CN111954521A - 酸化包衣和由其包衣的抗崩解基质 - Google Patents

Abstract

本发明包括用于可口服摄取基质例如片剂和类似物的包含聚合物和酸性组分的酸化膜包衣组合物。酸化包衣组合物可作为含水分散体施用于经肠溶包衣的基质以增加对至多pH 5.0的含水介质的抗崩解性。在优选的方面，酸性组分为柠檬酸、乳酸、硬脂酸或其混合物。还公开制备干膜包衣的方法、制备相应的含水分散体的方法、将包衣施用于基质的方法和所包衣的基质本身。

Description

酸化包衣和由其包衣的抗崩解基质

技术领域

本发明涉及含水膜包衣分散体的领域，该分散体用于对药物片剂和类似物进行包衣，以便所包衣片剂的成分的pH依赖性释放。它提供一种无毒、可食用的干粉组合物，用于制备含水包衣分散体，该分散体可用作具有pH依赖性包衣的药物外层包衣(topcoat)。本发明还涉及具有此类膜包衣的药物基质，所述药物基质在至多pH为5的含水介质中不明显崩解，以及涉及药物基质的制备方法。

背景技术

美国专利号6,420,473描述了干燥肠溶膜包衣组合物，其包含丙烯酸树脂、碱化剂、防粘剂，以及任选的其它成分，例如增塑剂、助流剂、颜料、表面活性剂、抗凝剂、二次成膜剂(secondary film former)和次级防粘剂(secondary detackifier)。共同受让的美国专利号9,233,074描述了相关的干燥肠溶膜包衣组合物，其还有利地包括硅酸钙以改善稳定性。

尽管US 6,420,473和US 9,233,074中公开的配制物在商业上是有用的，但是仍然需要改善的经肠溶包衣的剂型，其在至多pH为5的介质中不明显崩解。

发明内容

令人惊讶地发现，通过将包含一种或多种酸性组分的外层包衣添加到经肠溶包衣的剂型中，外层包衣剂型在pH为至多约5的介质中具有增强的抗崩解性。

在本发明的一方面，提供用于药物和相关领域的干粉膜包衣组合物。pH依赖性的干燥膜包衣组合物包括膜包衣配制物中通常使用的一种或多种聚合物、一种或多种酸性组分和其它添加剂。

在本发明的另一方面，提供上述膜包衣组合物的含水分散体。分散体优选包含约5％至约25％的非水成分内容物。更进一步的方面包括用包衣分散体包衣可口服摄取基质的方法以及通过这些方法制备的包衣基质，所述基质在pH为至多约5的介质中具有令人惊讶的抗崩解性。

具体实施方式

为了本发明的目的，对以下术语在其含义上给出进一步的说明：

“可口服摄取基质”应理解为是指任何药学上可接受的剂型，例如片剂、胶囊、囊片、药物层状糖球或类似的珠粒、药物颗粒等，或任何其它能够通过口服途径服用的兽用或糖果产品；

“药物”应理解为包括任何生物学或药学上公认的活性成分，包括无论是有机合成还是通过重组技术或天然提取制成的营养补充剂；

“干粉”应理解为意指触摸起来相对干燥的粉末，而不是基本上不含液体的粉末；

“环境温度”应理解为是指通常在约20℃(68°F)至约30℃(86°F)+/-3℃范围内的温度；

“pH依赖性”应理解为是指在一个pH范围内可溶解但在另一个pH范围内不可溶解的聚合物或包衣。例如，传统的“肠溶”聚合物或包衣在低的pH、例如至多约5时不可溶解，但在较高的pH、即约6.5或更高时可溶解；和

关于膜包衣的“基本上是抗崩解的”应理解为涉及膜包衣，其当施用于片剂、胶囊或多颗粒时，在体外溶出介质中在约2小时内释放小于约5％的其中所包覆的活性成分。

酸化膜包衣组合物包含一种或多种聚合物、一种或多种酸性组分、任选的一种或多种增塑剂，以及在一些情况下的一种或多种任选成分，例如防粘剂、颜料、表面活性剂和类似物。

一种或多种聚合物可以为速释膜包衣中常用的任何聚合物。适宜的聚合物包括羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素或HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、其它基于PVA的共聚物及其混合物。在多数实施方案中，本发明的粉末混合物中包括的一种或多种聚合物的总量为约10wt％至约90wt％。在一些优选的实施方案中，其范围为干燥的包衣组合物的约25wt％至约85wt％，并且更优选范围为约30wt％至约80wt％。

