CN111970963A - 评估微循环振荡的方法和用于评估微循环振荡的装置 - Google Patents
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Abstract
一种评估微循环振荡的方法，包括：在静息稳定状态下在血流不受任何阻塞或刺激的情况下在一个时间段内用能够诱发皮肤NADH荧光信号的激发光照射人类受试者的无毛皮肤上的选定位置；与所述照射同时地，随着时间的变化检测、测量和记录从所述选定位置发出的所诱发的NADH荧光信号，以获得在所述时间段中NADH荧光信号强度的时间过程；以及计算机实现的步骤：将所述NADH荧光信号振荡所围绕的基线拟合到所述NADH荧光信号的所述时间过程；以及将所述NADH荧光信号与所述拟合基线的偏差的均方误差确定为所述皮肤微循环的振荡功能的参数。
Description
发明领域
本发明涉及一种评估微循环振荡(血流运动)的方法以及用于评估微循环振荡的系统或装置。
背景技术
在体外和体内在血管网络中观察到的自然和自发现象是所谓的血管运动，即，在血管壁内产生的血管张力的节律振荡。血管运动是由平滑肌收缩和扩张的局部变化引起，而非心跳、呼吸或神经元输入的结果(H.Nillson等，Vasomotion:Mechanisms andPhysiological Importance,Molecular Interventions,2003年3月,第3卷，第2期，第79至89页)。血管运动可引起血流压力和流量的节律变化(振荡)，也称为血流运动。
微循环是循环系统中具有非常重要的生理功能的部分。微循环血管确保气体，代谢物和免疫系统的元素在血液与血管外水腔之间的有效的扩散限制交换，以及有效的体液和热调节。
主要在皮肤级对人体的微循环进行研究，即，为皮肤微循环。尽管在整个血管床中都可以看到血管壁的节律运动以及由其触发的血流变化，但是在皮肤的脉管系统中，所述节律运动和血流变化的视觉化和记录特别容易。皮肤微循环血管运动是皮肤微血管直径的节律变化并且可引起皮肤微循环血流振荡，即，皮肤血流运动。许多区域、组织和器官的微循环功能的功能障碍(功能紊乱)，包括自然和自发血流振荡的障碍，在许多疾病(尤其诸如血管疾病和高血压)的病理生理学中起着非常重要的作用。由于皮肤微循环障碍反映了其他区域中的障碍，因此对微循环血流振荡或皮肤血流运动的分析具有诊断价值。
迄今为止，已借助于激光多普勒流量仪/通量仪(LDF)和在时域中的由流量/通量变化诱发的皮肤LDF信号到频谱中的频谱傅里叶分析(变换)来在皮肤级间接地对人体的微循环血流进行研究。(M.Rossi，Diagnostic values of skin vasomotion investigationin vascular diseases,Advances in Biomedical Research,in Proc.InternationalConference on Medical Physiology,第374–380页，2010年)。通过LDF对微循环功能进行的评估是在静息状态下与在由缺血、加热或施与血管活性物质诱发的流量变化期间进行的。
其他光学方法，如光电容积描记法(PPG)、脉搏血氧测定法和漫反射光谱法，依赖于血液对光的血液吸收和反射来估计血容量和血氧饱和度。上述方法没有提供有关血流的信息。
LDF方法实际上是现在仅存的无创性微循环研究方法，并且基于利用在激光被在微血管中移动的红细胞散射时出现的多普勒频移。但是，所述LDF方法具有某些缺点，即，成本高、获得的测量值的不确定性和可变性、个体内和个体间的比较很麻烦。
需要一种检查方法，所述检查方法将允许在故障的早期阶段研究和评估微循环血流运动(振荡)功能并且检测任何功能紊乱，以便识别出患者来进行进一步更详细和复杂的诊断检查和/或进行预防或治疗性介入以改善功能。
需要提供一种用于研究和评估微循环血流运动(振荡)功能的无创性检查，所述无创性检查将是可靠的、易于实施的并且不贵的，并且能够实现客观标准化且因此适用于对大的患者群体进行检查，例如用于进行筛选。
还需要一种简单、快速且不贵的检查，所述检查将允许监测和控制患者对疾病(诸如心血管疾病)的医学治疗的反应。
现在已发现，在静息状态下(即，血流不存在任何机械、物理或生理阻塞和释放)测量皮肤NADH荧光可成功地用于评估自发性皮肤微循环振荡(血流运动)。
