CN111920797A - 一种3-芳基苯并呋喃酮类化合物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了结构式为I和/或II和/或III的3‑芳基苯并呋喃酮类化合物的应用
Description
技术领域
本发明涉及药物活性技术领域，具体提供一种3-芳基苯并呋喃酮类化合物的应用。
背景技术
阿尔兹海默症是一种随着年龄增长出现的慢性神经退行性疾病，临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能障碍、人格行为改变等全面性的痴呆。近年来，随着人们寿命的延长和人口老龄化进程的加速，阿尔茨海默症已经成为全球最为重要的公共卫生问题之一。目前，尚无特效药物能彻底根治AD，现有药物只能减缓恶化进展，稳定患者原有的认知水平。
抗阿尔兹海默症的药物多样，按作用机制可分为脑细胞代谢失活剂、脑血循环促进剂、钙离子拮抗剂。例如，胆碱酯酶抑制剂是比较成熟的治疗阿尔兹海默症的药物，患者脑部大量胆碱神经元丢失，改变突触，减少乙酰胆碱水平，导致记忆功能障碍。抑制胆碱酯酶的作用，使体内乙酰胆碱水平增加，改善脑血流量，促进脑认知功能恢复。随着阿尔兹海默症患病人数的不断增加，患者对安全有效的治疗药物有极大的需求，该类药物市场发展潜力巨大。
目前，抗阿尔兹海默症领域取得的突破性进展较少。3-芳基苯并呋喃酮类化合物具有多种药理活性，如抗癌、抗氧化、抗阿兹海默症、抗肿瘤、抗炎以及单胺氧化酶B抑制等，具有重要的研究价值和应用潜力。目前已知的3-芳基苯并呋喃酮类香豆素的专利大多是描述其抗氧化活性，着重于保护其在抗氧化方面的应用，有待进一步的改进。
发明内容
本发明的技术任务是针对上述存在的问题，提供一种3-芳基苯并呋喃酮类化合物的应用。
本发明进一步的技术任务是提供一种预防和/或治疗阿尔兹海默病及其并发症的组合物。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
结构式为I和/或II和/或III的3-芳基苯并呋喃酮类化合物的应用
作为优选，所述化合物用于制备胆碱酯酶抑制剂。
作为优选，所述胆碱酯酶抑制剂为选择性的抑制乙酰胆碱酯酶与丁酰胆碱酯酶。
即本发明中所述结构式为I、II、III的3-芳基苯并呋喃酮类化合物对乙酰胆碱酯酶与丁酰胆碱酯酶具有选择性的抑制作用。
作为优选，所述化合物用于制备单胺氧化酶抑制剂。
作为优选，所述单胺氧化酶抑制剂为单胺氧化酶B抑制剂。
一种胆碱酯酶抑制剂，其有效成分为式I、II或III的3-芳基苯并呋喃酮类化合物。
一种单胺氧化酶抑制剂，其有效成分为式I、II或III的3-芳基苯并呋喃酮类化合物。
申请人发现，以结构式为I、II或III的3-芳基苯并呋喃酮类化合物作为有效成分的胆碱酯酶抑制剂和单胺氧化酶抑制剂在预防和/或治疗阿尔兹海默病及其并发症方面均具有显著效果，并且该3-芳基苯并呋喃酮类化合物对乙酰胆碱酯酶与丁酰胆碱酯酶具有选择性的抑制作用。
一种预防和/或治疗阿尔兹海默病及其并发症的组合物，其有效成分为式I、II或III的3-芳基苯并呋喃酮类化合物。需要的时候可以加入一种或多种药学上可以接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
所述预防和/或治疗阿尔兹海默症及其并发症的组合物为药品或保健品
本发明所述的预防和/或治疗阿尔兹海默症及其并发症的组合物可以经口服或非口服等形式使用，如可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、膏剂、霜剂等；制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂，如口服液等。用于非口服时，可将其制成注射液等。
具体实施方式
下面将结合实施例，对本发明的3-芳基苯并呋喃酮类化合物的应用作进一步详细说明。
下列实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明实施例中涉及的三种化合物编号及结构式如下：
化合物I即(7-甲氧基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-苯并呋喃酮的制备过程如下：
将2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙酸4.24g(20mmol)，3-甲氧基苯酚2.98g(24mmol)和20ml三氟化硼-乙醚添加到装有回流冷凝器和干燥管的100ml三颈烧瓶中。充分搅拌原料以完全溶解，并保持温度在30-35℃连续搅拌。在TLC检测反应完成之后，将反应放置冷却。将反应溶液倒入装有100ml冰水的烧杯中，并充分搅拌。在大量白色固体沉淀后，将其静置，并抽滤。滤饼用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用蒸馏水洗涤直至接近中性，干燥得到浅粉红色固体，并用甲醇重结晶得到白色固体。
使用相同的步骤制备化合物II和化合物III。
生物活性试验
Wistar大鼠，体重200-250g，来自济南鹏越实验动物有限公司(许可证号:SCXK(Lu)20140007)这些动物被安置在标准的实验室条件下，按照标准的颗粒饲料和水随意饲养。所有涉及活体动物及其护理的实验均严格按照国家动物研究主管部门(中国)制定的国家实验室动物护理使用标准和济南大学动物护理使用委员会制定的动物护理使用指南进行。该实验获得了济南大学医学与生命科学学院动物保护与使用委员会的批准。所有的努力都是为了减少动物的痛苦和减少使用动物的数量。
