CN111973729A - 独一味制剂在制备硼替佐米增效剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药动学领域，具体是独一味制剂在制备硼替佐米增效剂中的应用。本发明考察了独一味制剂对硼替佐米致BIPN不良反应和体内暴露水平的影响，动物实验结果显示，独一味制剂与硼替佐米同步联合应用时，能够抑制硼替佐米的体内代谢过程，显著提高体内硼替佐米的血药浓度，提高硼替佐米的体内暴露水平，还可以缓解硼替佐米引起的周围神经病变(BIPN)，为临床硼替佐米治疗提供了新的研究思路。

Description

独一味制剂在制备硼替佐米增效剂中的应用
技术领域
本发明涉及药动学领域，具体地说，是独一味制剂在制备硼替佐米增效剂中的应用。
背景技术
多发性骨髓瘤(MM)是由骨髓中浆细胞异常增殖引起的恶性肿瘤，为恶性血液疾病中发病率第二高的疾病，其临床主要表现为贫血、发炎感染、骨细胞溶解或骨质缺乏骨症、肾衰竭等。硼替佐米(Bortezomib，BTZ，万珂，
Figure BDA0002069692830000011
Millenium Pharmaceuticals)是全球第一个合成的蛋白酶体抑制剂，可延缓、停止及治疗多发性骨髓瘤，属于新型抗癌药，于2003年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗复发性/多发性骨髓瘤。硼替佐米是一种二肽硼酸衍生物，通过抑制蛋白酶体活性，使细胞内错误折叠蛋白累积，产生内质网应激来诱导肿瘤凋亡，其药效基团为硼酸结构。由于硼替佐米的主要作用基团为硼酸，其代谢产物不具备药理活性，因此可认为硼替佐米经肝药酶代谢是其失活过程。硼替佐米的代谢方式为脱硼酸化作用，生成一对对映异构体后再进行进一步代谢，主要由CYP3A4(38.4％)和CYP2C19(30.1％)参与(徐丽丽,邱慧颖,胡晓霞,等.含硼替佐米的联合化疗方案治疗初诊多发性骨髓瘤患者的疗效比较[J].中华血液学杂志,2014,35(5):448-450.Harousseau JL,Attal M.How I treat first relapse of myeloma.Blood.2017Aug24；130(8):963-973.)。
硼替佐米为静脉一次性推注给药，推荐剂量为单次注1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、8和11天注射)后停药10天(即从第12至第21天)。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。硼替佐米通常与沙利度胺、皮质激素(地塞米松或泼尼松)、化疗药物(马法兰或阿霉素或表阿霉素等)联合应用。
在硼替佐米的应用过程中，硼替佐米致外周神经病变(BIPN)被认为是最值得关切的不良反应，也被认为是最主要的剂量限制性因素，导致了12％的病人不得不降低剂量，5％-8％的病人不得不放弃使用硼替佐米。发生BIPN的患者一般采用皮下注射方案，但此种策略依然会有患者发生BIPN。BIPN发病率呈剂量依赖性，即随着用药累积剂量的不断提高发病率也提高，但是当到达一定的累积剂量后，发病率不再升高。目前临床尚未对抗BIPN的药物，发生BIPN的患者一般采用甲钴胺营养神经，能在一定程度上缓解BIPN症状。
近年来，中医药在神经保护方面展现处理令人振奋的了良好前景。中医认为瘀血是BIPN重要的病理基础，活血通络是治疗的根本。独一味主要含有黄酮类、环烯醚萜类、苯乙醇苷类化合物，具有活血止痛，化瘀止血之功效。临床用于多种外科手术后的刀口疼痛、出血等。然而，独一味制剂对硼替佐米体内暴露水平的影响和硼替佐米致BIPN不良反应尚未进行考察。
发明内容
本发明的目的在于提供独一味制剂在制备硼替佐米增效剂中的应用。
本发明的第一方面，提供独一味制剂在制备硼替佐米增效剂中的应用。