酸性组分可以是带有可电离氢的任何药学上认可的酸性物质，该可电离氢能够替换部分中和的肠溶聚合物上发现的阳离子。适宜的酸性组分包括硬脂酸、柠檬酸、乳酸及其混合物。在多数实施方案中，本发明的粉末混合物中包含的一种或多种酸性组分的总量为约5wt％至约50wt％。在一些优选的实施方案中，其范围为干燥的包衣组合物的约8wt％至约45wt％。尽管不希望受到任何特定理论的束缚，但据信来自酸性组分的可电离的氢离子替换经肠溶包衣的可口服摄取基质的肠溶衣中的部分中和的肠溶聚合物上发现的阳离子。有利地，当部分中和的肠溶聚合物上的阳离子被氢离子替换时，肠溶聚合物崩解时的pH值增加。当制备经肠溶包衣的剂型时，通常优选部分中和的肠溶聚合物，因为与未中和的剂型相比，它们更容易分散在水中。因此，酸化外层包衣的使用改善了优选的肠溶衣的功能。

在酸化包衣组合物中包含增塑剂的本发明的那些方面，用量取决于所选的增塑剂以及膜包衣组合物中包含的聚合物的类型和量。如本领域普通技术人员应理解的，当膜包衣组合物呈含水分散体形式或可口服摄取基质上的包衣形式时，包含的增塑剂的量是实现聚合物的充分增塑，即，改善聚合物的软化和/或降低玻璃化转变温度的量。适宜的增塑剂的非限制性列举包括柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、中链甘油三酸酯、辛癸酸甘油酯(也称为单辛癸酸甘油酯和二辛癸酸甘油酯)、分子量在200至8000范围内的聚乙二醇和甘油。在多数实施方案中，增塑剂的量为聚合物内容物的约0wt％至约20wt％。在一些优选的实施方案中，其范围为聚合物内容物的约2wt％至约18wt％。

适宜的防粘剂的非限制性列举包括滑石、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、硬脂酰富马酸钠等或其混合物，并且使用基于本发明组合物的含水分散体，主要用于减少药物片剂的膜包衣过程中可发生的片剂粘连发生率。在多数实施方案中，总的防粘剂含量为干燥膜包衣组合物的约0％至约50％。在一些优选的实施方案中，其范围为干燥膜包衣组合物的约5％至约45％。

适宜的颜料为如下那些，其为FD&C或D&C色淀、二氧化钛、碳酸钙、氧化铁、核黄素、胭脂红40、姜黄素、胭脂树橙、其它非合成着色剂、不溶性染料、基于云母和/或二氧化钛的珠光颜料或其混合物。所用的颜料的类型和量取决于对于本领域普通技术人员来说显而易见的所需颜色。可将多种颜料一起使用以产生不同变化的色度。颜料总量的范围可为干燥的包衣组合物的0wt％至约40wt％。在一些优选的实施方案中，其范围为干燥的包衣组合物的约5％至约30％。

适宜的表面活性剂对于本领域普通技术人员将是显而易见的。然而，在许多优选的方面，表面活性剂为十二烷基硫酸钠。表面活性剂主要用于降低由本发明的干燥包衣组合物制备的含水分散体的表面张力。表面活性剂有助于液滴铺展并且相应地促进包衣均匀性。在多数实施方案中，表面活性剂的用量为膜包衣组合物的重量的0％至约5％。在一些优选的实施方案中，其范围为组合物的约0.1wt％至约4wt％。

