CN111971065B - 瓜氨酸的组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开内容一般地涉及包含重量比为4.56:1至2.57:1的瓜氨酸和牛磺酸的补充剂组合物，其被证明具有令人愉悦的味道并且可以以协同作用方式增强个体的运动耐力。

Description

瓜氨酸的组合物
背景技术
L-瓜氨酸(或简称为瓜氨酸)是一种α-氨基酸，其名称源自西瓜的拉丁词citrullus。瓜氨酸是尿素循环中的关键中间体，哺乳动物通过该途径将氨转化为尿素来排泄氨。瓜氨酸也作为通过一氧化氮合酶催化由氨基酸精氨酸酶促产生一氧化氮的副产物而产生。
瓜氨酸促进体内一氧化氮(NO)的产生。一氧化氮有助于动脉更好地松弛和工作，从而改善整个身体的血液流动。NO是炎性阶段不可或缺的一部分，作为调节机制以调节对增殖期至关重要的上皮形成、血管形成和胶原沉积。NO诱导的血管舒张通过杀死病原体和增加流向伤口的血流量充当宿主保护剂。瓜氨酸的补充剂用于降低高血压前期人群的血压。瓜氨酸补充剂还可缓解轻度至中度的勃起功能障碍(ED)的症状，并有助于解决血管问题，例如由于糖尿病所引起的伤口愈合缓慢。
健身运动人员使用瓜氨酸苹果酸盐(添加有苹果酸的L-瓜氨酸的制剂)作为补充剂。据推测，瓜氨酸苹果酸盐可以增加NO和生长激素的合成，并且因此可以促进运动性能和体能水平的改善。然而，瓜氨酸的这种性能增强效果缺乏临床验证。
发明内容
本公开内容在某些实施方案中提供了包含瓜氨酸和牛磺酸的固体组合物和饮料。如随附的实验实施例所示，瓜氨酸能够增强小鼠的身体性能，并且牛磺酸的添加甚至进一步显著且协同地加强了这种增强作用。相比之下，被认为会更可能与瓜氨酸协同的γ-氨基丁酸(GABA)甚至没有产生累加效果。
此外，尽管牛磺酸在溶液中具有强烈的令人不愉快的苦涩味，当将其添加到瓜氨酸中时，其出人意料地改善了瓜氨酸的味道，而瓜氨酸本身在溶液中仅具有温和的非自然的味道。当添加更多的牛磺酸时(例如，当溶液中的牛磺酸比瓜氨酸多时)，其苦涩味掩盖了瓜氨酸的温和味道。牛磺酸在合适的重量比下改善溶液中瓜氨酸味道的能力是本发明的另一个令人惊讶的发现。
因此，在一个实施方案中，本公开内容提供了包含瓜氨酸和牛磺酸的组合物。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的重量比为5:1至1:5、或5:1至1:1、或4.56:1至2.57:1。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸一起占固体组合物或组合物的固体部分的至少20％、30％、40％、50％、55％、60％、70％、80％或90％w/w。在一些实施方案中，组合物是固体组合物。
在一些实施方案中，固体组合物不包含大于30％或20％w/w的任何其它氨基酸、维生素、肽、蛋白质、草药提取物、脂肪酸、纤维、益生菌、葡糖胺、软骨素和CoQ10的组合。在一些实施方案中，固体组合物不包含大于10％或5％w/w的苹果酸。在一些实施方案中，固体组合物不包含大于10％或5％w/w的精氨酸。在一些实施方案中，固体组合物不包含大于30％或20％w/w的精氨酸、苹果酸、烟酸、胍丁胺、丙氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、肌酸和糊精的组合。
在一些实施方案中，固体组合物不包含大于10％或5％w/w的任何其它营养补充剂或活性增强补充剂。在一些实施方案中，固体组合物不包含大于1％w/w的任何其它营养补充剂或活性增强补充剂。
在一些实施方案中，固体组合物还包含咖啡因。在一些实施方案中，固体组合物还包含矿物质。在一些实施方案中，矿物质选自钙、钾、镁、铁、锌、铜、铬、硒、钼、钴、镍、钒、锡、锶或铷。
在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的重量比为4:1至2.85:1。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的重量比为3.55:1至3:1。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的重量比为3.35:1至3.08:1。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的重量比为约3.17:1。