进一步的，所述的硼替佐米增效剂是抑制硼替佐米的体内代谢过程的药物或试剂。
进一步的，所述的硼替佐米增效剂是提高硼替佐米的体内血药浓度的药物或试剂。
进一步的，所述的硼替佐米增效剂是提高硼替佐米的体内暴露水平的药物或试剂。
进一步的，所述的独一味制剂与硼替佐米同步联合应用时，能够抑制硼替佐米的体内代谢过程，显著提高体内硼替佐米的血药浓度，提高硼替佐米的体内暴露水平，还可以缓解硼替佐米引起的周围神经病变(BIPN)。
进一步的，所述的独一味制剂包括但不限于独一味胶囊、独一味分散片、独一味丸、独一味滴丸、独一味软胶囊。根据2015版中国药典规定，所述的独一味制剂中山栀苷甲酯和8-O-乙酰山栀苷甲酯的总含量不得低于10.0mg/g。
在本发明的一个实施例中，所述的独一味制剂为独一味胶囊(康县独一味生物制药有限公司)。
进一步的，所述的独一味制剂的用量为100mg/kg。
进一步的，所述的独一味制剂与硼替佐米同步给药，或在硼替佐米给药时提前半个小时给药独一味制剂。
本发明的第二方面，提供独一味制剂与硼替佐米联用在制备治疗复发性/多发性骨髓瘤的药物中的应用。
进一步的，所述的独一味制剂是作为硼替佐米的增效剂或者增敏剂。
进一步的，所述的独一味制剂抑制硼替佐米的体内代谢过程。
进一步的，所述的独一味制剂提高硼替佐米的体内血药浓度。
进一步的，所述的独一味制剂提高硼替佐米的体内暴露水平。
进一步的，所述的独一味制剂的用量为100mg/kg。
进一步的，所述的独一味制剂与硼替佐米同步给药，或在硼替佐米给药时提前半个小时给药独一味制剂。
本发明的第三方面，提供一种治疗复发性/多发性骨髓瘤的药物组合物，所述的药物组合物的活性成分为独一味制剂和硼替佐米。
本发明的第四方面，提供独一味制剂在制备缓解或治疗硼替佐米致周围神经病变(BIPN)的药物中的应用。
本发明的第五方面，提供一种提高硼替佐米的体内暴露水平的方法，是将独一味制剂与硼替佐米同步给药，或在硼替佐米给药时提前半个小时给药独一味制剂。
进一步的，所述的独一味制剂的用量为100mg/kg。
本发明优点在于：
本发明考察了独一味制剂对硼替佐米致BIPN不良反应和体内暴露水平的影响，动物实验结果显示，独一味制剂与硼替佐米同步联合应用时，能够抑制硼替佐米的体内代谢过程，显著提高体内硼替佐米的血药浓度，提高硼替佐米的体内暴露水平，还可以缓解硼替佐米引起的周围神经病变(BIPN)，为临床硼替佐米治疗提供了新的研究思路。
附图说明
图1.BTZ联合不同剂量DYW后BTZ的平均C-t图；
图2.间隔给DYW(100mg/kg)后合用BTZ大鼠血浆中BTZ的平均C-t曲线图；
图3.推荐给药频率下DYW(100mg/kg)合用BTZ后大鼠血浆中BTZ的平均C-t曲线图；
图4.大鼠机械缩足反射刺激示意图；
图5.大鼠痛阈分布图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1：独一味制剂对硼替佐米体内暴露水平的影响
1.1实验仪器与材料
Agilent 1290超高效液相色谱仪串联Agilent G6460型三重四级杆串联质谱仪(Agilent,美国)，BP110S十万分之一天平(Sartorius，德国)，VX-200涡旋混合仪(labnet,美国)，微量可调移液器(Eppendorf,德国)，5810R型低温高速离心机(Eppendorf,德国)等。
硼替佐米(Bortezomib,BTZ，美仑生物医药有限公司)，独一味胶囊(康县独一味生物制药有限公司)，氟康唑(Fluconazole,FLC,内标，美仑生物医药有限公司)，乙腈、甲醇(色谱纯，Merk,Darmstadt,德国)，甲酸(色谱纯，Tedia,美国)，超纯水(Millipore)，医用生理盐水，人空白血浆(上海长征医院)，肝素钠(批号：130703，规格：12500U；上海第一生化药业有限公司)；羧甲基纤维素钠(CMC-Na，国药集团化学试剂有限公司)；酮康唑(KTZ，美仑生物医药有限公司)。