发明内容
本发明提供一种评估皮肤微循环的振荡功能的方法以及一种确定用于评估皮肤微循环的振荡功能的参数的方法，以及一种用于评估皮肤微循环的振荡功能的装置或系统，所述方法包括：
-在静息稳定状态下在血流不受任何阻塞的情况下在一个时间段内用能够诱发皮肤NADH荧光信号的激发光来照射人类受试者的无毛皮肤上的选定位置；
-与所述照射同时地，随着时间的变化检测、测量和记录从所述选定位置发出的所诱发的NADH荧光信号，以获得在所述时间段中NADH荧光信号强度的时间过程；以及
-计算机实现的步骤：
-将所述NADH荧光信号振荡所围绕的基线拟合到所述NADH荧光信号强度的所述时间过程；以及
-将所述NADH荧光信号与所述拟合基线的偏差的均方误差确定为所述皮肤微循环的振荡功能的参数。
将本发明的方法中的评估参数定义为所述NADH荧光信号与所述拟合基线的偏差的均方误差使此参数变为客观的、与操作者无关的且患者特定的检查结果。所述参数的这种特性使其易于标准化。
NADH荧光强度信号的时间过程允许获得重要的数据以分析微循环功能紊乱。
附图说明
图1至图4示出在十分健康的人类受试者—志愿者体内的血流介导的皮肤NADH荧光和拟合基线的所记录的时间过程。
图5至图10示出患者体内的血流介导的皮肤NADH荧光和拟合基线的所记录的时间过程。
具体实施方式
本发明提供一种评估人类受试者体内的皮肤微循环的振荡功能的方法，所述方法包括：
-在静息稳定状态下在血流不受任何阻塞或刺激的情况下在一个时间段内用能够诱发皮肤NADH荧光信号的激发光照射人类受试者的无毛皮肤上的选定位置；
-与所述照射同时地，随着时间的变化检测、测量和记录从所述选定位置发出的所诱发的NADH荧光信号，以获得在所述时间段中荧光信号强度的时间过程；以及
-计算机实现的步骤：
-将所述NADH荧光信号振荡所围绕的基线拟合到所述荧光信号强度的所述时间过程；以及
-将所述NADH荧光信号与所述拟合基线的偏差的均方误差确定为所述皮肤微循环的振荡功能的参数。
本发明还提供一种确定人类受试者体内的皮肤微循环的振荡功能的参数的方法，所述方法包括：
-在静息稳定状态下在血流不受任何阻塞或刺激的情况下在一个时间段内用能够诱发皮肤NADH荧光信号的激发光照射人类受试者的无毛皮肤上的选定位置；
-与所述照射同时地，随着时间的变化检测、测量和记录从所述选定位置发出的所诱发的NADH荧光信号，以获得在所述时间段中荧光信号强度的时间过程；以及
-计算机实现的步骤：
-将所述NADH荧光信号振荡所围绕的基线拟合到所述荧光信号强度的所述时间过程；以及
-将所述NADH荧光信号与所述拟合基线的偏差的均方误差确定为所述皮肤微循环的振荡功能的参数。
本发明的方法利用了所谓的血流介导皮肤荧光。例如从Hellman等，Microvascular Research 113(2017),60-84；Piotrowski等，Review of ScientificInstruments,,AIP,Melville,NY,USA,vol.87,no.3(2016)；Tarnawska等，CardiologyJournal,vol.25.,no.2(2018,120-127；和WO2012/164494中得知所述方法可适用于确定通过阻塞(缺血)并随后释放(充血)动脉中的血流来介导的皮肤NADH荧光信号的变化的某些定量参数。缺血(低流量)和充血(高流量)反应提供有关血管内皮状况的信息。在健康受试者与患有心血管疾病(CAD)的患者(具有特征明显的微血管功能紊乱的群体)之间获得不同的缺血和充血反应。在以上方法中既不考虑也不确定皮肤NADH荧光的时间过程的振荡。
在本发明的方法中，皮肤NADH荧光的时间过程的振荡反映了皮肤微循环血流振荡。
在本发明的方法中获得的数据可用于对微循环功能紊乱的早期诊断。
本发明的方法包括照射人类受试者的无毛皮肤表面的一个选定位置。所述无毛皮肤表面尤其是指受试者的上肢的表面，诸如前臂、手或手指，优选是前臂。此类无毛的皮肤表面还包括下肢的表面，诸如大腿和脚。此类无毛的皮肤表面还包括例如前额区域。
然而，由于所述方法要求在患者处于静息状态和稳定无运动状态下时测量皮肤荧光信号，因此最优选的照射位置是前臂，因为这允许患者在检查期间舒服地坐着不动。