在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸一起占固体组合物的至少60％w/w。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸一起占固体组合物的至少75％w/w。
在一些实施方案中，固体组合物还包含甜味剂、稳定剂、粘合剂、着色剂和/或抗结块剂。
在一些实施方案中，提供了通过将本公开内容的固体组合物溶解于水或含水溶液中而能够获得的饮料。
在一些实施方案中，还提供了使用组合物以改善哺乳动物受试者的运动性能的方法。在一些实施方案中，还提供了使用组合物以治疗或预防高血压前期、高血压或勃起功能障碍(ED)的方法。
附图说明
本文描述的附图仅用于说明目的。附图并非旨在限制本公开内容的范围。
图1显示瓜氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)之间对运动至力竭的时间缺乏协同效果。在测试前1小时给予小鼠生理盐水(对照)、瓜氨酸(200mg/kg体重)、或GABA(150mg/kg体重)、或瓜氨酸/GABA混合物(200mg/kg+150mg/kg)。使小鼠在尾巴附有相当于其体重1/8的重物的情况下游泳，并且记录游泳至力竭的时间。值表示平均值±SE。
图2显示瓜氨酸和牛磺酸对运动至力竭的时间的协同作用。在测试前1小时给予小鼠生理盐水(对照)、瓜氨酸(200mg/kg体重)、或牛磺酸(200mg/kg体重)、或瓜氨酸/牛磺酸混合物(200mg/kg+200mg/kg)。使小鼠在尾巴附有相当于其体重1/8的重物的情况下游泳，并且记录游泳至力竭的时间。值表示平均值±SE。
图3显示了较低剂量的瓜氨酸和牛磺酸对运动至力竭的时间的协同作用。在测试前1小时给予小鼠生理盐水(对照)、或瓜氨酸(75mg/kg体重)、或牛磺酸(25mg/kg体重)、或瓜氨酸牛磺酸混合物(75mg/kg+25mg/kg)。使小鼠在尾巴附有相当于其体重1/8的重物的情况下游泳，并且记录游泳至力竭的时间。值表示平均值±SE。
图4描绘了具有不同比值的瓜氨酸和牛磺酸的多种饮料的味道调查的结果。
图5描绘了具有不同比值的瓜氨酸和牛磺酸的多种饮料的第二次味道调查的结果。
现在详细参考本公开内容的某些实施方案。尽管描述了本公开内容的某些实施方案，但是将理解的是，不旨在将本公开内容的实施方案限制于所公开的实施方案。相反，对本公开内容的实施方案的参考旨在覆盖可以包括在由所附权利要求书限定的本公开内容的实施方案的精神和范围内的替代、修改和等同物。
具体实施方式
以下描述阐述了本技术的示例性实施方案。然而，应当认识到，这样的描述并非旨在限制本公开内容的范围，而是作为示例性实施方案的描述而提供。
在小鼠中通过负重游泳测试评估了瓜氨酸增强耐力性能的潜在能力。施用200mg/kg瓜氨酸的小鼠表现出耐力时间平均增加约26％(从对照约194.7秒增加到约245.4秒)。另一种常用的运动补充剂γ-氨基丁酸(GABA)也能增加耐力时间，但是为较轻微比率11.4％。
向瓜氨酸中添加GABA产生比单独的瓜氨酸略高的效果(31％对比于26％)。考虑到基于几乎双倍的剂量(350mg/kg对比于200mg/kg)的较小益处，这种轻微增加没有显示组合的益处。
令人惊讶的是，当瓜氨酸(200mg/kg)和牛磺酸(200mg/kg)一起使用时，组合效果几乎是每种单独试剂的三倍(组合的63.1％对比于单独瓜氨酸的15.6％和单独牛磺酸的23.6％)。这清楚地表明了协同作用，其本身是令人惊讶和出乎意料的，并且还更加让人惊讶是因为在瓜氨酸和GABA之间缺乏协同作用。此外，协同作用的幅度(观察到的63.1％对比于35.5％的协同作用理论阈值)更加出人意料。
在大幅降低的剂量25mg/kg下，单独牛磺酸的效果不太明显(181秒，相比于对照的168.3秒，仅增加了7.5％)。75mg/kg瓜氨酸的效果也不太明显(207.7秒)。在此，通过瓜氨酸和牛磺酸的增加分别为23.4％和7.5％。然而，组合处理产生53.7％的增加，这进一步强调了这两种氨基酸之间的协同作用。
然而，牛磺酸在溶液中具有令人不愉快的苦涩味。因此，即使瓜氨酸本身具有非自然的甜味，在瓜氨酸中添加牛磺酸可能也不是受欢迎的变化。在本公开内容的另一个令人惊讶的发现中，重量比为约2.5:1至约4.5:1，特别是约3.17:1的瓜氨酸和牛磺酸的含水溶液具有最佳的味道。更惊人的是，合适比值下的混合物的味道比单独的瓜氨酸和牛磺酸各自的味道更好。换句话说，瓜氨酸和牛磺酸可以中和彼此不愉快的味道，这完全是出乎意料的。