成年SD雄性大鼠，体重(220±20)g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，许可证号：SCXK(沪)2007-0005。所有实验动物均经大学动物伦理委员会批准。
1.2实验方法
0.5％羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na)溶液：取羧甲基纤维素钠500mg，溶解于100无菌水中，制成0.5％的CMC-Na溶液。酮康唑混悬液：将酮康唑加入0.5％CMC-Na溶液中，配制成4mg/ml的混悬液。独一味混悬液：将独一味制剂称量后加入0.5％CMC-Na溶液中，分别配制6.25mg/ml、12.5mg/ml、37.50mg/ml和75.0mg/ml四个不同浓度的独一味制剂混悬液。硼替佐米注射液：取硼替佐米3.5mg粉针，以生理盐水稀释，制成0.2mg/ml溶液。
1.3实验动物准备及分组
SD成年雄性大鼠，25℃、60％相对湿度、每日光照12小时条件下饲养7天，使其适应环境，体重生长至约250g为宜。实验前禁食12h，自由饮水。
1.4结果检测
1.4.1独一味制剂不同剂量单次给药对大鼠单次静脉注射硼替佐米药动学行为的影响
将大鼠随机分为6组，每组6只。实验设置实验组和对照组，每组均尾静脉注射硼替佐米。实验组设置剂量梯度，在给予硼替佐米的同时灌胃给予独一味制剂0.5倍(DYW 50mg/kg)、正常(DYW 100mg/kg)、3倍(DYW 300mg/kg)、6倍(DYW 600mg/kg)剂量。对照组分为阴性对照组(Vehicle，0.2mg/kg)和阳性对照组(KTZ，32mg/kg)，其中，阴性对照组灌胃等量生理盐水；阳性对照组灌胃公认的CYP3A4强效抑制剂酮康唑。
1.4.2独一味制剂最优剂量、频次给药对大鼠单次静脉注射硼替佐米药动学行为的影响
将大鼠随机分为4组，每组6只。实验设置实验组和对照组，每组均尾静脉注射硼替佐米(0.2mg/kg)。实验组分为两组，第一组在第1和4日灌胃给予DYW(100mg/kg)，且仅在第4日给予硼替佐米；第二组在第1和4日均给予DYW(100mg/kg)和硼替佐米。对照组分为阴性对照组(Vehicle，等量生理盐水)和阳性对照组(KTZ，32mg/kg)。
1.4.3模拟硼替佐米临床给药方案下合用最优剂量、频次独一味制剂对硼替佐米大鼠体内药动学行为的影响
将大鼠随机分为3组，每组6只。实验设置实验组和对照组，每组均尾静脉注射硼替佐米(0.2mg/kg)。实验组按硼替佐米真实给药频率模拟给药，在给予硼替佐米的同时灌胃给予独一味制剂最优剂量。对照组分为阴性对照组(Vehicle，等量生理盐水)和阳性对照组(KTZ，32mg/kg)。其中实验组大鼠分别在第1、4、8和11天给予硼替佐米后取血，样品分别为day 1、day 4、day 8和day 11组。
1.5结果检测
本实验所用样本为血样，从大鼠眼眶后静脉丛采集血样，取血时间设置为注射硼替佐米后5、15、30min、1、2、4、8、12、24h，取血方式为眼眶后静脉丛取血，每次约300-500μL，盛放于预加肝素(3μL)的EP管中。
血样盛放于1.5mL离心管(含肝素3μL)中，4000rpm离心5min，取上层血浆(或置-80℃冻存)。待实验时，大鼠血浆样品取出室温下放置融化。取100μL血样，加入乙腈(含0.1％甲酸、10ng/mL内标)200μL，涡旋混匀30s，4℃、14000rpm离心10min，取上清液100μL加10mM醋酸铵100μL混匀，进行UHPLC-MS/MS分析(Shu C,Zeng TM,Gao SH,et al.LC-MS/MSmethod for simultaneous determination of thalidomide,lenalidomide,cyclophosphamide,bortezomib,dexamethasone and adriamycin in serum of multiplemyeloma patients,J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.2016,1028,111-119.)。
