CN111956636B - 2位取代蒽醌衍生物在制备治疗白色念珠菌感染药物中的应用 - Google Patents

2位取代蒽醌衍生物在制备治疗白色念珠菌感染药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及2位取代蒽醌衍生物在治疗白色念珠菌感染中的应用。白色念珠菌可引起宿主的组织器官或皮肤表面的任何部位感染，并且可以粘附在各种医疗器械表面，其引发的疾病很多都与生物膜形成相关。本发明通过实验证明2‑乙基蒽醌、2‑甲基蒽醌、2‑叔丁基蒽醌和2‑羟基蒽醌对白色念珠菌的生物膜形成具有抑制作用，并且可以降低生物膜细胞的代谢活性，其中2‑乙基蒽醌还具有抑制白色念珠菌的菌丝形成的作用。本发明证明2位取代蒽醌衍生物在制备治疗白色念珠菌感染的药物中具有良好的应用前景。

Description

2位取代蒽醌衍生物在制备治疗白色念珠菌感染药物中的 应用
技术领域
本发明属于蒽醌类化合物新用途领域，具体为一类蒽醌化合物——2位取代蒽醌衍生物在治疗白色念珠菌感染中的应用，2位取代蒽醌衍生物可以应用于制备白色念珠菌的生物膜形成抑制剂或医疗器械清洗剂。
背景技术
生物膜是微生物群落为了自我保护而产生的，可粘附在生物或非生物材料表面的细胞外聚合物基质包裹细胞群落的一种形态，是细菌、真菌在生长过程中为了适应生存环境而形成的一种与浮游细胞相对应的生存方式。白色念珠菌就是一种可以形成生物膜的真菌。
白色念珠菌的生物膜形成过程主要分为四步：粘附，产生基质，生物膜成熟和分散。首先是酵母细胞黏附在适合的基质以及组织上形成基质酵母细胞层。然后浮游细胞继续生长并聚集在一起，形成微菌落，细胞开始生长，产生牙管、菌丝以及最初的细胞外基质，菌丝结构的形成可以增强生物膜的立体结构，也可以促进酵母细胞之间的黏附。随着大量胞外基质的积累，生物膜逐渐成熟，形成一个高度结构化的微生物群落。最后，生物膜细胞慢慢分散到周围的环境中，导致宿主的急性全身感染或形成新的生物膜。
白色念珠菌的生物膜可以增强其全身感染，促进对宿主的组织损伤和增强存活能力，这主要依赖于白色念珠菌的形态转换特性和菌丝的形成。白色念珠菌在酵母相和菌丝相之间的转换与其致病性和生物膜形成息息相关。其酵母相与初始的粘附和传播相关联，而菌丝相可以使白色念珠菌侵入宿主组织并形成成熟的生物膜。并且菌丝形态是白色念珠菌逃避宿主吞噬细胞杀伤的关键，吞噬作用促使白色念珠菌从酵母相转变为菌丝相，然后延长并最终刺穿巨噬细胞膜，从而导致白色念珠菌的逸出。
白色念珠菌生物膜的形成会使其对抗真菌药物具有一定的耐药性。当白色念珠菌形成生物膜后，其浮游细胞的药物外排泵相关基因明显升高，这是白色念珠菌生物膜产生耐药性的主要原因。当生物膜生长到成熟阶段时会释放出大量的胞外基质，它作为天然的物理屏障可以阻挡药物的渗入，并维持和保护生物膜结构的完整。胞外基质的主要成分是蛋白质和多糖，β-1,3葡聚糖是胞外基质发挥耐药作用的重要分子，有研究发现，当用β-1,3葡聚糖酶处理生物膜时，生物膜对氟康唑的敏感性明显增加，而外源添加β-1,3葡聚糖也能够增强浮游细胞对氟康唑的抗药性。此外白色念珠菌生物膜可以随机产生少量处于休眠状态的酵母相细胞，它们也是白色念珠菌生物膜形成耐药性的关键因子。
作为最常见的一种机会性真菌病原体，白色念珠菌可以轻易引起人类表层黏膜感染和全身性感染，而且白色念珠菌可以粘附在各种导管、起搏器和心脏瓣膜等医疗植入设备的表面，从而导致真菌感染，并产生耐药性，故大多数抗真菌药物难以完全治疗。