因此，根据本公开内容的一个实施方案，提供了包含瓜氨酸和牛磺酸的固体组合物。在一些实施方案中，还提供了包含溶解在溶液中的固体组合物的溶液剂。在多种实施方案中，还提供了制备固体组合物或溶液剂的方法。
在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的重量比为约5:1至约1:5。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸之间的重量比为约5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、1:1、0.9:1、0.8:1、0.7:1、0.6:1、0.5:1、0.4:1、0.3:1、0.25:1或0.2:1，至约1:5、1:4.5、1:4、1:3.5、1:3、1:2.5、1:2、1:1.5、1:1、1:0.9、1:0.8、1:07、1:0.6、1:0.5、1:0.4、1:0.3或1:02。
在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的重量比为约4.56:1至约2.57:1。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的重量比为约4:1至约2.85:1。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的重量比为约3.55:1至约3:1。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的重量比为约3.35:1至约3.08。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的重量比为约3.17。
在一些实施方式中，瓜氨酸和牛磺酸具有如表1所示的重量百分比或重量比。
表1.优选的牛磺酸％或瓜氨酸/牛磺酸比
Figure GDA0002578981180000041
在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的组合占固体组合物的大部分。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的组合占固体组合物的至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。
在一些实施方式中，组合物不包含显著部分的其它常用的营养或药物活性剂。营养或药物活性剂的实例包括其它氨基酸、维生素、肽、蛋白质、草药提取物、脂肪酸、纤维、益生菌、葡萄糖胺、软骨素和CoQ10。在一些实施方案中，组合物包含少于约40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％(w/w)的其它营养或药物活性剂。在一些实施方案中，组合物包含少于约40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％(w/w)的其它氨基酸。
在一些实施方案中，组合物包含少于约40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％(w/w)的苹果酸。在一些实施方案中，组合物包含少于约40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％(w/w)的精氨酸。在一些实施方案中，组合物包含少于约40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％(w/w)的精氨酸、苹果酸、烟酸、胍丁胺、丙氨酸和糊精的组合。在一些实施方案中，组合物包含少于约40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％(w/w)的肌酸。
在一些实施方案中，组合物包含少于约40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％(w/w)的其它活动/性能增强补充剂。
组合物可以进一步包含一种或多种其它辅料或成分。辅料的非限制性实例包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂和抗结块剂。