1.6数据分析
液质数据采集和分析为Agilent Masshunter B.06.00工作站(安捷伦公司，美国)；Drug and Statistics 2.0version统计学软件(DAS 2.0，中国药理学会)。
1.7结果与讨论
1.7.1独一味制剂不同剂量单次给药对大鼠单次静脉注射硼替佐米药动学行为的影响
采用已建立的UHPLC-MS/MS方法共测定了36只大鼠尾静脉给BTZ后其原型在9个相应采血点的血药浓度，平均血药浓度-时间(C-t)曲线见图1，借助DAS2.0软件计算得到这些化合物各自相关的药动学参数，数据结果均以Mean±S.D.表示，具体结果见表1。
表1不同剂量DYW单次给药后大鼠体内BTZ主要药动学参数
Figure BDA0002069692830000061
注：Cmax，峰浓度；AUC0→t，药时曲线下面积；MRT，平均驻留时间。
在硼替佐米给药前，合用不同剂量的独一味制剂，以探索独一味制剂对硼替佐米体内代谢行为影响的剂量关系。通过本节实验发现，独一味制剂在使用剂量为300mg/kg和600mg/kg时，二者对于硼替佐米的体内暴露水平并没有显著的提高；独一味制剂在剂量为50mg/kg时，硼替佐米的AUC0→t(ng·h/mL)水平相对于空白对照组提高了81.05％，独一味制剂在剂量为100mg/kg时，硼替佐米的AUC0→t(ng·h/mL)水平相对于空白对照组提高了137.90％；由此，我们可以认为，在正常剂量条件下，即100mg/kg时，独一味制剂就能够最有效的抑制硼替佐米的体内代谢过程。
1.7.2独一味制剂最优剂量、频次给药对大鼠单次静脉注射硼替佐米药动学行为的影响
所检测得大鼠尾静脉给BTZ后其原型在9个相应采血点的血药浓度，平均血药浓度-时间(C-t)曲线见图2，药动学参数具体结果见表2。
由表2结果可以看出，第一，当第1，4日同时给予独一味制剂和硼替佐米时，第4日硼替佐米的体内代谢过程被显著的抑制，其体内AUC0→t(ng·h/mL)水平提高了251.08％；第二，当第1日未给予硼替佐米，仅给予独一味制剂时，第4日同时给予独一味制剂与硼替佐米后，硼替佐米的体内代谢抑制水平与独一味制剂单次联合用药时相比没有明显差异，硼替佐米的AUC0→t(ng·h/mL)水平提高了117.93％。
表2大鼠体内BTZ的主要药动学参数(100mg/kg DYW，BTZ单次间隔给药)
Figure BDA0002069692830000071
1.7.3模拟硼替佐米临床给药方案下合用最优剂量、频次独一味制剂对硼替佐米大鼠体内药动学行为的影响
所检测得大鼠尾静脉给BTZ后其原型在9个相应采血点的血药浓度，平均血药浓度-时间(C-t)曲线见图3，药动学参数具体结果见表3。
表3大鼠体内BTZ的主要药动学参数(100mg/kg DYW，BTZ真实给药频率)
Figure BDA0002069692830000072
Figure BDA0002069692830000081
由上表实验结果可知，参照硼替佐米临床实际给药频率，在硼替佐米给药前半小时合用独一味制剂，第1日硼替佐米AUC0→t(ng·h/mL)水平提高123.55％，第4日其AUC0→t水平提高287.33％，第8日其AUC0→t水平提高289.25％，第11日其AUC0→t水平提高213.19％。同时，在第1日合用独一味制剂后，其Cmax水平有602.64％的提高，第4，8，11日合用后Cmax的提高水平都没有如此明显，并且在第8、11日合用后会进一步降低。
1.8讨论
