CDCA8对卵巢癌细胞系迁移能力的影响。
图4为抑制CDCA8表达对卵巢癌细胞细胞周期和凋亡的影响。图4A，抑制CDCA8表达对卵巢癌细胞周期的影响；图4B，干扰CDCA8表达对卵巢癌细胞凋亡的影响。
图5为抑制CDCA8影响卵巢癌细胞对顺铂及奥拉帕尼的敏感性。图5A，奥拉帕尼治疗48h后，A2780、SKOV3细胞系中CDCA8表达水平的变化；图5B，敲低CDCA8后，奥拉帕尼治疗A2780、SKOV3细胞系IC50值的变化；图5C，同等药物浓度下抑制CDCA8导致A2780、SKOV3细胞系克隆形成能力的变化；图5D，顺铂治疗后，A2780、SKOV3细胞系中CDCA8表达水平的变化；图5E，敲低CDCA8后，顺铂治疗A2780、SKOV3细胞系IC50值的变化；图5F，同等顺铂浓度下抑制CDCA8后A2780、SKOV3细胞系克隆能力的变化。
图6抑制CDCA8通过调节细胞周期及DNA损伤修复增强卵巢癌细胞对奥拉帕尼的敏感性。图6A，抑制CDCA8与奥拉帕尼联合对卵巢癌细胞周期的影响；图6B，干扰CDCA8与奥拉帕尼联合对卵巢癌细胞DNA损伤的影响；图6C，抑制CDCA8与奥拉帕尼联合对卵巢癌细胞修复能力的影响。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作和/或它们的组合。
本发明通过建立细胞试验，研究了CDCA8可以促进卵巢癌细胞的增殖、侵袭、迁移等恶性生物学行为；抑制CDCA8的表达，可以抑制卵巢癌细胞的增殖，克隆形成及侵袭迁移能力；同时导致细胞周期阻滞于G2/M期并促进卵巢癌细胞的凋亡；另外，使用抑制CDCA8基因或抑制CDCA8基因表达产物的物质抑制CDCA8的表达，可以通过调节细胞周期及抑制DNA损伤修复增强卵巢癌细胞对化疗药物顺铂及奥拉帕尼的敏感性。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
术语解释：CDCA8检测试剂：CDCA8 mRNA检测试剂主要指RT-qPCR检测方法；
CDCA8蛋白检测试剂包括：蛋白免疫印迹方法、免疫组织化学方法、免疫荧光、酶联免疫吸附等常用检测方法所需试剂。
实施例1
检测CDCA8在输卵管伞和卵巢癌组织中的表达水平：
CDCA8的表达水平从mRNA和蛋白质两个层面进行检测。首先，使用TRIzol(15596018,Invitrogen)进行RNA的提取并反转录成cDNA，继续使用RT-qPCR的方法进行CDCA8 mRNA的检测；蛋白水平的检测包括蛋白免疫印迹和免疫组织化学的方法。蛋白免疫印迹建立在IP细胞裂解液(P0013，碧云天)裂解组织、离心并测定总蛋白浓度的基础上，利用Western Blot方法检测CDCA8蛋白表达水平。此外，选取山东大学齐鲁医院收集的输卵管伞组织和卵巢癌组织，利用免疫组织化学方法检测CDCA8蛋白水平。
如图1A和1B所示，CDCA8 mRNA和蛋白质在卵巢癌组织中表达高于输卵管伞组织；图1C表明，临床组织样本中，CDCA8在卵巢癌组织中表达明显高于输卵管伞。
实施例2
CDCA8促进卵巢癌增殖实验：
A2780、SKOV3和HEY细胞分别转染NC，CDCA8 siRNA，过表达对照(PCMV)，CDCA8过表达质粒(CDCA8)48小时；
利用Western Blot检测CDCA8敲低和过表达效率。分别进行MTT和平板克隆试验检测CDCA8的表达水平对卵巢癌细胞系增殖的影响；体内荷瘤实验验证CDCA8对体内成瘤作用的影响。
MTT：A2780，SKOV3和HEY细胞分别转染NC，CDCA8 siRNA，PCMV，CDCA824小时后进行消化、离心、计数，接种于96孔板中，每孔600-1000个细胞，每组6个副孔，放置于培养箱中继续培养1-5天，MTT(Sigma)方法检测细胞存活率。
平板克隆：A2780，SKOV3和HEY细胞分别转染NC，CDCA8 siRNA，PCMV，CDCA824小时后进行消化、离心、计数，接种于6孔板中，每孔1000个细胞，每组3个副孔；继续培养10-14天，利用平板克隆实验检测CDCA8对细胞成克隆能力的影响。