稀释剂在营养/药物片剂中充当填充剂，以增加重量并改善含量均匀性。实例包括但不限于微晶纤维素、粉状纤维素、预糊化淀粉、淀粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糊精及其组合。
崩解剂是添加到固体制剂(例如片剂)中以促进片剂(或胶囊“团块”)在含水环境中分解成较小碎片从而增加可用表面积并促进药物物质更快释放的试剂。实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素及其组合。
粘合剂被配制为充当胶粘剂以将粉末、颗粒和其它干燥成分粘合在一起以赋予产品必要的机械强度。实例包括但不限于蒸馏水、乙醇、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、乙基纤维素及其组合。
润滑剂是添加到片剂和胶囊制剂以改善制剂的粉末加工性能的试剂。润滑剂(助流剂)可以通过减少颗粒间的摩擦来增强粉末的流动。非限制性实例包括硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山萮酸甘油酯及其组合。
甜味剂的非限制性实例包括木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、糖精钠、三氯蔗糖(threeSucralose)、纽甜、甜蜜素及其组合。
调味剂的非限制性实例包括橙香精、橙香精、芒果香精、桃香精、葡萄柚香精及其组合。
抗结块剂是置于粉末状或颗粒状材料(例如食盐)中以防止结块形成并用于使包装、运输和消耗简易的添加剂。抗结块剂通过吸收多余的水分或通过涂覆颗粒并使之具有疏水性来发挥作用。抗结块剂的非限制性实例包括二氧化硅、磷酸三钙、微晶纤维素及其组合。
另外，在泡腾片剂或颗粒中，需要产生二氧化碳的试剂，并且其实例包括酸性物质，例如柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸及其组合。泡腾剂中还包含碱金属碳酸氢盐，包括碳酸氢钠、碳酸氢钾及其组合。
在一些实施方案中，组合物还包含咖啡因。在一些实施方案中，组合物还包含矿物质，例如钙、钾、镁、铁、锌、铜、铬、硒、钼、钴、镍、钒、锡、锶或铷。
本公开内容的固体组合物可以以片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂或泡腾片剂或泡腾颗粒剂的形式提供。还提供了包含瓜氨酸和牛磺酸的溶液剂(例如饮料)。
可以通过将本发明的固体组合物溶解在水或含水溶液中来制备溶液剂。在一些实施方案中，溶液剂包含约0.1％(w/w)至约20％(w/w)的瓜氨酸和牛磺酸的组合。在一些实施方案中，溶液剂包含至少约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2％(w/w)的瓜氨酸和牛磺酸的组合。在一些实施方案中，溶液剂包含不大于约20％、18％、15％、12％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2.9％、2.8％、2.7％、2.6％、2.5％、2.4％、2.3％、2.2％、2.1％、2％、1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％或1％的瓜氨酸和牛磺酸的组合。
在一些实施方案中，溶液剂的pH为约2.0至约9.0。在一些实施方案中，溶液剂的pH为至少约2.0、2.5、3.0、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7。在一些实施方案中，溶液的pH不高于约9、8.5、8、7.5、7、6.5、6、5.5、5、4.5或4。在一些实施方案中，pH为约2.5至约3.5。在一些实施方案中，pH为约3至4。在一些实施方案中，pH为约3.5至4.5。在一些实施方案中，pH为约4至5。在一些实施方案中，pH为约5至6。在一些实施方案中，pH为约6至7。在一些实施方案中，pH为约7至8。在一些实施方案中，pH为约8至9。
在一些实施方案中，溶液剂中的瓜氨酸和牛磺酸的重量比为约4.56:1至约2.57:1。在一些实施方案中，溶液剂中的瓜氨酸和牛磺酸的重量比为约4:1至约2.85:1。在一些实施方案中，溶液剂中的瓜氨酸和牛磺酸的重量比为约3.55:1至约3:1。在一些实施方案中，溶液剂中的瓜氨酸和牛磺酸的重量比为约3.35:1至约3.08。在一些实施方案中，溶液剂中的瓜氨酸和牛磺酸的重量比为约3.17。