独一味制剂对于硼替佐米的体内代谢过程确实存在抑制作用，但是这种抑制作用在所考察的剂量范围内并未呈现规律性的剂量依赖关系：在独一味制剂给药剂量为100mg/kg以下时，即给药剂量为50mg/kg、100mg/kg时，在100mg/kg时独一味制剂对硼替佐米体内代谢行为的抑制作用较强；而当剂量超过100mg/kg时，硼替佐米的体内代谢行为抑制作用减弱。结合临床实际用药情况，独一味制剂在常规剂量(100mg/kg)时就已经能够达到增大硼替佐米体内血浆暴露水平的目的，因此选定100mg/kg作为最优剂量。
从实验结果可以看出，BTZ第4日给药组大鼠服用独一味制剂3天后，可能由于体内CYP3A酶活性基本恢复正常，故检测得第4日独一味制剂与硼替佐米联合用药后硼替佐米的AUC0→t(ng·h/mL)水平相对于空白对照组提高了117.93％，这与独一味制剂单次预处理给药后，硼替佐米的体内暴露水平提高了137.90％是相近的，由此我们可以推断，第1、4天联合给予独一味制剂后，第4天给予硼替佐米后其药动学行为仅被当天联合给予的独一味制剂影响。而BTZ第1，4日给药组大鼠如果按照硼替佐米的给药频率，第1，4日都同时合用独一味制剂与硼替佐米，由上表可知，在第4日联合用药之后，硼替佐米在血浆内的AUC0→t(ng·h/mL)水平相较于空白对照组提高了251.08％，这提示我们，第二次联合用药后硼替佐米的体内血浆暴露水平将更为显著的增大。结合以上两点，提示我们，如果仅在硼替佐米给药时提前半个小时给予独一味制剂灌胃，仅从第1，4日硼替佐米AUC0→t(ng·h/mL)水平的结果来看，确实可以提高硼替佐米体内暴露水平。
进一步地，我们依照硼替佐米临床真实给药频率，考察独一味制剂对大鼠体内硼替佐米的体内暴露水平的影响。结果表明，对于空白对照组，除了第1日联合用药后硼替佐米的体内暴露水平仅有123.55％的提高外，第4、8、11日联合用药后，硼替佐米的AUC0→t(ng·h/mL)水平都有至少两倍的提高，说明同步给药时独一味制剂仍然可以发挥抑制硼替佐米的体内代谢过程，进而提高暴露水平的目的。
1.9结论
独一味制剂与硼替佐米同步联合应用时，能够抑制硼替佐米的体内代谢过程，显著提高大鼠体内硼替佐米的血药浓度，进而提高硼替佐米的体内暴露水平。
实施例2：独一味制剂对硼替佐米致BIPN不良反应的影响
2.1仪器与试药
注射用头孢曲松，商品名罗氏芬，上海罗氏制药；独一味胶囊，康县独一味生物制药有限公司；谷氨酸钠注射液，上海旭东海普药业；医用无菌水及生理盐水，上海长征医院；羧甲基纤维素钠(CMC-Na，国药集团化学试剂有限公司)。
2.2实验方法
罗氏芬用NS配制成33.33mg/mL注射液；独一味制剂取药粉混悬于0.5％CMC-Na溶液中，配制成12.5mg/mL混悬液；谷氨酸钠用无菌水稀释至37.5mg的溶液。
取雄性SD大鼠，选取体重为240-260g共30只，随机分为5组。第一组为阴性对照组，注射NS；第二组为对照组，注射硼替佐米；第三组注射硼替佐米的同时，口服给药谷氨酸钠；第四组注射硼替佐米的同时，注射头孢曲松；第五组注射硼替佐米，口服独一味制剂。
给药时间分别为：硼替佐米第1、4、8、11天，注射剂量0.15mg/kg；头孢曲松每日注射200mg/kg；谷氨酸钠每日灌胃300mg/kg；独一味每日灌胃2次，每次100mg/kg。
2.3检测方法
测定时间为第11日晚，采用Von Frey尼龙丝刺激观察大鼠机械缩足反射，来衡量大鼠机械痛阈，间接反应其外周神经程度(Song XJ,Hu SJ,Greenquist KW,etal.Mechanical and thermal hyperalgesia and ectopic neuronal discharge afterchronic compression of dorsal root ganglia.J Neurophysiol 1999；82(6):3347-58.)。