体内荷瘤实验：体内实验分两组，每组6只裸鼠(裸鼠为5周大小雌性裸鼠，订购于南京大学模式动物中心)；实验组于左侧腋窝皮下注射5×106个稳定敲低CDCA8(shCDCA8)的HEY细胞；对照组于左侧腋窝皮下注射5×106个对照(PLKO.NC)的HEY细胞，每3天观察并计算肿瘤体积(体积＝长×宽2×0.5)，注射14天后处死裸鼠，取组织拍照、固定。固定后的组织进行免疫组化染色，检测细胞增殖。在这项动物实验中涉及的所有步骤均获得山东大学齐鲁医院动物护理机构和使用委员会批准。
如图2A所示，A2780，SKOV3和HEY细胞分别转染NC，siCDCA8，PCMV，CDCA8 48小时后，WB检测CDCA8蛋白的表达水平；图2B表明，干扰CDCA8表达抑制卵巢癌细胞的增殖能力，过表达CDCA8促进卵巢癌细胞的增殖能力；图2C表明，干扰CDCA8抑制卵巢癌细胞的克隆形成能力，过表达CDCA8促进卵巢癌细胞的克隆形成能力；如图2D，体内荷瘤实验表明敲低CDCA8抑制卵巢癌体内生长；如图2E所示，实验组肿瘤体积明显小于对照组；图2F，免疫组化显示体内成瘤组织中CDCA8及Ki67表达水平。
实施例3
CDCA8促进卵巢癌细胞侵袭迁移实验：
Transwell实验：A2780，SKOV3和HEY细胞分别转染NC，CDCA8 siRNA,PCMV,CDCA824小时后进行消化、离心、计数，取1×105～2×105个细胞用200μL无血清培养基重悬并置于小室上层，下层放置700μL含20％血清的培养基，培养一定时间后，检测CDCA8对细胞侵袭迁移能力的影响。
如图3A所示，干扰CDCA8表达抑制卵巢癌细胞系侵袭能力，过表达CDCA8促进卵巢癌细胞侵袭能力；如图3B所示，干扰CDCA8表达抑制卵巢癌细胞系迁移能力，过表达CDCA8促进卵巢癌细胞迁移能力。
实施例4
抑制CDCA8表达导致卵巢癌细胞周期阻滞并促进凋亡实验：
卵巢癌A2780、SKOV3和HEY细胞系瞬时转染CDCA8 siRNA(CDCA8 siRNA正义核酸序列为CAGCAGAAGCUAUUCAGACTT)，48小时后利用流式细胞仪分析抑制CDCA8表达对细胞周期及凋亡的影响。
细胞周期检测
A2780、SKOV3和HEY细胞转染CDCA8 siRNA 48小时后，消化、离心、PBS洗一遍，离心并弃去上清液；1mL PBS重悬并缓慢加入3mL预冷的无水乙醇，-20℃固定，检测当日取出，加入500μL细胞周期检测试剂，避光染色30分钟，上机检测。
细胞凋亡检测
A2780、SKOV3和HEY细胞转染CDCA8 siRNA 48小时后，消化、离心、PBS洗两遍，1×Annexin V Binding Buffer重悬，取100μL细胞悬液于新的EP管中，加入FITC 5μL避光孵育20分钟，随后加入5μL PI荧光染料，避光反应15分钟，400μL 1×Annexin V BindingBuffer稀释并过滤后，流式细胞仪检测。
如图4A所示，抑制CDCA8表达导致卵巢癌细胞G2/M阻滞；如图4B所示，敲低CDCA8表达促进卵巢癌细胞凋亡。
实施例5
抑制CDCA8表达增强卵巢癌细胞对顺铂及奥拉帕尼的敏感性实验：
A2780、SKOV3细胞系转染CDCA8 siRNA(CDCA8 siRNA正义核酸序列为CAGCAGAAGCUAUUCAGACTT)24小时后，接种于96孔板中，每组6个副孔，继续培养24小时，分别用0，10，25，50，100，200μM奥拉帕尼(Olaparib,AZD2281,Selleck)或者0，1，2，5，10μg/ml顺铂(CDDP,PHR1624,Sigma)处理细胞，48小时后，使用MTT((Sigma)方法检测细胞存活率。同时利用平板克隆实验检测敲低CDCA8对细胞成克隆能力的影响。
结果表明抑制CDCA8可以增强卵巢癌细胞对奥拉帕尼及顺铂的敏感性：如图5A所示，奥拉帕尼治疗48h后，卵巢癌细胞系中CDCA8的表达升高；图5B表明，敲低CDCA8明显降低奥拉帕尼治疗卵巢癌细胞系的IC50；图5C为同等药物浓度下抑制CDCA8表达导致克隆形成能力明显降低；5D显示，顺铂治疗后，卵巢癌细胞系中CDCA8的表达升高；图5E表明，敲低CDCA8明显降低顺铂治疗后卵巢癌细胞系的IC50；图5F为同等顺铂浓度下抑制CDCA8后卵巢癌细胞成克隆能力明显低于对照组。