关于蒽醌化合物的抑制细菌作用，研究较多的是提取自大黄与芦荟的蒽醌化合物。大黄素抑菌作用较好，且不易产生耐药性。大黄素对金黄色葡萄球菌、链球菌、幽门螺旋杆菌抑制作用较强，对白喉棒状杆菌、枯草芽孢杆菌、炭疽杆菌、大肠杆菌、福氏痢疾杆菌、铜绿假单胞菌等也有一定的抑制效果。大黄酸、大黄酚和芦荟大黄素对幽门螺旋杆菌具有较强的抑制作用。芦荟苷的抗菌活性高于芦荟大黄素，并且其对革兰阳性菌的抗性略高于革兰阴性菌。来自黄牛木属的根和皮中的蒽醌类物质——氧杂蒽酮，对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌抑菌效果较好。茜素、红紫素、1-羟基蒽醌在一定程度上能抑制大肠杆菌的生长。有学者在蒽醌结构中引入一些基团或通过合成阳离子蒽醌类似物来增强其抗菌活性。
此外，部分蒽醌化合物对真菌也有一定的抑制效果。提取自芦荟的蒽醌化合物对木霉、米曲霉、产朊假丝酵母和酿酒酵母具有抑制作用。有研究发现大黄素、大黄酚、大黄酸对细链格孢霉、盘多毛孢、栗盘色多隔孢、石竹单孢锈菌等植物病原真菌的产孢数量、菌丝生命活力及孢子萌发等都具有一定程度的抑制作用。目前未见2位取代蒽醌化合物对真菌的生物膜抑制的文献报道。
2-乙基蒽醌(2-Ethylanthraquinone)为淡黄色片状晶体，可溶于有机溶剂，熔点107-111℃，主要用于合成双氧水，也可用于染料中间体和光固化树脂催化剂。2-甲基蒽醌(2-Methylanthraquinone)为棕灰色粉末，可溶于有机溶剂，熔点大于170℃。2-叔丁基蒽醌(2-tert-Butylanthraquinone)为黄色结晶粉末，熔点98-100℃，主要用于蒽醌法制作过氧化氢的工作载体，也可用于制造染料。2-羟基蒽醌(2-Hydroxyanthraquinone)为棕黄色颗粒状粉末，主要用于制造2-甲氧基蒽醌、2-乙氧基蒽醌、2-苯氧基蒽醌或茜素等中间体、染料及其它精细化工产品。
目前关于2-乙基蒽醌等2位取代蒽醌衍生物对于白色念珠菌生物膜的影响尚无相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一类蒽醌化合物——2位取代蒽醌衍生物的新用途。
2位取代蒽醌衍生物在制备治疗白色念珠菌感染药物中的应用，其特征在于2位取代蒽醌衍生物的结构式如式I所示：
Figure BDA0002644222690000031
式中R为-C2H5、-CH3、-C(CH3)3或-OH。
所述的应用，其特征在于：所述2位取代蒽醌衍生物在制备作白色念珠菌生物膜形成的抑制剂或白色念珠菌菌丝抑制剂中应用。
所述的应用，其特征在于：所述2位取代蒽醌衍生物作为生物医疗器械清洗剂。
2位取代蒽醌衍生物具体为2-甲基蒽醌、2-叔丁基蒽醌和2-羟基蒽醌在制备白色念珠菌生物膜抑制剂中的应用，
所述白色念珠菌生物膜抑制剂中的有效成分含有2-甲基蒽醌、2-叔丁基蒽醌或2-羟基蒽醌。
有益效果
本发明首次发现并通过实验验证了2-乙基蒽醌对于白色念珠菌的生物膜形成有抑制作用，IC50值为12.005μg/mL，本发明通过实验验证了2-乙基蒽醌对于白色念珠菌生物膜细胞的代谢活性有抑制作用。本发明通过实验验证了2-乙基蒽醌对于白色念珠菌的菌丝形成有抑制作用。本发明通过实验验证了2-甲基蒽醌、2-叔丁基蒽醌和2-羟基蒽醌对于白色念珠菌的生物膜形成有抑制作用，其IC50值分别为12.138、23.727和11.440μg/mL。本发明通过实验验证了2-甲基蒽醌、2-叔丁基蒽醌和2-羟基蒽醌对于白色念珠菌的生物膜细胞的代谢活性有抑制作用。其对于白色念珠菌耐药性和防治具有重要意义。
