CN111973610A - 茶皂素在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及茶皂素的应用，尤其涉及茶皂素在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用。本发明通过研究发现茶皂素能够明显改善CMUS模型小鼠抑郁行为（包括糖水、强迫游泳、悬尾）以及抑郁症经常伴发的焦虑行为（旷场），具有统计学意义。且茶皂素可以增强BDNF表达，证明茶皂素是通过上调BDNF表达而发挥抗抑郁作用，其作用强度与氟西汀相仿，可以用于制备预防或者治疗抑郁症的药物。茶皂素属于天然成分，由其制备的药物不会造成严重的副作用，服用安全，能够解决治疗抑郁症的难题，为抑郁症的治疗提供新的治疗药物。

Description

茶皂素在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及茶皂素的应用，尤其涉及茶皂素在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用。
背景技术
抑郁症是以显著而持久的情绪低落为主要临床表现的一种心境障碍。其发病率呈逐年上升趋势，给患者家庭和社会造成一定的负担。抑郁症的发病机制尚未阐明。目前临床一线抗抑郁药多以调节脑内单胺类神经递质水平为主要作用机制，但只有1/3左右的患者用药后抑郁症状有明显改善。而且抗抑郁药起效时间长、副作用明显。常出现的副作用包括血清毒性，表现狂躁、不安、失眠等，严重时发生高血压危象，危机生命。因此寻找单胺类神经递质以外抗抑郁治疗靶点和相关药物具有重要意义。
研究发现，抑郁症患者脑内的前额皮质和海马等部位出现结构和功能改变，表现为脑组织萎缩，神经元体积减小、数量降低，神经突触数量和密度下降等。2006年，Duman提出了“神经营养假说”引起人们广泛的关注。该假说认为脑内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平降低，可引起大脑功能紊乱从而导致抑郁症的发生。BDNF是神经生长因子家庭成员之一，广泛分布于神经系统中。酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase B，TrkB)作为mBDNF(mature BDNF)的作用靶点，激活后可启动细胞内信号传导通路，起到维持神经元存活、提高神经突触可塑性和完整性的作用。来自临床观察和动物实验的证据进一步证实了“神经营养假说”，慢性应激抑郁模型小鼠的边缘系统中BDNF表达水平降低，而抗抑郁药则可上调BDNF的表达，在抑郁患者脑内也有相似的变化，提示调节抑郁相关脑区内BDNF水平与抗抑郁药物的治疗效应相关。因此，“神经营养假说”为抗抑郁药物研发的提供新思路。
茶皂素(Teasaponin，TS)又名茶皂苷，是从茶树中提取的一种五环三类植物皂甙，由配基、糖体和有机酸三部分组成，存在于茶籽、茶叶、茶根等各个部分，具有多种生物活性物质。茶皂素除了作为非离子型表面活性剂应用于洗涤产品中，还广泛应用于农业、水产养殖、食品和医药领域。近些年针对茶皂素的药理效应研究显示，茶皂素具有抗氧化、抗炎、调节肠道菌群、抗菌抗病毒、降血脂、抗肿瘤等作用，在医药领域有着广阔的应用前景。近年来，茶皂素在神经领域中的研究日益增多。研究发现茶皂素可以通过调节肠道菌群改善高脂饮食引起的认知障碍，并可降低脑内IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子水平。同时研究还发现在蛛网膜下腔出血时齐墩果酸(Oleanolic acid，OA)可降低大鼠脑内小胶质细胞中血红素加氧酶1(hemo oxygenase-1，HO-1)的表达，进而抑制血管源性脑水肿的形成。这提示茶皂素或具有一定的神经调节和保护作用。然而，目前并未发现有技术有关茶皂素在抑郁症治疗领域的相关报道。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供茶皂素在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案。