此外，粉末混合物还可包括通常在膜包衣中发现的补充或辅助成分。此类佐剂的非限制性列举包括分散助剂、甜味剂、调味剂等及其混合物。

虽然在制备含水分散体之前将尽可能多的赋予有益效果的添加剂掺入干燥包衣组合物中通常更为有利和经济，但也可将成分分步添加到含水分散体中。例如，可最初将聚合物和酸性试剂的混合物分散在含水介质中，然后分步添加增塑剂、防粘剂、表面活性剂和颜料。此外，如果需要，也可将消泡剂直接添加到含水分散体中。

使用本领域普通技术人员已知的标准干混或混合技术来制备粉末混合物。例如，将成分分别称重，添加到适宜的设备中并且共混足够时间直到得到成分的基本均匀的混合物。当然，实现此类基本均匀性所需的时间将取决于批量大小和所用设备。如果粉末制剂成分中的任一种都是液体，则仅在所有干成分充分共混后才添加它们，并且将湿成分和干成分的组合共混额外量的时间，以确保一旦引入所有液体后的均匀性。

在某些实施方案中，优选将两种或更多种成分共混在一起作为干燥的预混物。例如，可大规模制备液体酸性组分例如乳酸和一部分聚合物例如羟丙甲纤维素的预混物。然后可将所得自由流动的粉末进行储存，然后用于制备多批次的全配制包衣组合物。另一示例性的预混物是滑石和乳酸的组合。有利地，可将预混物快速添加至其余的干燥成分，包括聚合物的其余部分、防粘剂、增塑剂和颜料，从而消除分散液体组分的额外共混时间的需要。

如上所述，批量大小将根据需要而变化。适宜的共混装置的非限制性列举包括扩散共混机，例如购自Patterson-Kelly的横流式、V型共混机或集线器式共混机，或对流共混机，例如购自Azo、Servolift和Readco的Ruberg或CVM共混机。通过如下方法将成分加工成颗粒形式以制备非粉尘颗粒包衣组合物来实现上述制剂的共混，所述方法包括但不限于湿法聚集、流化床制粒、喷雾制粒和干式压制、辊式压制或击压。其它共混方式对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的。

向其施用酸化外层包衣的经肠溶包衣的剂型包含含药芯和肠溶衣。通常还有利的是，在含药芯和肠溶衣之间包括底衣(subcoat)，从而为芯提供更大的物理强度，并且使芯和肠溶衣的组分之间的潜在相互作用最小化。肠溶衣包含pH依赖性聚合物(也称为肠溶聚合物)。适宜的pH依赖性聚合物包括聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素和甲基丙烯酸共聚物。优选的甲基丙烯酸共聚物包括：聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1，例如以Eudragit L100商品名出售；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1，例如以Eudragit L100-55或Kollicoat MAE100-55商品名出售；和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，例如以Eudragit S100商品名出售。适于与本申请所述发明结合使用的可商购即用型肠溶聚合物膜包衣的非限制性列举包括购自Colorcon的那些，商品名为

和

如前所述，肠溶聚合物通常进行部分中和以促进在水中的分散。肠溶聚合物的适宜的碱化剂(或中和剂)包括例如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铵。前述以及本领域普通技术人员已知的未在本申请中具体提及的那些中的每一种都可用于包含尚未预先中和的pH依赖性肠溶聚合物的组合物中。碳酸氢钠为特别优选的碱化剂。所用碱化剂的量直接取决于存在于pH依赖性聚合物中带有羧酸的单体的量。具体来说，以这样的量添加碱化剂，该量使得在与pH依赖性肠溶聚合物反应后，0.1摩尔％至10摩尔％的酸性基团以盐形式存在。在使用前已预先中和聚合物上的羧酸基团的情况下，如在以Kollicoat MAE-100P商品名出售的部分中和的聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1的情况下，不需要在肠溶膜包衣组合物中使用碱化剂，这是因为预先中和的聚合物已经是可分散的。

经肠溶包衣的剂型是根据当前的行业惯例制备的并且如在US 6,420,473和US 9,233,074中公开的那样，其各自内容通过引用并入本申请。优选地，使用含水膜包衣方法以将肠溶衣施用于含药芯。肠溶衣的施用量取决于芯的表面积。例如，片剂通常需要约8-10％的重量增益；然而，具有较大表面积的珠粒或球通常需要30-40％的重量增益。