本文公开的固体组合物和溶液剂的具体实例包括但不限于实验实施例5中提供的那些。
还提供了用于制备和使用本公开内容的含水溶液的方法。在一些实施方案中，可以通过将每种成分添加到水基溶液中来制备溶液剂。
在多种实施方案中，本文公开的固体组合物和溶液剂可用在用于在有此需要的受试者中增强持久力、运动性能、耐力和/或减少肌肉酸痛、疲劳或痉挛的方法中。在一些实施方案中，本文公开的固体组合物和溶液剂可用在用于在有此需要的受试者中预防或治疗高血压或高血压前期的方法中。在一些实施方案中，本文公开的固体组合物和溶液剂可用在用于在有此需要的雄性受试者中预防或治疗勃起功能障碍(ED)的方法中。在一些实施方案中，该方法需要向受试者口服施用有效量的本公开内容的固体组合物或溶液剂。
在一些实施方案中，提供了用于改善哺乳动物受试者的运动性能的方法或用途。在一些实施方案中，提供了用于增强哺乳动物受试者的身体耐力或减少疲劳的方法或用途。在一些实施方案中，提供了用于增强哺乳动物受试者的肌肉力量的方法或用途。
在一些实施方案中，提供了用于在雄性哺乳动物受试者中治疗或预防勃起功能障碍(ED)的方法或用途。在一些实施方案中，其中ED是轻度或中度的。在一些实施方案中，提供了用于在哺乳动物受试者中治疗或预防高血压或高血压前期的方法或用途。
在多种实施方案中，该方法需要向受试者施用(特别是口服)本公开内容的固体组合物或饮料。在一些实施方案中，每天施用约0.1g至约100g的瓜氨酸和牛磺酸的组合。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的组合的日剂量为至少0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、15g、20g、30g、40g或50g。在一些实施方案中，瓜氨酸和牛磺酸的组合的日剂量不大于100g、90g、80g、70g、60g、50g、40g、30g、20g、15g、10g、9g、8g、7g、6g、5g、4g、3g、2g或1g。
在一些实施方案中，固体组合物或饮料每天被施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，在身体活动之前、期间或之后或者在性活动之前，施用固体组合物或饮料。
在一些实施方案中，受试者在激烈身体活动之后施用。在一个实施方案中，受试者在激烈身体活动之前施用。
在一些实施方案中，溶液剂的有效量为约30ml、50ml、75ml、100ml、120ml、150ml、200ml、250ml、300ml、400ml或500ml，但不限于此。在一些实施方案中，固体组合物的有效量为约0.1g、0.2g、0.5g、1g、1.5g、2g、3g、4g、5g、10g、15g或20g，但不限于此。
在一些实施方案中，受试者经历肌肉酸痛、疲劳或痉挛。在一些实施方案中，受试者在施用后经历减轻的肌肉酸痛、疲劳或痉挛。在一些实施方案中，受试者期望溶液剂的味道。
实施例
包括了以下实施例以证明本公开内容的具体实施方案。本领域技术人员应理解，以下实施例中公开的技术代表在本公开内容的实践中能很好地起作用的技术，因此可以被认为构成其实践的特定方式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应当理解，在不脱离本公开内容的精神和范围的情况下，可以在所公开的特定实施方案中进行许多改变并且仍获得相同或相似的结果。
实施例1.瓜氨酸和GABA对耐力和肌肉力量的效果
该实施例测试了瓜氨酸对运动中的小鼠的耐力和肌肉力量的效果，并且探索了γ-氨基丁酸(GABA)与瓜氨酸的潜在协同作用。
材料和方法
动物。本研究使用成年(8-10周)雄性ICR小鼠，并且购自北京维通利华实验动物技术有限公司(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd)。对所有小鼠均自由提供正常饮食和水。所有程序均已通过大学动物核心设施的机构指南和动物护理和使用委员会(华中科技大学，中国武汉)批准。将小鼠分组饲养在12小时的明暗循环(上午8:00照明)、恒定湿度(50±5％)和环境温度(22～24℃)下。