附图说明
图1是实施例1中不同浓度的2-乙基蒽醌作用于白色念珠菌形成生物膜的结晶紫染色吸光度。
图2是实施例1中不同浓度的2-乙基蒽醌作用于白色念珠菌形成生物膜的结晶紫染色效果图。
图3是实施例2中不同浓度的2-乙基蒽醌作用于白色念珠菌生物膜细胞代谢活性的XTT染色。
图4是实施例2中不同浓度的2-乙基蒽醌作用于白色念珠菌生物膜细胞代谢活性的XTT染色效果图。
图5是实施例3中2-乙基蒽醌抑制白色念珠菌的菌丝生长图。
图6是实施例4中实验浓度的2-乙基蒽醌对白色念珠菌无杀伤作用的效果图。
图7是实施例6中不同浓度的2-甲基蒽醌作用于白色念珠菌形成生物膜的结晶紫染色吸光度。
图8是实施例6中不同浓度的2-甲基蒽醌作用于白色念珠菌形成生物膜的结晶紫染色效果图。
图9是实施例6中不同浓度的2-叔丁基蒽醌作用于白色念珠菌形成生物膜的结晶紫染色吸光度。
图10是实施例6中不同浓度的2-叔丁基蒽醌作用于白色念珠菌形成生物膜的结晶紫染色效果图。
图11是实施例6中不同浓度的2-羟基蒽醌作用于白色念珠菌形成生物膜的结晶紫染色吸光度。
图12是实施例6中不同浓度的2-羟基蒽醌作用于白色念珠菌形成生物膜的结晶紫染色效果图。
图13是实施例7中不同浓度的2-甲基蒽醌作用于白色念珠菌生物膜细胞代谢活性的XTT染色。
图14是实施例7中不同浓度的2-甲基蒽醌作用于白色念珠菌生物膜细胞代谢活性的XTT染色效果图。
图15是实施例7中不同浓度的2-叔丁基蒽醌作用于白色念珠菌生物膜细胞代谢活性的XTT染色。
图16是实施例7中不同浓度的2-叔丁基蒽醌作用于白色念珠菌生物膜细胞代谢活性的XTT染色效果图。
图17是实施例7中不同浓度的2-羟基蒽醌作用于白色念珠菌生物膜细胞代谢活性的XTT染色。
图18是实施例7中不同浓度的2-羟基蒽醌作用于白色念珠菌生物膜细胞代谢活性的XTT染色效果图。
具体实施方式
本发明的实验所用的2-乙基蒽醌(2-Ethylanthraquinone)，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；2-甲基蒽醌(2-Methylanthraquinone)购自上海源叶生物科技有限公司；2-叔丁基蒽醌(2-tert-Butylanthraquinone)和2-羟基蒽醌(2-Hydroxyanthraquinone)购自上海贤鼎生物科技有限公司。
本发明公开了一类可能具有抗白色念珠菌生物膜活性的蒽醌化合物——2位取代蒽醌衍生物，将其配制成不同浓度的溶液与白色念珠菌共培养，通过结晶紫染色法和XTT还原法，证明部分2位取代蒽醌衍生物对白色念珠菌的生物膜形成具有抑制作用，并且不具有杀菌作用，主要指2-乙基蒽醌、2-甲基蒽醌、2-叔丁基蒽醌和2-羟基蒽醌。其中2-乙基蒽醌还可以抑制白色念珠菌的菌丝形成。
为了更好地理解本发明的新用途的实质内容，以下将结合实施例做进一步说明：
实施例1：2-乙基蒽醌具有抑制白色念珠菌生物膜形成的作用。
实验方法：结晶紫染色法。