上述经肠溶包衣的可口服摄取基质也可包括可口服摄取基质和本发明的膜包衣组合物之间的底衣膜包衣。所选的底衣优选基于与含药芯和肠溶衣两者都可相容并且与之粘附的可食用膜包衣组合物。因此，本领域技术人员可从用作本发明底衣的多种药物或食品可接受的包衣中选择。底衣还施用于基质从而为经肠溶包衣的可口服摄取基质提供约0.25％至约10％的重量增益。

酸化外层包衣分散体通过将预混合的干粉酸化包衣组合物添加到去离子水中并且在环境温度连续搅拌来制备。在多数实施方案中，将5份至25份的预混合的干粉酸化包衣组合物添加到75份至95份的去离子水中。在优选的实施方案中，将10份至20份的预混合的干粉酸化包衣组合物添加到80份至90份的去离子水中。然后将所得酸化包衣分散体使用本领域技术人员已知的商购膜包衣设备喷涂到经肠溶包衣的可口服摄取基质上。在多数实施方案中，施用酸化外层包衣使得实现相对于经肠溶包衣的基质的起始重量而言2-30％的重量增益。酸化外层包衣的优选量随着经肠溶包衣的基质的表面积的增加而增加。对于片剂和胶囊，优选施用酸化外层包衣，使得实现相对于经肠溶包衣的片剂和胶囊的起始重量而言3-8％的重量增益。对于多颗粒或珠粒，优选施用酸化外层包衣，使得实现相对于经肠溶包衣的多颗粒或珠粒的起始重量而言3-25％的重量增益。

根据某些实施方案，包括片剂和多颗粒的可口服摄取基质可具有多个层。例如，在中心部分中，有可包含药物或活性成分的芯。肠溶衣层或部分基本上包裹芯，酸化外层包衣部分基本上包裹肠溶衣层。可有任选的底衣以使肠溶衣和芯分开，其基本上不影响最终产品在pH为5.0的介质中基本上是抗崩解的性质。

芯部分可占最终产品/基质的约50wt％至约90wt％，同时肠溶衣部分可占约8至约40wt％并且酸化外层包衣占约2wt％至约30wt％。在进一步方面，酸化外层包衣占约3wt％至约25wt％。

根据本发明的一些优选的干燥酸化外层包衣组合物包括：

从上表应理解，优选的干燥膜包衣组合物将至少包括本申请所述的聚合物和酸性组分。如果包括另外的成分，则将导致聚合物和酸性组分的量减少，但仍在本申请所述范围内，使得干混物中所有成分的总量为100wt％。

出于说明而非限制的目的，可通过将40克上述共混的粉末混合物分散到360克环境温度水中来形成固体含量为约10％的含水的酸化外层包衣分散体。将水称入适宜的容器，即，直径近似等于最终分散体深度的容器。将低剪切混合器，优选具有直径为混合容器直径的约三分之一的混合叶片的低剪切混合器，降低进入水中并且打开以从容器边缘向下直至混合叶片大约正上方形成涡流以防止滞留空气。将40克干燥膜包衣组合物以没有过多干粉堆积的速率添加到涡流中。调节混合叶片的速度和深度，以避免空气吸入分散体中，从而避免起泡。将分散体在低速、优选350rpm或更小的速度搅拌足以确保形成均匀混合物的时间。使用上述批量大小为指导，需要约45分钟的混合时间。然后准备分散体以用于喷涂到药物基质和类似物上。本领域普通技术人员还应认识到，存在许多制备固体在水中的基本上均匀的混合物的方法，并且本发明的范围决不取决于所用的设备。

如前所述，也可将任选的成分分步添加到含水分散体中。例如，可最初将聚合物、酸性组分和增塑剂分散在水性介质中，然后使用与上述相同的设备分步添加防粘剂、表面活性剂和颜料。

在本发明的进一步实施方案中，提供包覆有本发明酸化外层包衣制剂的经肠溶包衣的可口服摄取基质。在一些优选的实施方案中，肠溶衣中的肠溶聚合物包含部分中和的甲基丙烯酸共聚物。在另外的优选实施方案中，经肠溶包衣的组合物中的肠溶聚合物的量为经肠溶包衣的组合物的约40wt％至75wt％，更优选55wt％至70wt％。经包衣的基质具有优异的外观和均匀性、抗凝性和所需的延迟释放性能。