在实验室中以每笼3只小鼠饲养动物，并在实验前使其适应环境1周。对于每个实验，将小鼠随机分组。通过灌胃施用，每组小鼠均给予相应剂量的氨基酸并且对照组以等体积的生理盐水(NS)处理。在处理后1小时，进行负重游泳实验以评估氨基酸对耐力的急性作用。
NS注射剂购自北京医药集团有限公司(Beijing Pharmaceutical Group Co.,Ltd)。将氨基酸粉末溶解于NS中，然后通过灌洗针(北京维通利华实验动物技术有限公司)灌胃施用给小鼠。
负重游泳测试
在氨基酸处理后1小时通过负重游泳测试评估对耐力性能的急性作用。游泳运动在24±2℃下在装有深度为30cm的淡水的水箱(直径120cm)中进行。将锡线(1/8的体重)附着在小鼠的尾巴。当每只小鼠在5秒内未能将其脸抬起至水面以进行呼吸时，认为已经达到力竭。记录每只小鼠在力竭之前保持游泳的时间长度(运动至力竭的时间)。在活动结束时，将小鼠从水中移出，用纸巾擦干，然后放回至其自己的笼中。
结果
将60只小鼠随机分为四组(每组n＝15)。四个组各自分别用NS、瓜氨酸(200mg/kg体重)、GABA(150mg/kg体重)和瓜氨酸/GABA混合物(200mg/kg+150mg/kg)处理。结果总结如下(表2和图1)。
表2：瓜氨酸和瓜氨酸/GABA组合对运动至力竭的时间的效果
对照 瓜氨酸 GABA 瓜氨酸+GABA
平均时间(秒) 194.7 245.4 216.8 255
SE 14.67 28.01 37.88 23.03
增加 - 26％ 11.4％ 31％
与载剂对照相比，瓜氨酸使耐力时间增加了约26％。单独的GABA也增加了耐力，尽管增长率略低，为约11.4％。瓜氨酸和GABA的组合导致31％的增加。
在没有协同作用的情况下，估计组合作用的一种普遍接受的方法是Ec＝Ea+Eb–Ea*Eb，其中Ea、Eb和Ec分别代表试剂a和b及其组合的效果。在此，在没有协同作用的情况下，估计的组合作用是增加34.4％(对比于两个值的总和为37.4％)。在图1中，预测的协同作用阈值(261.7秒)被表示为水平虚线。观察到的组合作用是31％的耐力增强(255秒)，表明瓜氨酸和GABA之间没有协同作用。另外，鉴于150mg/kg剂量的GABA的较低添加作用(5％相比于瓜氨酸的26％)，因此GABA似乎不是瓜氨酸有希望的添加剂。
由于GABA被提出具有增强肌肉构建的能力，因此该结果令人失望。此外，根据例如Shyamaladevi等人,Brain Research Bulletin 57(2):231-6(2002)，一氧化氮(NO)增加GABA的血脑屏障渗透性。同时，瓜氨酸促进体内NO的产生。因此，当将瓜氨酸提供给身体时，能够预期会增加脑中GABA的可利用性。因此，预期这两种试剂之间的相互作用会显示协同作用。然而，这种协同作用，没有被观察到。
实施例2.瓜氨酸和牛磺酸之间对耐力和肌肉力量的出乎意料的协同作用
本实施例继续探寻可以显著增加瓜氨酸在增强运动中的小鼠的耐力和肌肉强度的活性的试剂。令人惊奇地发现牛磺酸与瓜氨酸具有这种协同作用。
在此使用的方法与实施例1中的相同，但是用牛磺酸(200mg/kg)代替GABA(150mg/kg)。结果总结如下(表3和图2)。
表3：瓜氨酸牛磺酸组合对运动至力竭的时间的效果
对照 瓜氨酸 牛磺酸 瓜氨酸+牛磺酸
平均时间(秒) 168.3 194.6 208 274.5
SE 12.58 17.02 22.20 20.33
增加 - 15.6％ 23.6％ 63.1％
瓜氨酸和牛磺酸分别将耐力时间增加了15.6％和23.6％。如在实施例1中解释的协同作用估计方法，在没有协同作用的情况下，估计的组合作用是增加35.5％(对比于两个值之和39.2％)。在图2中，预测的协同作用阈值(228.1秒)被表示为水平虚线。然而，观察到的组合作用是耐力增强63.1％(274.5秒)，明确表明这两种氨基酸之间具有较强的协同作用。
实施例3.较低剂量的瓜氨酸和牛磺酸之间对耐力和肌肉力量的协同作用
本实施例测试了在较低剂量下瓜氨酸和牛磺酸之间的协同作用是否仍然存在，并且证实了该协同作用。
在此使用的方法与实施例1相同。将60只小鼠随机分为四组(每组n＝15)。四个组分别用NS、瓜氨酸(75mg/kg体重)、牛磺酸(25mg/kg体重)和瓜氨酸牛磺酸混合物(75mg/kg+25mg/kg)处理。结果总结如下(表4和图3)。
表4：较低剂量的瓜氨酸牛磺酸组合对运动至力竭的时间的效果
对照 瓜氨酸 牛磺酸 瓜氨酸+牛磺酸
平均时间(秒) 168.3 207.7 181 258.7