在一个选定位置中的照射应被理解为这样一种照射，其中照射装置被引导至皮肤的表面上的单个部位/位置上并且不会无意中相对于此部位/位置移动。
本领域的技术人员将了解，在用激发光照射皮肤时并且在此类照射期间从皮肤发出血流介导的皮肤荧光信号。
应当理解，本文中对荧光信号的任何提及均是指受试者的皮肤发出的NADH荧光信号。
本领域的技术人员将了解，能够诱发NADH荧光的激发光将具有在被NADH吸收的UV范围内的波长。NADH吸收300nm至400nm的范围中的几乎整个UVA频谱中的光并且响应于照射而发出400nm至600nm的范围内(最大值为约460nm)的荧光。
优选地，激发光将具有约350至360nm的波长，尤其是360nm。
优选地，将在420nm至480nm的范围中尤其是约460nm的波长下检测和测量所发出的荧光。
进行荧光信号的检测、测量和记录的时间段是允许获得对荧光变化的充分评估以用于计算机实现的基线拟合的时段。此类充足的时间段通常应为至少一分钟，诸如1至5分钟，诸如1、2、3、4或5分钟。测量时段可超过5分钟，诸如最多10分钟。
优选地，相对于在测量的中心时段中的荧光信号的平均值来对测量结果进行归一化。
应当理解，为了执行如上定义的计算机实现的步骤，使用了计算机程序。拒绝测量的初始部分是有利的。例如，如果测量时间段为5分钟，那么拒绝开头的1分钟部分，并选择从第二分钟到第五分钟(包括第二分钟和第五分钟)的测量时段以拟合基线并确定均方误差。
应当理解，NADH荧光信号振荡所围绕的拟合基线是人为地生成/产生的线。可使用多项式回归方法来执行NADH荧光信号振荡所围绕的基线的拟合。
根据针对患者组和对照组收集的血流介导的皮肤荧光的过程，已发现，所述荧光信号振荡所围绕的基线不是水平的，并且可为上升的、下降的、上升到达平台、下降到达平台、抛物线状等等的基线。
优选地，根据基线的这种过程，使用二阶多项式回归方法来拟合基线，因为它能最好地拟合到与血流振荡无关的荧光信号的过程的变化。
使用线性回归方法(最小二乘法)将多项式(优选是二阶多项式)拟合到实验点。由于方程组的解，这种拟合是唯一的。对于抛物线，它是一个具有3个方程式的方程组，所述方程式允许找到方程式y＝截距+B1*x+B2*x^2的唯一参数。
在最小二乘法中，最佳拟合被认为是其中实验点与多项式函数的偏差的平方和(即，SSE＝Σ(yi-Yi)^2(残差平方和)最小(yi–实验点，Yi–拟合曲线上的对应点))的拟合。同时，SSE值是拟合误差(所述点与多项式关系的偏差)的测量值。在分析振荡的情况下，荧光信号的偏差可用作对振荡测量的评估；即，为客观且患者特定的检查结果的参数。
在统计分析中，可相对于已分析的实验点的数量(花在分析上的振荡测量时间)来对偏差平方(残差平方和)进行归一化。即，计算均方误差。
均方误差被定义为：
MSE＝SSE/(n-m)，
其中
SSE是残差平方和
n是用于分析的测量点的数量(其取决于时间间隔和采样频率)，
m是描述多项式的回归参数的数量(在二阶多项式的情况下为3)。
MSE是所述点/信号与多项式关系的偏差的无偏估计值。这允许比较从在不同的时间间隔中观察振荡而获得的结果。
将振荡参数定义为MSE使其成为患者以及用血流介导的皮肤荧光的方法对其进行的检查的客观、与操作者无关的特性。
本申请的发明人已选择如在遵照血流运动指标的实施例中描述的检查中定义那样称呼所述参数。但是，这不是限制性的，因为可使用任何其他名称。
本发明还提供一种用于执行如上所定义的本发明的方法的装置或系统。
根据本发明的用于对人类受试者评估皮肤微循环的振荡功能或确定此类功能的参数的装置或系统包括：
-用于用能够诱发NADH荧光信号的激发光照射所述受试者的皮肤的装置；
-用于在此类照射期间检测和测量从皮肤发出的NADH荧光信号的装置；
-处理器单元，所述处理单元被配置为执行以下操作：
-接收并记录所述NADH荧光信号的时间过程，
-将NADH荧光信号振荡所围绕的基线拟合到荧光信号强度的所述时间过程，以及
-将NADH荧光信号与拟合基线的偏差的均方误差确定为皮肤微循环的振荡功能的参数
以及
-用于显示振荡功能的所述参数的确定结果的装置。
根据本发明的装置或系统还可包括用于附接便携式存储器以检索和保存随时间而变的所述荧光信号的过程以便进行打印和分析其模式的装置。