如将在以下实施例中描述的，方法包括将酸化外层包衣包衣组合物作为含水分散体施用于可口服摄取基质的表面。酸化外层包衣可作为通常用于包衣此类制品的锅包衣或喷涂包衣方法的一部分来施用。包衣的施用量将取决于若干因素，包括包衣的组成、待包衣的基质和用于施用包衣的设备等。在多数实施方案中，施用酸化外层包衣使得实现相对于经肠溶包衣的基质的起始重量而言2-30％的重量增益。在优选的实施方案中，施用酸化外层包衣使得实现相对于经肠溶包衣的基质的起始重量而言3-25％的重量增益。

可包覆有本发明包衣系统的适宜基质的非限制性列举包括压制片剂、囊片、包含药物的芯、药物层状的糖球或类似的珠粒、营养药品和膳食补充剂以及任何其它本领域公认的可口服摄取的芯。

实施例

以下实施例用于提供对本发明的进一步理解，但并不意味着以任何方式限制本发明的有效范围。所有的成分均以wt％表示。

实施例1

制备经肠溶包衣的安慰剂片剂

I.制备安慰剂片剂

圆形、双凸安慰剂片剂(11mm直径)如下制备：将乳糖一水合物(42份)、微晶纤维素(42份)、淀粉1500(15份)、胶体二氧化硅(0.5份)和硬脂酸镁(0.5份)的干共混混合物在Piccola 10站仪器压片机上压制。

II.制备底衣和肠溶衣分散体

安慰剂片剂依次用如下物质包衣：由基于羟丙甲纤维素(HPMC)的

包衣组合物制得的底衣分散体和根据美国专利9233074所述的组合物制备的肠溶衣分散体。首先，Opadry底衣分散体如下制备：将干燥的Opadry配制物(75克)添加至去离子水(607克)中，并且将该组合用螺旋桨式混合器搅拌45分钟。由此得到均匀分散体。

肠溶衣分散体如下制备：将预混合的干粉肠溶组合物添加至水中。干粉肠溶组合物如下制备：将

L100-55(137.5克；55.0wt％)、碳酸氢钠(2.8克；1.1wt％)、滑石(49.5克；19.8wt％)、二氧化钛(32.5克；13.0wt％)、泊洛沙姆407(16.5克；6.6％)、硅酸钙(10.0克；4.0wt％)和十二烷基硫酸钠(1.3克；0.5wt％)在食品加工机中充分混合五分钟。得到没有可见附聚物的自由流动的粉末。然后如下制备肠溶分散体：首先将水性硅乳液(消泡剂FG-10；0.5克)使用低剪切混合器混合进入去离子水(1.0kg)中，所述低剪切混合器的混合叶片的直径为混合容器直径的约三分之一，降低进入水中并且打开以从容器边缘向下直至混合叶片大约正上方形成涡流以防止滞留空气。将消泡剂混合30秒后，将预混合的干粉肠溶组合物(250克)以没有过量干粉堆积的速率添加到涡流中。调节混合叶片的速度和深度，以避免空气吸入分散体中，从而避免起泡。将分散体在350rpm或更小的低速搅拌足以确保形成均匀混合物的时间。需要约45分钟的混合时间。

III.用底衣和肠溶衣分散体包衣安慰剂片剂

向24英寸直径的O’Hara LabCoat 2包衣锅中添加前述安慰剂芯(总量16kg)，所述包衣锅配备有带有两个泵头的内部蠕动泵输送系统、铂固化的硅胶管(16号)和两个Schlick喷枪(型号#301-246；流体喷嘴-(1mm)301-224(12)；气帽-301-001)。将片剂用Opadry底衣分散体在以下工艺条件下进行底衣包覆：

包衣工艺参数(24”O’Hara LabCoat 2)