将白色念珠菌甘油管接种到YPD液体培养基中，37℃下150rpm摇床培养24h。蘸取菌液接种于LB固体平板培养皿上，37℃倒置培养24h后，挑取活力较高的单菌落接种于YPD液体培养基，37℃，150rpm摇床培养到对数生长期。收集白色念珠菌细胞，用RPMI1640培养基(含10％胎牛血清FBS)稀释为接种到96孔板的终浓度为105CFU/mL，即OD600＝0.1。
将2-乙基蒽醌溶于二甲基亚砜(DMSO)配制母液为10mg/mL，并用RPMI 1640培养基(含10％FBS)稀释为加到96孔板的终浓度为80、40、20、10、5μg/mL，与稀释后的白色念珠菌共培养，每孔总体积为200μL。空白对照组不含2-乙基蒽醌。
将接种好白色念珠菌的96孔板于37℃静置培养24h，待生物膜形成后移除培养基，用无菌水洗涤1次，再加入50μL 0.1％结晶紫染液染色20min。随后移除染色液，无菌水洗涤1次，每孔加入150μL 95％乙醇，震荡10min后用酶标仪测定595nm处的吸光度。
生物膜抑制率计算方法如下：
生物膜抑制率＝(1-(实验组吸光度值-零孔)/(对照组吸光度值-零孔))×100％
根据实验结果，将2-乙基蒽醌组与空白对照组的吸光度值制成柱状图，如图1所示，结晶紫染色效果图如图2所示。当5μg/mL的2-乙基蒽醌与白色念珠菌共培养时，可以抑制其生物膜形成的作用为39.21％，并且随着2-乙基蒽醌浓度的增高，其对白色念珠菌生物膜的抑制率逐渐增大，当浓度达到80μg/mL时，2-乙基蒽醌对白色念珠菌的生物膜抑制率可达81.50％。根据结果，2-乙基蒽醌对白色念珠菌生物膜的IC50为12.005μg/mL。
表1. 2-乙基蒽醌对白色念珠菌生物膜形成的影响
Figure BDA0002644222690000061
实施例2：2-乙基蒽醌具有抑制白色念珠菌生物膜细胞的代谢活性的作用。
实验方法：XTT还原法。
当不同浓度的2-乙基蒽醌存在或不存在时，使白色念珠菌于96孔板中形成生物膜，培养方法同实施例1。配置1mg/mL的XTT溶液(溶于林格液)和68.875mg/L的甲萘醌溶液(溶于丙酮)，使XTT溶液与甲萘醌-丙酮溶液以5:1(v/v)混合。96孔板的每孔用无菌水洗涤2次，加100μLXTT-甲萘醌混合溶液，37℃避光孵育2h后，测定490nm处的吸光度值。
生物膜细胞代谢抑制率计算方法如下：
生物膜细胞代谢抑制率＝(1-(实验组吸光度值-零孔)/(对照组吸光度值-零孔))×100％根据实验结果，将2-乙基蒽醌组与空白对照组的吸光度值制成柱状图，如图3所示，XTT还原法效果图如图4所示。当5μg/mL的2-乙基蒽醌与白色念珠菌共培养时，生物膜细胞代谢抑制率为16.94％，随着2-乙基蒽醌浓度的增高，其对白色念珠菌生物膜代谢的抑制率逐渐增大，当浓度达到80μg/mL时，2-乙基蒽醌对白色念珠菌的生物膜代谢抑制率可达61.28％。
表2. 2-乙基蒽醌对白色念珠菌生物膜细胞代谢活性的影响
Figure BDA0002644222690000071
实施例3：2-乙基蒽醌具有抑制白色念珠菌的菌丝生长的作用。
实验方法：电子显微镜观察白色念珠菌的菌丝生长。
将白色念珠菌在YPD液体培养基中培养至对数生长期，收集白色念珠菌细胞，无菌水洗涤1次，再次接种到含有不同浓度2-乙基蒽醌的RPMI 1640培养基(+10％FBS)中，于37℃，150rpm培养24h，空白对照组为不加2-乙基蒽醌。收集含有白色念珠菌的培养基，取20μL到载玻片上，并用普通电子显微镜观察白色念珠菌的菌丝生长情况。