SE 18.53 16.67 16.56 22.05
增加 - 23.4％ 7.5％ 53.7％
在此，较低剂量的瓜氨酸和牛磺酸分别使耐力时间增加了23.4％和7.5％。在没有协同作用的情况下，估计的组合作用是增加29.1％(对比于两个值之和30.9％)。在图3中预测的协同作用阈值(217.4秒)被表示为水平虚线。然而，观察到的组合作用是耐力增强53.7％(258.7秒)，即使在降低的剂量下，这两种氨基酸之间仍显示出较强的协同作用。
此外，实施例2和3证明瓜氨酸和牛磺酸之间的协同作用在不同的剂量水平和不同的比值(例如1:1和3:1)下存在。
实施例4.味道调查
瓜氨酸溶液不具有强烈的味道，但是具有可辨别的非自然的甜味。然而，即使在相当稀释的浓度下，牛磺酸溶液也明显具有苦涩味。因此，与单独的瓜氨酸相比，瓜氨酸和牛磺酸的混合物在风味方面存在挑战。该实施例用不同比值的这两种氨基酸探索将令人不悦的味道最小化的选择。
味道调查No.1
方法
利用范围为8/0、7/1、4/1、6/2、5/3至4/4的瓜氨酸/牛磺酸比，制备了六种不同的瓜氨酸-牛磺酸混合物。通过分别将6克每种混合物溶解在250ml饮用水中来制备测试样品。30位志愿者(12位女性和18位男性，年龄在22-55岁之间)参与测试。要求志愿者在不知道样品组成的情况下品尝每个样品。每位志愿者对样品从1至6排序，其中1是最喜欢的样品，并且5是最不喜欢的样品。
结果
调查结果示于表5。
表5.调查结果
Figure GDA0002578981180000111
Figure GDA0002578981180000121
结果绘制在图4中，表明当瓜氨酸和牛磺酸以约3:1的重量比混合时，味道是最好的。完全出乎意料甚至引人注目的是，这些混合物比单独的每种成分都具有更好的味道。例如，单独瓜氨酸(即8:0的瓜氨酸和牛磺酸)的味觉调查得分为124。添加牛磺酸时，味觉调查得分改善至95(7:1)、75(4:1)和61(6:2)，然后当添加更多牛磺酸时，味道变差。换句话说，添加较多不利的牛磺酸甚至能够减少瓜氨酸的不利味道。
为了进一步研究瓜氨酸牛磺酸组合的味道，制备了九种不同的瓜氨酸-牛磺酸混合物，其中混合物中牛磺酸的含量为20％、22％、24％、25％、26％、28％、30％、32％和34％。通过分别将6克每种混合物溶解在250ml饮用水中来制备测试样品。20位志愿者(11位女性和9位男性，年龄在22-55岁之间)参与测试。要求志愿者在不知道样品组成的情况下品尝每个样品。每位志愿者对样品从1至9排序，其中1是最喜欢的样品，并且5是最不喜欢的样品。调查结果提供在下表6中。
表6.调查结果
Figure GDA0002578981180000122
Figure GDA0002578981180000131
随着样品之间的组成差异变小，曲线变浅。但是，结果表明牛磺酸含量在20％至28％之间的样品是最“喜欢的”样品，其中24％最佳(图5)。
实施例5.生产样品
本实施例列出了许多不同形式(固体或溶液)的生产样品。
生产样品1(粉末剂)：
成分 量 单位
瓜氨酸 76 份
牛磺酸 24 份
麦芽糊精 1.5 份
微晶纤维素 1 份
食用香料 1 份
生产样品1如下制备。根据配方称量成分，并以均匀的方式混合在一起。或者，将各成分加入水中，然后喷雾干燥。
生产样品2(口服溶液剂)
Figure GDA0002578981180000132
Figure GDA0002578981180000141
生产样品2如下制备。根据配方称量成分，搅拌并均匀溶解以获得混合液。将混合物过滤，然后装瓶。进行灭菌以获得成品。
生产样品3(片剂或颗粒剂)
成分 量 单位
瓜氨酸 80 份
牛磺酸 20 份
填料 25 份
崩解剂 2.5 份
润滑剂 2.5 份
粘合剂 2.5 份
甜味剂 0.1 份
生产样品3如下制备。根据配方称量成分，并在湿法制粒机中与水混合。然后将颗粒在烘箱中干燥以获得颗粒。可以将颗粒压制以制备片剂。
生产样品4(泡腾颗粒剂)：
成分 量 单位
瓜氨酸 66 份
牛磺酸 33 份
填料 25 份
柠檬酸 25 份
碳酸氢钠 25 份
生产样品4如下制备。根据配方称量成分，并在湿法制粒机中与水混合。然后将颗粒在烘箱中干燥以获得泡腾颗粒。
生产样品5(泡腾片剂)：
Figure GDA0002578981180000142
Figure GDA0002578981180000151