具体做法为，将大鼠置于铁丝网上，罩以茶色观察盒(隔绝大鼠视觉，减少外界环境变化对大鼠造成的影响)，静置约30min使大鼠适应新环境，以其可安静卧下为准。所采用VonFrey尼龙丝(弯曲传递力分别为5,10,20,40,80,100,120mN)顶端为金属针，针尖直径均为0.1mm。以该针刺大鼠后足后端(靠近踝关节处)①、足心下端②、足底内侧③、足底外侧④、足心上端⑤、后足前端(靠近足趾根部)⑥(图4)，每次刺激1s，如未产生缩足反射，继续施加刺激间隔为10-15s，至所有点位测试完毕。后逐渐增大尼龙针刺力，至大鼠产生缩足反射为止。记录大鼠缩足反射行为，产生缩足反射记为1，无反应记为0。在同一纤维丝针刺力度水平下计算大鼠在该水平的平均反射频率，用OriginPro 7.5SRI(v7.5776)软件拟合刺激力度-缩足反射曲线，取反射频率为50％时的针刺力为大鼠痛阈，以此评价大鼠外周神经受损状况。
2.4结果与讨论
根据实验设计分组，计算各组大鼠痛阈平均值与标准差，结果见图5。采用SPSS18.0软件对各组大鼠痛阈进行分析，数据为小样本量非正态分布模型，采用Mann-WhitneyU检验比较各组均值，结果见表4。
由图表结果可知，硼替佐米诱发周围神经病变的结论再一次得到证实。同时，在给予谷氨酸口服时，可明显增加BIPN的程度。另外，头孢曲松和独一味制剂均可在一定程度上缓解BIPN的症状，实验设想得到证实。
表4各组Mann-Whitney U检验结果(P)
Figure BDA0002069692830000101
研究结果表明，硼替佐米注射会降低大鼠痛阈(第二组vs第一组，P＜0.05)，是BIPN的明显症状；头孢曲松或者独一味制剂干预可使大鼠痛阈值明显回升(第四/五组vs第二组，P＜0.05)，且独一味制剂干预后的痛阈回升至阴性对照相当的程度(P＞0.05)，优于头孢曲松(图5)。
上述结果提示，独一味制剂(每日灌胃2次，每次100mg/kg，相当于人用量口服2g/每日)可一定程度减轻硼替佐米引起的周围神经病变症状，为临床上硼替佐米治疗患者缓解BIPN提供了新的研究思路，值得进一步探讨。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.独一味制剂在制备硼替佐米增效剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的独一味制剂在制备硼替佐米增效剂中的应用，其特征在于，所述的硼替佐米增效剂是抑制硼替佐米的体内代谢过程的药物或试剂。
3.根据权利要求1所述的独一味制剂在制备硼替佐米增效剂中的应用，其特征在于，所述的硼替佐米增效剂是提高硼替佐米的体内血药浓度的药物或试剂。
4.根据权利要求1所述的独一味制剂在制备硼替佐米增效剂中的应用，其特征在于，所述的硼替佐米增效剂是提高硼替佐米的体内暴露水平的药物或试剂。
5.根据权利要求1所述的独一味制剂在制备硼替佐米增效剂中的应用，其特征在于，所述的独一味制剂的用量为100mg/kg。
6.独一味制剂与硼替佐米联用在制备治疗复发性/多发性骨髓瘤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的独一味制剂与硼替佐米联用在制备治疗复发性/多发性骨髓瘤的药物中的应用，其特征在于，所述的独一味制剂是作为硼替佐米的增效剂或者增敏剂。
8.一种治疗复发性/多发性骨髓瘤的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的活性成分为独一味制剂和硼替佐米。
9.独一味制剂在制备缓解或治疗硼替佐米致周围神经病变的药物中的应用。
10.一种提高硼替佐米的体内暴露水平的方法，其特征在于，是将独一味制剂与硼替佐米同步给药，或在硼替佐米给药时提前半个小时给药独一味制剂。
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