茶皂素在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用。
进一步地，所述药物的剂型为任何药物治疗学上可接受的剂型。
进一步地，所述药物的剂量为任何药物治疗学上可接受的剂量。
一种抗抑郁药物，包括茶皂素以及药物上可接受的载体。
与现有技术比，本发明具有以下有益效果。
本发明通过研究发现茶皂素能够明显改善CMUS模型小鼠抑郁行为(包括糖水、强迫游泳、悬尾)以及抑郁症经常伴发的焦虑行为(旷场)，具有统计学意义。且茶皂素可以增强BDNF表达，证明茶皂素是通过上调BDNF表达而发挥抗抑郁作用，其作用强度与氟西汀相仿，可以用于制备预防或者治疗抑郁症的药物。
本发明提供茶皂素在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用，茶皂素属于天然成分，由其制备的药物不会造成严重的副作用，服用安全，能够解决治疗抑郁症的难题，为抑郁症的治疗提供新的治疗药物。
说明书附图
图1是茶皂素和氟西汀对CUMS抑郁模型小鼠蔗糖偏好率的影响。数据以平均值±标准差表示，n＝6。*代表与其他组相比具有统计学差异(P<0.05)。
图2是茶皂素和氟西汀对CUMS抑郁模型小鼠悬尾实验不动时间的影响。数据以平均值±标准差表示，n＝6。*代表与其他组相比具有统计学差异(P<0.05)。
图3是茶皂素和氟西汀对CUMS抑郁模型小鼠悬尾强迫游泳实验不动时间的影响。数据以平均值±标准差表示，n＝6。*代表与其他组相比具有统计学差异(P<0.05)。
图4是茶皂素和氟西汀对CUMS抑郁模型小鼠旷场实验中央格停留时间的影响。数据以平均值±标准差表示，n＝6。*代表与其他组相比具有统计学差异(P<0.05)。
图5是茶皂素和氟西汀对CUMS抑郁模型小鼠旷场实验穿越格子总数的影响。数据以平均值±标准差表示，n＝6。*代表与其他组相比具有统计学差异(P<0.05)。
图6是茶皂素和氟西汀对CUMS抑郁模型小鼠旷场实验直立次数(C)的影响。数据以平均值±标准差表示，n＝6。*代表与其他组相比具有统计学差异(P<0.05)。
图7是茶皂素和氟西汀对CUMS抑郁模型小鼠前额皮质中BDNF mRNA表达的影响。将对照组平均值作为1，其它各组数据参比对照组，所得数据以平均值±标准差表示，n＝3。*代表与其他组相比具有统计学差异(P<0.05)。
图8是茶皂素和氟西汀对CUMS抑郁模型小鼠前额皮质中BDNF蛋白水平的影响。将对照组平均值作为1，其它各组数据参比对照组，所得数据以平均值±标准差表示，n＝3。*代表与其他组相比具有统计学差异(P<0.05)。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图详细介绍本发明的技术方案和技术效果。未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如教科书和实验指南中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件，为本领域普通技术人员熟知或易于获知，以下实施例仅为本发明的优选实施例，并不限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。实施例用的茶皂素(Tea Saponin)购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，CAS号8047-15-2，分子式为：C57H90O2。
实施例茶皂素对抑郁症药理作用的实验研究。
1、CUMS抑郁模型的制备。
CD-1小鼠随机安排以下刺激：4℃冰水游泳5min、断食12h、停水12h、湿垫料12h、夹尾1min、倾斜鼠笼24h、水平摇晃10min、陌生气味24h，每日安排1种，同种刺激不能连续出现，使小鼠无法预料发生何种刺激。持续4周后进行抑郁行为学检测，选择CUMS建模成功小鼠用于后续实验。
2、实验分组。