根据结果，2-乙基蒽醌对白色念珠菌菌丝生长的抑制效果如图5所示。与空白对照组相比，当2-乙基蒽醌的浓度为5μg/mL时，可以观察到白色念珠菌的菌丝略微减少，酵母相细胞略微增多；当2-乙基蒽醌浓度达到80μg/mL时，观察到白色念珠菌的主要存在形式为酵母相细胞，菌丝大量减少。
实施例4：2-乙基蒽醌可以抑制白色念珠菌的生物膜，但对其不是杀菌作用。
实验方法：测定2-乙基蒽醌与白色念珠菌共培养的吸光度。
将白色念珠菌在YPD液体培养基中培养至对数生长期，用YPD培养基稀释至终浓度为OD600＝0.1，与不同浓度的2-乙基蒽醌(由YPD培养基稀释)同时添加至96孔板中，37℃静置培养24h，通过测定吸光度(595nm)进行评估。
2-乙基蒽醌与白色念珠菌共培养的吸光度柱状图如图6所示。结果显示与2-乙基蒽醌共培养的白色念珠菌和对照组的白色念珠菌的吸光度值无显著差异，即2-乙基蒽醌对白色念珠菌不具有杀菌作用。
实施例5：2-乙基蒽醌对白色念珠菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和肺炎双球菌的最小抑菌浓度MIC>5mg/mL。
实验方法：测定2-乙基蒽醌在不同浓度对九种指示菌的抑菌圈。
将2-乙基蒽醌溶于三氯甲烷(AR)，配成母液浓度为500mg/mL，用甲醇(AR)稀释使浓度依次为5、2.5、1.25mg/mL。将白色念珠菌在YPD液体培养基中培养至对数生长期；将鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和肺炎双球菌在LB培养基中，37℃，150rpm培养过夜。分别用YPD液体培养基和LB液体培养基将白色念珠菌和其他8种指示菌稀释至终浓度为OD600＝0.1，各取100μL菌液加到LB固体平板培养皿上，用涂布珠涂布均匀。每个平板培养皿上5个孔，分别为阴性对照孔，阳性对照孔和5、2.5、1.25mg/mL的2-乙基蒽醌孔，每孔加30μL药液。将LB平板培养皿于37℃下静置培养过夜，观察抑菌圈的大小。每种指示菌实验重复3次。
结果显示，在5、2.5、1.25mg/mL的2-乙基蒽醌存在的情况下，白色念珠菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和肺炎双球菌均未出现抑菌圈，即2-乙基蒽醌对这九种指示菌的最小抑菌浓度为MIC>5mg/mL。
实施例6：2-甲基蒽醌、2-叔丁基蒽醌和2-羟基蒽醌均对白色念珠菌的生物膜形成具有抑制作用。
实验方法：结晶紫染色法。
将2-甲基蒽醌、2-叔丁基蒽醌和2-羟基蒽醌溶于DMSO，配成母液为10mg/mL，并用RPMI 1640培养基(+10％FBS)稀释为终浓度为80、40、20、10、5μg/mL，在96孔板中与白色念珠菌共培养，具体方法同实施例1。
2-甲基蒽醌、2-叔丁基蒽醌和2-羟基蒽醌对白色念珠菌生物膜的结晶紫染色吸光度柱状图分别如图7、图9、图11所示，结晶紫染色效果图分别如图8、图10、图12所示。
根据结果，2-甲基蒽醌对白色念珠菌生物膜抑制作用的IC50值为12.138μg/mL；2-叔丁基蒽醌对白色念珠菌生物膜抑制作用的IC50值为23.727μg/mL；2-羟基蒽醌对白色念珠菌生物膜抑制作用的IC50值为11.440μg/mL。其中2-甲基蒽醌和2-叔丁基蒽醌对白色念珠菌生物膜的抑制作用略差于2-乙基蒽醌。