在包衣运行过程中未观察到粘着或片剂间的粘连。

向15-英寸直径的O’Hara LabCoat 1包衣锅中添加底衣安慰剂芯(总量2.5kg)，所述包衣锅配备有带一个泵头的Masterflex L/S 7528-30蠕动泵、铂固化的硅胶管(15号)和一个Schlick喷枪(型号#970/7-1S75；流体喷嘴-(1mm)w44019；气帽-27w44183)。将片剂用肠溶分散体在以下工艺条件下进行肠溶衣包覆：

包衣工艺参数(15”O’Hara LabCoat 1)

IV.酸化外层包衣分散体的制备和包衣

本发明的酸化外层包衣首先如下制备为干粉预混合组合物：将羟丙甲纤维素E6(35份)、羟丙甲纤维素E15(20份)和柠檬酸一水合物(40份)在食品加工机中充分混合五分钟。向该固体混合物中添加辛癸酸甘油酯(5份)。再混合两分钟后，得到没有可见附聚物的均匀、自由流动的粉末。

包衣分散体如下制备：在连续搅拌下，将32份酸化外层包衣逐渐添加至288份水中。在30分钟内制备均匀分散体。

将酸化外层包衣分散体使用以下包衣工艺参数包覆到前述肠溶衣片剂上：

包衣工艺参数(10”O’Hara LabCoat 1)

当施用3％和4％重量增益的酸化外层包衣时，得到经包衣的片剂样品。

具有和不具有酸化外层包衣的肠溶衣片剂的测试

为了评价对pH为5.0的介质的抵抗力，分别称重6个经包衣的片剂，将其在pH为5.0的乙酸盐缓冲液中于崩解浴(Erweka ZT44)中放置2小时，然后将它们取出并且检查其是否膨胀、破裂、变色和过早崩解。将片剂使用薄棉纸干燥并且重新称重。将浸入崩解介质之前和之后的平均重量百分数差报告为流体吸收值。如果片剂包衣完好无损，并且片剂未崩解，则指定为通过的结果。结果如下：

实施例2-4

如实施例1中所述，制备干粉酸化外层包衣，随后分散在含水介质中并且包覆到经肠溶包衣的安慰剂上，其中得到另外的5％重量增益的样品。也如实施例1中所述，将所得经包衣的片剂进行崩解测试。制剂和结果报告在下表中。

实施例5-7

如实施例1中所述，制备干粉酸化外层包衣，随后分散在含水介质中并且包覆到经肠溶包衣的安慰剂上。也如实施例1中所述，将所得经包衣的片剂进行崩解测试。制剂和结果报告在下表中。

实施例8-9

如实施例1中所述，制备经肠溶包衣的安慰剂片剂，不同之处是肠溶衣配制物具有65％的肠溶聚合物而不是55％的肠溶聚合物。干粉肠溶组合物包含

L100-55(130克；65.0wt％)、碳酸氢钠(1.43克；0.715wt％)、滑石(52.17克；26.085wt％)、泊洛沙姆407(10.4克，5.2wt％)、硅酸钙(5克；2.5wt％)和十二烷基硫酸钠(1克；0.5wt％)。

如实施例1中所述，制备干粉酸化外层包衣，随后分散在含水介质中并且包覆到经肠溶包衣的安慰剂上，得到3％重量增益。也如实施例1中所述，将所得经包衣的片剂进行崩解测试。制剂和结果报告在下表中。

当肠溶衣中的肠溶聚合物浓度从55％增至65％时，观察到介质吸收显著降低。

实施例10

将

糖球用兰索拉唑进行层积上药并且依次用以下物质进行底衣包覆：基于羟丙甲纤维素(HPMC)的

包衣分散体制得的分散体、肠溶衣分散体，最后是酸化外层包衣。

向Huttlin Unilab流化床包衣机中，添加5kg

糖球18/20目(1000/850微米大小)，所述包衣机配备有Discjet板、带有两个头的内部蠕动泵(Watson Marlow)、硅胶管(Masterflex 96410-16)和两个Huttlin喷枪(1mm流体喷嘴)。兰索拉唑药物层包衣分散体如下制备：添加

(187.5克)、碳酸氢钠(75克)和兰索拉唑(75克)至去离子水(1912.5克)中，并使用低剪切混合器将其充分混合持续足以确保形成均匀混合物的时间。需要约45分钟的混合时间。