上述结果表明抑制CDCA8可以增强卵巢癌细胞对奥拉帕尼及顺铂的敏感性。
实施例6
抑制CDCA8表达，通过调节细胞周期及DNA损伤修复增强卵巢癌细胞对奥拉帕尼的敏感性实验：
SKOV3和HEY细胞系转染CDCA8 siRNA(CDCA8 siRNA正义核酸序列为CAGCAGAAGCUAUUCAGACTT)24小时后，分别给予80μM和40μM奥拉帕尼处理48小时。
流式细胞仪检测细胞周期变化。如图6A显示，敲低CDCA8导致G2/M期阻滞，CDCA8siRNA与奥拉帕尼起协同作用。
免疫荧光检测
处理后的细胞分别用RAD51及γH2AX按1:100的浓度4℃过夜孵育；第二天用PBS冲洗3遍，并用相应的荧光二抗(1：150)37℃避光孵育一小时；PBS冲洗3遍后，DAPI(1:1000)复染5min，封片剂封片后荧光显微镜下观察。
图6B和6C表明，干扰CDCA8表达后，卵巢癌细胞DNA损伤增强，修复能力减弱；CDCA8siRNA与奥拉帕尼协同作用导致更明显的损伤增加及修复能力减弱。
抗体信息：抗体信息：CDCA8(DF6115,Affinity Biosciences,China),β-actin(Sigma,A5441)，RAD 51(ab133534，Abcam，Cambridge,UK)，γ-H2AX(ab26350，Abcam，Cambridge,UK)，驴抗兔IgG Alexa Fluor-488和山羊抗鼠IgG Alexa Fluor-594(Invitrogen,Waltham,MA,USA)
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种抑制CDCA8基因表达或抑制CDCA8基因表达产物的试剂在制备治疗卵巢癌和/或抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭、迁移，同时促进卵巢癌细胞周期阻滞及凋亡的药物中的应用；
所述抑制CDCA8基因或抑制CDCA8基因表达产物的试剂为CDCA8 siRNA；所述CDCA8siRNA的正义核酸序列为CAGCAGAAGCUAUUCAGACTT。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述CDCA8 siRNA是指与来自CDCA8的序列特异性杂交的正义核酸序列和反义核酸序列；正义链包含对应于CDCA8靶序列的核苷酸序列，反义链包含与所述正义链互补的核苷酸序列；所述的正义链和反义链相互结合形成双链分子。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述CDCA8基因及所述CDCA8基因表达产物均为人源。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述卵巢癌为浆液性卵巢癌。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述卵巢癌细胞包括A2780、SKOV3和HEY细胞系。
6.一种药物组合物，该药物组合物的活性物质为抑制CDCA8基因或抑制CDCA8基因表达产物的试剂与顺铂或奥拉帕尼；
所述抑制CDCA8基因或抑制CDCA8基因表达产物的试剂为CDCA8 siRNA；所述CDCA8siRNA的正义核酸序列为CAGCAGAAGCUAUUCAGACTT。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括转染增强剂。
8.权利要求6或7所述的药物组合物在制备增强卵巢癌细胞对抗卵巢癌药物顺铂及奥拉帕尼的敏感性的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述卵巢癌为浆液性卵巢癌。
10.包含权利要求7所述的药物组合物在制备治疗卵巢癌药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述卵巢癌为浆液性卵巢癌。
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