表3. 2-甲基蒽醌对白色念珠菌生物膜形成的影响
Figure BDA0002644222690000091
表4. 2-叔丁基蒽醌对白色念珠菌生物膜形成的影响
Figure BDA0002644222690000092
表5. 2-羟基蒽醌对白色念珠菌生物膜形成的影响
Figure BDA0002644222690000093
实施例7：2-甲基蒽醌、2-叔丁基蒽醌和2-羟基蒽醌均对白色念珠菌的生物膜细胞代谢具有抑制作用。
实验方法：XTT还原法。
具体方法同实施例2。
2-甲基蒽醌、2-叔丁基蒽醌和2-羟基蒽醌对白色念珠菌生物膜细胞代谢的XTT吸光度柱状图分别如图13、图15、图17所示，XTT染色效果图分别如图14、图16、图18所示。
在浓度为5μg/mL到80μg/mL时，2-甲基蒽醌对白色念珠菌生物膜细胞的代谢抑制率无明显随浓度变化的趋势，即无明显浓度依赖性，且最大抑制率为58.50％；该浓度范围内2-叔丁基蒽醌对白色念珠菌生物膜细胞的最大代谢抑制率为25.51％，即二者效果差于2-乙基蒽醌。而2-羟基蒽醌在5μg/mL到80μg/mL范围内，对生物膜细胞的代谢抑制率随浓度增大而增高，最大代谢抑制率可达78.92％，即对生物膜代谢抑制的效果略优于2-乙基蒽醌。
表6. 2-甲基蒽醌对白色念珠菌生物膜形成的影响
Figure BDA0002644222690000094
表7. 2-叔丁基蒽醌对白色念珠菌生物膜形成的影响
Figure BDA0002644222690000101
表8. 2-羟基蒽醌对白色念珠菌生物膜形成的影响
Figure BDA0002644222690000102
从以上实施例可以看出，本发明对部分2位取代蒽醌衍生物发现了新的医疗用途，即2-乙基蒽醌作为白色念珠菌的生物膜抑制剂和菌丝抑制剂；2-羟基蒽醌，2-甲基蒽醌和2-叔丁基蒽醌也具有抑制白色念珠菌生物膜形成和生物膜细胞代谢的作用，但2-甲基蒽醌和2-叔丁基蒽醌效果略差于2-乙基蒽醌和2-羟基蒽醌。综上所述，2-乙基蒽醌等2位取代蒽醌衍生物作为白色念珠菌的生物膜抑制剂，与其他杀菌剂联合使用用于手术器械真菌感染，和用于对白色念珠菌感染的治疗是具有一定前景的。
以上所述为本发明的较佳实施例，凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效替换或修改，都落入本发明保护的范围。

Claims (2)

1.2位取代蒽醌衍生物在制备白色念珠菌生物膜形成的抑制剂或白色念珠菌菌丝抑制剂中应用，
其特征在于2位取代蒽醌衍生物的结构式如式I所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（I）
式中R为-C2H5。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述2位取代蒽醌衍生物作为生物医疗器械清洗剂。
CN202010849420.2A 2020-08-21 2020-08-21 2位取代蒽醌衍生物在制备治疗白色念珠菌感染药物中的应用 Active CN111956636B (zh)

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