实施例一 三种化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性和丁酰胆碱酯酶抑制活性的测定
3-芳基苯并呋喃酮化合物的抗胆碱酯酶活性通过Ellman等人的方法确定。在pH8.0的0.1M磷酸盐缓冲液中进行电鳗AChE和马血清BChE的体外抑制试验。分别使用碘化乙酰硫胆碱和碘化丁酰硫胆碱作为底物。5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)被用作显色试剂。在96孔板中，依次加入120μL磷酸盐缓冲溶液(0.1μM，pH＝8.0，PBS)，20μLDTNB(3.3mM在0.1MPBS中，pH＝8.0)，20μLAChE溶液(0.2U/ml加入0.1MPBS中，pH＝8.0)。取不同浓度的样品溶液20μL摇匀，37C下孵育5分钟，然后加入20μL底物(在0.1MPBS中5mM，pH＝8.0)，充分摇动，并在37℃下孵育20分钟。使用分光光度计测量样品在412nm处的吸光度，并根据公式计算胆碱酯酶的抑制率和每个样品的IC50值。使用丁酰硫代胆碱碘化物类似地评估BChE抑制活性。将样品溶液设置为五个浓度梯度，并将实验重复3次。多奈哌齐用作阳性对照。
胆碱酯酶抑制作用(％)＝[A0-(A1-A2)]/A0×100％
其中A0为空白组的吸光度；A1为样品组的吸光度；A2是样品空白组的吸光度。
表一 3化合物及多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶抑制活性的IC50值
对胆碱酯酶抑制活性试验结果表明，上述3-芳基苯并呋喃酮香豆素化合物对乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶均具有较好的抑制作用，其中化合物III的抑制作用最强，其对乙酰胆碱酯酶抑制活性的IC50值为123.88±2.17ug/ml，对丁酰胆碱酯酶抑制活性的IC50值大于200，对比于多奈哌齐，效果都更好。其中化合物I对于丁酰胆碱酯酶的抑制作用明显好于乙酰胆碱酯酶，可作为选择性抑制剂。化合物II和化合物III对于乙酰胆碱酯酶的抑制作用明显好于对丁酰胆碱酯酶的抑制作用，可以用作选择性抑制剂。
实施例二 三种化合物的体外单胺氧化酶抑制活性的测定
采用Holt等人的方法测定了3-芳基苯并呋喃酮类化合物的MAO抑制活性。根据文献，从200-250gWistar大鼠的肝脏中提取粗酶。采用Bradford蛋白试剂盒(Beyotime)，采用Bradford法测定粗酶蛋白含量。该测定是在96孔板上总体积为240μL的pH＝7.6的0.2M磷酸钾缓冲液进行的。将含1mm香草酸、0.5mM4-氨基安替比林和4u/ml的辣根过氧化物酶的显色溶液在0.2M磷酸钾缓冲液pH7.6中重新混合。将40μL的酶溶液和40μL的样品溶液添加到96孔板中，然后将该溶液在37℃下孵育20分钟。随后加入120μL4-(三氟甲基)苄胺溶液和40μL生色溶液，并在37℃下孵育90分钟。使用酶标仪在490nm处测量吸光度，并根据公式计算MAO的抑制率和每个样品的IC50值。对照组用PBS(0.2M，pH＝7.6)代替样品溶液，阳性对照组用阳性药物代替样品，空白组用PBS代替底物，每组平行测量三次，取平均值。
单胺氧化酶抑制效果(％)＝[(AC-AB)-(AS-ASB)]/(AC-AB)×100％
其中AC是对照组的吸光度；AB是空白组的吸光度；AS是样品组的吸光度；ASB是样品空白组的吸光度。
表二 3种化合物及雷沙吉兰对单胺氧化酶B抑制活性的IC50值
对单胺氧化酶B抑制活性试验结果表明，上述3-芳基苯并呋喃酮香豆素化合物对单胺氧化酶B具有较好的抑制作用，其中II号化合物的清除作用最强，其单胺氧化酶B抑制活性的IC50值为493.39±7.10ug/ml。
以上所述的实施例，只是本发明较优选的具体实施方式，本领域的技术人员在本发明技术方案范围内进行的通常变化和替换都应包含在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.下述结构式为I和/或II和/或III的3-芳基苯并呋喃酮类化合物的应用
2.根据权利要求1所述的3-芳基苯并呋喃酮类化合物的应用，其特征在于：所述化合物用于制备胆碱酯酶抑制剂。
3.根据权利要求2所述的3-芳基苯并呋喃酮类化合物的应用，其特征在于：所述胆碱酯酶抑制剂为选择性的抑制乙酰胆碱酯酶与丁酰胆碱酯酶。
4.根据权利要求1所述的3-芳基苯并呋喃酮类化合物的应用，其特征在于：所述化合物用于制备单胺氧化酶抑制剂。
5.根据权利要求4所述的3-芳基苯并呋喃酮类化合物的应用，其特征在于：所述单胺氧化酶抑制剂为单胺氧化酶B抑制剂。
6.一种胆碱酯酶抑制剂，其特征在于：其有效成分为权利要求1所述式I、II或III的3-芳基苯并呋喃酮类化合物。
7.一种单胺氧化酶抑制剂，其特征在于：其有效成分为权利要求1所述式I、II或III的3-芳基苯并呋喃酮类化合物。
8.一种预防和/或治疗阿尔兹海默病及其并发症的组合物，其特征在于：其有效成分为权利要求1、2、3、4或5中所述式I、II或III的3-芳基苯并呋喃酮类化合物。
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