然后将兰索拉唑药物层积球(5.0kg)用

底衣分散体(250克Opadry，在2250kg去离子水中)在Huttlin Unilab流化床包衣机中进行包衣。然后将一部分的这些包底衣的球(500克)用肠溶衣分散体(175克干燥肠溶衣预混物，在700克去离子水中)在带有Wurster插件的Aeromatic Strea-2流化床包衣机中进行包衣。用于三个包衣步骤的工艺条件为：

包衣工艺参数(Huttlin Unilab流化床)

包衣工艺参数(Aeromatic Strea-2流化床)

然后将如此得到的肠溶衣珠粒用酸化外层包衣进行包衣。首先将外层包衣如下制备为干粉预混物：混合羟丙甲纤维素E6(85份)、乳酸(90％，在水中；11份)和硬脂酸(5份)。将干粉预混物(20份)添加至去离子水(180份)中，并用螺旋桨式搅拌器搅拌60分钟。然后将酸化外层包衣分散体根据以下工艺条件包覆到肠溶衣珠粒上直至实现4％重量增益：

包衣工艺参数(Aeromatic Strea-2流化床)

具有和不具有酸化外层包衣的经肠溶包衣的多颗粒使用修改版的USP溶出方法<711>根据“延迟释放”兰索拉唑专论进行评价。使用设备1以75RPM将三个单独的一克经包衣的多颗粒样品在pH为5.0的乙酸盐缓冲液(1L)中于37℃放置2小时。在1小时和2小时后，通过抽取每种样品的一半并且在给定时间点进行分析，测试了药物在该介质中的释放量。得到以下数据：

实施例11

类似于实施例10，将

糖球进行层积上药和底衣包覆，不同之处是使用马来酸氯苯那敏(CPM)作为活性成分。向Huttlin Unilab流化床包衣机中，装入7650g糖球。CPM药物层包衣分散体如下制备：添加

(122.4克)和CPM(286.9克)至去离子水(2319.2克)中，并且使用低剪切混合器将其充分混合持续足以确保形成均匀混合物的时间。需要约45分钟的混合时间。

然后将CPM药物层积球(7.5kg)用

底衣进行包衣。

底衣包衣分散体如下制备：添加

(37.5克)至去离子水(431.3克)中，并且使用低剪切混合器将其充分混合持续足以确保形成均匀混合物的时间。需要约45分钟的混合时间。

然后将一部分的包底衣的CPM糖球(500克)用肠溶衣分散体在带有Wurster插件的Aeromatic Strea-2流化床包衣机中进行包衣。肠溶衣分散体如下制备：将预混合的干粉肠溶组合物添加至水中。干粉肠溶组合物如下制备：将

L100-55(113.75克；65.0wt％)、碳酸氢钠(1.25克；0.715wt％)、滑石(45.65克；26.085wt％)、泊洛沙姆407(9.1克，5.2wt％)、硅酸钙(4.38克；2.5wt％)和十二烷基硫酸钠(0.88克；0.5wt％)在食品加工机中充分混合五分钟。得到没有可见附聚物的自由流动的粉末。然后肠溶分散体如下制备：首先将二甲硅油消泡乳液(Dow Corning DC Q7-2243；0.88克)使用低剪切混合器混合进入去离子水(431.3克)持续足以确保形成均匀混合物的时间。需要约45分钟的混合时间。用于三个包衣步骤的条件为：

包衣工艺参数(Huttlin Unilab流化床)

包衣工艺参数(Aeromatic Strea-2流化床)

然后将如此得到的肠溶衣珠粒用酸化外层包衣进行包衣。首先将外层包衣如下制备为干粉预混物：混合羟丙甲纤维素E6(48.89份)、乳酸(90％，在水中；11.11份)和滑石(40份)。将干粉预混物(16份)添加至去离子水(144份)中并且用螺旋桨式搅拌器搅拌60分钟。然后将酸化外层包衣分散体根据以下工艺条件包衣到肠溶衣珠粒上直至实现4％重量增益：

包衣工艺参数(Aeromatic Strea-2流化床)