获得、检测、测量和记录来自组织细胞的NADH荧光信号的技术(NADH荧光测定法)以及荧光计本身是本领域中众所周知的并且可用于执行本发明的方法以及在本发明的装置/系统中使用。
用于照射、检测、测量、记录和执行计算机实现的步骤的所述装置可集成在这种荧光计中。
所述照射装置将是激发光源，所述激发光源能够发射在被NADH吸收的范围内(即，在300至400nm的波长范围内)的UV光。
所述检测装置将是至少在由NADH发出的范围内(即,在400至600nm，优选地420nm至480nm，尤其是约460nm的波长范围内)的荧光信号的检测器。
所述照射装置和检测装置优选地组合在单个测量头中，以放置在靠近受试者皮肤的选定位置处。这种测量头也将具有测量窗，并且还可包括干涉滤光片。
通常，装置的配置具有一定的灵活性，条件是要包括上面列出的所有必要元件。
可使用本领域中已知的常规激发光光源，包括滤光光谱灯，诸如水银或氙气灯、发光二极管LED、激光二极管或脉冲激光器。有利的光源是发光二极管LED。
可使用常规检测器，诸如光电二极管检测器、快速光电二极管检测器、光子倍增管等。
可经由靠近皮肤放置(与皮肤直接接触或在皮肤附近)的测量头的窗将激发光照射到皮肤上。可经由测量头的所述窗收集发出的皮肤荧光。
测量头可通过光导连接到光源和检测器，或者在一种布置中，它可包括光源与检测器。
可使用任何常规光导来携载激发光并收集荧光光，诸如光纤，任选地在柔性壳体中。
在一个实施方案中，将对前臂或手的掌面执行测量，并且测量头将附接至用于放手的支撑件或附接至固定到手上的带子。
在另一个实施方案中，将对放在支撑件(诸如三脚架)上的手的背面执行测量，并且测量头将固定在手的上方。
在另一个实施方案中，将借助于在测量头的末端处的杯状物、圈或袖带对手指执行测量，所述杯状物、圈或袖带取决于手指的大小而紧紧缠绕手指。
在又一个实施方案中，将以多点方式来执行测量。例如，可将若干个光导放到围绕前臂或手指安装的带子上。
实施例
测量来自人类受试者的手的皮肤细胞的NADH荧光以及此荧光的强度随时间的变化。
使用配备有测量头的原型装置来执行测量，所述测量头在附接至扶手的一个布置中包括发光二极管LED、光电二极管检测器、干涉滤光片，所述测量头具有适合于测量来自皮肤的表面的发射的光学窗。
激发光的波长为340nm，并且受监测的发射信号的波长为460nm。
在5分钟内收集并记录在没有对循环的任何刺激的情况下从自由地放在扶手上的受试者的手发出的荧光信号的强度。
在作为对照组的十分健康的志愿者以及肿瘤患者组中进行测量。记录荧光信号的时间过程，并相对于时间作图。
将所有结果归一化为在测量的2至3分钟(中心测量时段)之间的平均信号值。计算此时间间隔中的结果的平均值，随后将整个测量范围中的荧光信号除以此平均值。以这种方式，独立于来自给定受试者的皮肤的个别荧光水平，获得了归一化的结果呈现(约为值1)。
对于其他步骤，拒绝在测量的第一分钟期间的结果。对归一化结果进行基线拟合，并使用计算机程序根据归一化结果确定均方误差(此处也称为血流运动指标FM指标)。
为了获得所述范围中的值，将FM指标的数个至数百个计算值乘以106；将所获得的值四舍五入到小数。
根据以下方程式计算振荡功能参数：
其中：
SSE–残差平方和；
MSE-均方误差＝残差平方和除以自由度的数目；
n–取决于采样频率(此处为每40ms)的测量点的数目；
m–回归参数的数目(此处为二阶多项式，即，m＝3)
结果列于表1(志愿者对照组)和表2(肿瘤患者)中。对于某些受试者，进行了多次重复测量并确定了平均值。
另外，在图1至图4中分别针对对照受试者1、2、3和4并且在图5至图10中分别针对患者I_1、I_2、L_1、L_2、H_1和H_2标绘和呈现具有信号振荡所围绕的拟合基线的荧光信号的时间过程。
表1.健康志愿者–对照组
整组的平均值是117.4。
表2.肿瘤患者
统计分析：假设方差不相等，两个样本的学生t分布。
变量1是对照组的FM指标的平均值，变量2是患者组的FM指标。
1.对照者与肠癌患者
2.对照者与肺癌患者
3.对照者与头癌患者
尽管受测对象的数量很少，但几乎所有的分析都表明与对照组相比在统计学上有显着差异(振荡下降)。所述方法具有重大的诊断潜力。
Claims (11)
1.一种评估皮肤微循环的振荡功能的方法，所述方法包括：