将健康小鼠和CUMS建模成功小鼠进行实验分组：(1)对照组(CON)：生理盐水腹腔注射；(2)CUMS组：生理盐水腹腔注射；(3)茶皂素组(TS)：茶皂素5mg/kg/d，灌胃；(4)CUMS+茶皂素组(CUMS+TS)：茶皂素5mg/kg/d，灌胃；(5)氟西汀组(FLU)：氟西汀10mg/kg/d，腹腔注射；(6)CUMS+氟西汀组(CUMS+FLU)：氟西汀10mg/kg/d，腹腔注射。应用上述药物处理2周(在此期间各项CUMS刺激仍持续进行)后，进行抑郁相关行为学及BDNF蛋白水平和mRNA表达的检测。
3、抑郁相关行为学检测。
(1)蔗糖偏好实验。
在进行蔗糖实验之前，将小鼠各自单独放置在笼子里禁食水24小时。次日，同时给予小鼠水100ml和2.5％蔗糖100ml。计时2小时后取下，分别测量小鼠摄入水及2.5％蔗糖的量。按照以下公式计算蔗糖偏好指数：％偏好＝[蔗糖摄取量/(蔗糖+水的摄入量)]×100。凡糖水偏好指数低于65％的代表小鼠快感缺失，以此作为评价抑郁行为的标准之一。
(2)悬尾实验。
用不粘胶贴于小鼠尾尖部1/3处，将小鼠悬于距地面30cm左右的不锈钢架上。从小鼠固定好后起计时6min，记录6min内小鼠累积不动时间(time of immobility)。悬尾实验中的小鼠不动状态是指小鼠无肢体挣扎，身体悬垂无扭动。
(3)强迫游泳实验。
将小鼠放入圆柱形玻璃缸中，缸内水深20cm，水温为25±l℃。从小鼠入水后计时6min，前2min为适应时间，记录后4min小鼠累计不动时间(time of immobility)。强迫游泳实验中的小鼠不动状态是指小鼠在水中漂浮放弃挣扎，头部浮于水面只有微小肢体运动。
(4)旷场实验。
在安静环境中，将小鼠放入旷场箱(60×60×40cm，底面平均分为9个方格，内壁涂黑)箱底的中心格中，同时开时计时6min。记录的指标为：①中央格的停留时间(time spendin the central area)：第一次落入中央格停留的时间；②水平穿行格子总数(squarescrossed)：三爪以上进入邻格或重心落入；③竖起站立次数(frequency of rearing)：两前肢离开水平地面1cm以上的次数。每完成一只鼠的实验，应清理箱内残留物，去除上一只鼠的气味，以免干扰下一只鼠的行为。
4、免疫印迹分析。
在行为学检测后24h，将小鼠脱颈椎处死。剥离小鼠头骨，取出脑组织，置于盛有冰PBS的培养皿中，分离大脑皮层。取匀浆后的样品加入RIPA裂解液(10μl/mg)，于4℃裂解30分钟，离心(3000×g，4℃，20min)后取上清测定蛋白浓度。以25mA恒流条件下进行蛋白电泳。待电泳结束后，以8V恒压的条件将分离的蛋白转印到PVDF膜上。然后将PVDF膜置于5％脱脂奶粉中室温孵育1h封闭。随后将PVDF膜放入特异性一抗(rabbit anti-BDNF 1：1000，mouse anti-β-actin 1：1000)室温孵2h。TBS-T(30mM Tris-HCI、125mM NaCl、0.1％Tween20)洗膜后，加入HRP标记的二抗(goat anti-rabbit IgG for BDNF 1：2000，goat anti-mouse IgG forβ-actin 1：2000)孵育2h。应用凝胶成像系统扫描成像。
5、荧光定量PCR。
取匀浆后的样品150μl加入适量Trizol试剂，提取mRNA。进行逆转录，以GAPDH为内参，每个样本均重复3个复孔，取平均值为最终结果，目的基因与内参基因同时进行反应。所得数据用2-ΔΔCt法计算目的基因相对表达量。
6、实验结果。
(1)茶皂素对蔗糖偏好实验的影响。
蔗糖偏好率可用于评价慢性不可预知温和刺激后小鼠快感缺失的程度。如图1所示，CUMS组小鼠蔗糖偏好率为41.10±6.52％，说明慢性不可预知温和刺激后小鼠快感缺失。同时CUMS组小鼠与对照组(84.13±4.09％)相比，蔗糖偏好率显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。CUMS处理小鼠在给予茶皂素灌胃或氟西汀腹腔注射2w后，蔗糖偏好率明显纠正(茶皂素灌胃组为80.74±2.50％，氟西汀组为84.23±4.44％)，接近或达到对照组水平。