具有和不具有酸化外层包衣的经肠溶包衣的多颗粒使用修改版的USP溶出方法<711>根据马来酸氯苯那敏缓释专论进行评价。使用设备1以75RPM将两个单独的一克经包衣的多颗粒样品在pH为5.0的乙酸盐缓冲液(1L)中于37℃放置2小时。在1小时和2小时后，通过抽取每种样品的一半并且在给定时间点进行分析，测试了药物在该介质中的释放量。得到以下数据：

Claims (27)

1.一种干燥的酸化包衣组合物，其包含聚合物和酸性组分。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物选自羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素或HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、其它基于PVA的共聚物及其混合物。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述酸性组分包含可电离的氢离子。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述酸性组分选自柠檬酸、乳酸、硬脂酸及其混合物。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物为所述组合物的约10-90wt％。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述聚合物为所述组合物的约25-85wt％。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述聚合物为所述组合物的约30-80wt％。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述酸性组分为所述组合物的约5-50wt％。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述酸性组分为所述组合物的约8-45wt％。

10.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含增塑剂、防粘剂、颜料或表面活性剂中的一种或多种。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述聚合物的存在量为所述组合物的约25wt％至约85wt％；所述酸性组分的存在量为所述组合物的约8wt％至约45wt％；所述增塑剂的存在量为所述聚合物的约2至约18wt％；并且所述防粘剂的存在量为所述组合物的约5至约45wt％。

12.一种含水分散体，其包含根据权利要求1所述的组合物和水。

13.根据权利要求12所述的含水分散体，所述含水分散体进一步包含增塑剂、防粘剂、颜料和表面活性剂中的一种或多种，其作为所述干燥的包衣组合物的一部分进行添加。

14.根据权利要求12所述的含水分散体，所述含水分散体进一步包含增塑剂、防粘剂、颜料和表面活性剂中的一种或多种，其单独地添加至所述含水分散体中。

15.一种可口服摄取基质，其包覆有根据权利要求12所述的含水分散体。

16.根据权利要求15所述的可口服摄取基质，其进一步包含酸化包衣下面的肠溶衣。

17.根据权利要求16所述的可口服摄取基质，其进一步包含所述可口服摄取基质与所述肠溶衣之间的底衣。

18.根据权利要求17所述的可口服摄取基质，其中所述肠溶衣包含部分中和的肠溶聚合物。

19.根据权利要求18所述的可口服摄取基质，其中所述部分中和的肠溶聚合物为部分中和的甲基丙烯酸共聚物。

20.根据权利要求19所述的可口服摄取基质，其中所述部分中和的甲基丙烯酸共聚物以干基计占所述肠溶包衣组合物的约40wt％至75wt％。

21.一种可口服摄取基质，其在pH为5.0的介质中基本上是抗崩解的，其包含：

i)芯部分，其包含药物或活性成分；

ii)肠溶衣部分，其基本上包裹所述芯部分，所述肠溶衣包含部分中和的肠溶聚合物；和

iii)酸化外层包衣，其基本上包裹所述肠溶衣部分。

22.根据权利要求21所述的可口服摄取基质，其进一步包含含药芯和包含部分中和的肠溶聚合物的肠溶衣之间的底衣。

23.根据权利要求21所述的可口服摄取基质，其中所述部分中和的肠溶聚合物为部分中和的甲基丙烯酸共聚物。

24.根据权利要求21所述的可口服摄取基质，其中所述芯部分占约50wt％至约90wt％；所述肠溶衣部分占约8wt％至约40wt％并且所述酸化外层包衣占约2wt％至约30wt％。

25.根据权利要求24所述的可口服摄取基质，其中所述酸化外层包衣占约3wt％至约25wt％。

26.一种制备可口服摄取基质的方法，所述可口服摄取基质在pH为5.0的介质中基本上是抗崩解的，所述方法包括以下步骤：

i)提供含药芯；

ii)将肠溶衣施用于所述含药芯上；和

iii)将酸化外层包衣施用于整个所述肠溶衣。

27.根据权利要求26所述的方法，其进一步包括在所述含药芯和肠溶衣之间施用底衣的步骤。