生产样品5如下制备。根据配方称量成分(柠檬酸和碳酸氢钠除外)，并在湿法制粒机中与水混合。然后将颗粒在烘箱中干燥。然后将柠檬酸和碳酸氢钠添加到颗粒中并压制以制备泡腾片剂。
生产样品6(胶囊剂)：
成分 量 单位
瓜氨酸 76 份
牛磺酸 24 份
填料 25 份
崩解剂 5 份
润滑剂 5 份
粘合剂 5 份
生产样品6如下制备。根据配方称量成分(柠檬酸和碳酸氢钠除外)，并在湿法制粒机中与水混合。然后将颗粒在烘箱中干燥，并在填充机中填充到胶囊中。
***
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
本文说明性地描述的发明可以在不存在本文未特定公开的任何一个或多个元素、一个或多个限制的情况下适当地实践。因此，例如，术语“包括”、“包含”、“含有”等应被广泛地且不受限制地理解。另外，本文所采用的术语和表达已被用作描述的术语而非限制，并且未旨在使用这样的术语和表达来排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同形式，但是应当认识到，在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。
因此，应该理解，尽管已经通过优选实施方案和任选特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以对本文所公开的包含在其中的本发明进行修改、改进和变化，并且这样的修改、改进和变化被认为在本发明的范围内。本文提供的材料、方法和实例代表优选实施方案，是示例性的，并且未旨在限制本发明的范围。
在本文中已经对本发明进行了广泛且属类上的描述。落入属类上的公开范围内的每个更窄的种和亚属分组也构成本发明的一部分。这包括具有从属范围去除任何主题的条件性或消极限制的本发明的属类描述，而不论本文中是否具体叙述了去除的材料。
另外，在根据马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，因此还根据马库什组的任何单个成员或成员的子组对本发明进行了描述。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用将其整体明确地并入本文，其程度如同各自通过引用并入本文。在有冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
应当理解，尽管已经结合以上实施方案描述了本公开内容，但是前述描述和实例旨在举例说明而不是限制本公开内容的范围。在本公开内容的范围内的其它方面、优点和修改对于本公开内容所属领域的技术人员将是明显的。

Claims (12)

1.一种包含瓜氨酸和牛磺酸的固体组合物，其中所述瓜氨酸和所述牛磺酸的重量比为3:1，并且所述瓜氨酸和所述牛磺酸一起占所述固体组合物的至少75％w/w。
2.根据权利要求1所述的固体组合物，所述固体组合物不包含大于20％w/w的任何其它氨基酸、维生素、肽、蛋白质、草药提取物、脂肪酸、纤维、益生菌、葡萄糖胺、软骨素和CoQ10的组合。
3.根据权利要求2所述的固体组合物，所述固体组合物不包含大于5％w/w的苹果酸。
4.根据权利要求2所述的固体组合物，所述固体组合物不包含大于5％w/w的精氨酸。
5.根据权利要求1所述的固体组合物，所述固体组合物不包含大于20％w/w的精氨酸、苹果酸、烟酸、胍丁胺、丙氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、肌酸和糊精的组合。
6.根据权利要求1所述的固体组合物，还包含咖啡因。
7.根据权利要求1所述的固体组合物，还包含矿物质。
8.根据权利要求7所述的固体组合物，其中所述矿物质选自钙、钾、镁、铁、锌、铜、铬、硒、钼、钴、镍、钒、锡、锶或铷。
9.根据权利要求1所述的固体组合物，其中所述瓜氨酸和所述牛磺酸一起占所述固体组合物的至少80％w/w。
10.根据权利要求1所述的固体组合物，其中所述瓜氨酸和所述牛磺酸一起占所述固体组合物的至少85％w/w。
11.一种饮料，能够通过将权利要求1至10中任一项所述的固体组合物溶解在水或含水溶液中获得。
12.一种固体组合物在制备用于改善哺乳动物受试者的运动性能的药物中的用途，其中所述用途包括向所述受试者口服施用权利要求1至10中任一项所述的固体组合物。
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