(2)茶皂素对悬尾实验的影响。
悬尾实验中所记录的小鼠肢体不动时间代表其行为绝望反映CUMS小鼠的抑郁程度。如图2所示，CUMS组小鼠肢体不动时间(211.40±9.32s)与对照组(69.33±2.52s)相比显著增高，差异具有统计学意义(P<0.05)。CUMS处理小鼠在给予茶皂素灌胃或氟西汀腹腔注射2w后，肢体不动时间明显降低(茶皂素组为88.67±7.64s，氟西汀组为79.33±9.95s)，接近或达到对照组水平。
(3)茶皂素对强迫游泳实验的影响。
强迫游泳实验中，小鼠放弃挣扎与肢体不动时间的意义与悬尾实验相同，代表小鼠的行为绝望。如图3所示，CUMS组小鼠的肢体不动时间(62.00±3.46s)明显高于对照组(25.33±4.04s)，差异具有统计学意义(P<0.05)。CUMS处理小鼠在给予茶皂素灌胃或氟西汀腹腔注射2w后，肢体不动时间明显减少(茶皂素组为29.25±2.06s，氟西汀组为27.67±2.36s)，接近或达到对照组水平。
(4)茶皂素对旷场实验的影响。
旷场实验可用于评价小鼠在新异环境中的自主行为、探究行为和紧张度。如图4所示，CUMS组小鼠在中央格停留时间(6.80±1.00s)明显低于对照组(18.33±1.53s)，差异具有统计学意义(P<0.05)，表明CUMS组小鼠对新的开阔环境的探索动机降低。CUMS抑郁模型小鼠在给予茶皂素灌胃或氟西汀腹腔注射2w后，在中央格停留时间延长(茶皂素组为16.33±1.15s，氟西汀组为17.00±0.58s)，接近或达到对照组水平。如图5所示，CUMS组小鼠穿越格子总数(90.00±10.10)明显低于对照组(209.67±11.37)，差异具有统计学意义(P<0.05)，说明CUMS组小鼠活动度下降。CUMS抑郁模型小鼠在给予茶皂素灌胃或氟西汀腹腔注射2w后，穿越格子总数增多(茶皂素组为186.00±8.94，氟西汀组为206.33±4.97)，接近或达到对照组水平。如图6所示，CUMS组小鼠的直立次数(29.40±5.18)明显低于对照组(73.00±4.00)，差异具有统计学意义(P<0.05)，这说明慢性温和型刺激后的小鼠自主探究行为减少，抑郁状态明显。CUMS处理小鼠在给予茶皂素灌胃或氟西汀腹腔注射2w后，直立次数明显增多(茶皂素组为61.00±4.00，氟西汀组为65.75±3.59)，接近或达到对照组水平。
(5)茶皂素对CUMS抑郁模型小鼠前额皮质中BDNF mRNA表达的影响。
如图7所示，CUMS抑郁模型小鼠前额皮质中BDNF mRNA表达明显低于对照组，差异具有统计学差异(P<0.05)。给予茶皂素灌胃或氟西汀腹腔注射2w后，CUMS抑郁小鼠前额皮质中BDNF mRNA表达上调，接近或达到对照组水平。
(6)茶皂素对CUMS抑郁模型小鼠前额皮质中BDNF蛋白水平的影响。
如图8显示，CUMS抑郁模型小鼠前额皮质中BDNF蛋白水平明显低于对照组，差异具有统计学差异(P<0.05)。给予茶皂素灌胃或氟西汀腹腔注射2w后，CUMS抑郁小鼠前额皮质中BDNF蛋白水平增加，接近或达到对照组水平。

Claims (4)

1.茶皂素在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用。
2.如权利要求1所述的茶皂素在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用，其特征在于，所述药物的剂型为任何药物治疗学上可接受的剂型。
3.如权利要求1所述的茶皂素在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用，其特征在于，所述药物的剂量为任何药物治疗学上可接受的剂量。
4.一种抗抑郁药物，其特征在于，包括茶皂素以及药物上可接受的载体。
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