-在静息稳定状态下在血流不受任何阻塞或刺激的情况下在一个时间段内用能够诱发皮肤NADH荧光信号的激发光照射人类受试者的无毛皮肤上的选定位置；
-与所述照射同时地，随着时间的变化检测、测量和记录从所述选定位置发出的所诱发的NADH荧光信号，以获得在所述时间段中NADH荧光信号强度的时间过程；以及
-计算机实现的步骤：
-将所述NADH荧光信号振荡所围绕的基线拟合到所述NADH荧光信号的所述时间过程；以及
-将所述NADH荧光信号与所述拟合基线的偏差的均方误差确定为所述皮肤微循环的振荡功能的参数。
2.一种确定人类受试者体内的皮肤微循环的振荡功能的参数的方法，所述方法包括：
-在静息稳定状态下在血流不受任何阻塞或刺激的情况下在一个时间段内用能够诱发皮肤NADH荧光信号的激发光照射人类受试者的无毛皮肤上的选定位置；
-与所述照射同时地，随着时间的变化检测、测量和记录从所述选定位置发出的所诱发的NADH荧光信号，以获得在所述时间段中NADH荧光信号强度的时间过程；以及
-计算机实现的步骤：
-将所述NADH荧光信号振荡所围绕的基线拟合到所述NADH荧光信号强度的所述时间过程；以及
-将所述NADH荧光信号与所述拟合基线的偏差的均方误差确定为所述皮肤微循环的振荡功能的参数。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中使用多项式回归方法执行所述基线的所述拟合。
4.如权利要求3所述的方法，其中使用二阶多项式回归方法。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中使用最小二乘法执行所述拟合。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述时间段为至少1分钟。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中对于所述基线的所述拟合，拒绝初始测量时段。
8.一种用于评估皮肤微循环的振荡功能的装置或系统，所述装置包括：
-用于用能够诱发NADH荧光的激发光照射受试者的皮肤的装置；
-用于检测和测量从所述皮肤发出的NADH荧光信号的装置；
-处理单元，所述处理单元被配置为执行以下操作：
-接收并记录所述NADH荧光信号的强度的时间过程，
-将所述NADH荧光信号振荡所围绕的基线拟合到所述荧光信号的所述时间过程，以及
-将所述NADH荧光信号与所述拟合基线的偏差的均方误差确定为所述皮肤微循环的振荡功能的参数，
以及
-用于显示振荡功能的所述参数的确定结果的装置。
9.如权利要求8所述的装置或系统，其中使用多项式回归方法执行所述基线的所述拟合。
10.如权利要求9所述的装置或系统，其中使用二阶多项式回归方法。
11.如权利要求10所述的装置或系统，其中使用最小二乘法。
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|---|---|---|---|
| EP18461551.6 | 2018-04-26 | ||
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| US20130030306A1 (en) * | 2010-03-19 | 2013-01-31 | Sharp Kabushiki Kaisha | Measurement device, measurement method, measurement result processing device, measurement system, measurement result processing method, control program, and recording medium |
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| US20210236005A1 (en) | 2021-08-05 |
| US11872023B2 (en) | 2024-01-16 |
| EP3784115B1 (en) | 2023-08-16 |
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| GR01 | Patent grant |