CN111920783A - 一种普拉洛芬纳米颗粒及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种普拉洛芬纳米颗粒及制备方法，特点是先制备可降解的三嵌段共聚物；再将上述三嵌段共聚物溶解于二氯甲烷中，得到共聚物/二氯甲烷溶液；再将普拉洛芬溶解于共聚物/二氯甲烷溶液中，使普拉洛芬分散均匀，得到含有普拉洛芬的混合溶液；将混合溶液缓慢滴加到持续搅拌的聚乙烯醇水溶液中，并搅拌使二氯甲烷挥发，最后将所得的溶液离心弃去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀物除去杂质，然后冷冻干燥，得到普拉洛芬/共聚物纳米颗粒；优点是该普拉洛芬纳米颗粒药物在滴入眼睑后，可显著提高给药后的生物利用度，降低给药频率，对眼部的角膜内皮细胞和神经小胶质细胞具有良好的细胞相容性，其毒副作用和对神经毒性低。

Description

一种普拉洛芬纳米颗粒及制备方法
技术领域
本发明涉及用于治疗眼科炎症的药物，尤其涉及一种普拉洛芬纳米颗粒及制备方法。
背景技术
非感染性眼部炎症是世界范围内主要的致盲性眼病之一。据统计，全世界约有2.53亿人患有各种慢性复杂性的非感染性眼部炎症疾病，如干燥性角膜炎、结膜炎等，炎症常伤及眼角膜、巩膜、视网膜和玻璃体等组织。目前临床上的治疗方法主要是使用皮质类固醇激素、非甾体抗炎药和免疫抑制剂等，相对地，非甾体类抗炎药比皮质类固醇具有更好的安全性，也更受眼科医生的喜欢。
普拉洛芬（Pranoprofen，PF)是一种非甾体类抗炎药物，具有抑制前列腺素生物合成、稳定溶酶体以及抑制溶酶体分泌的作用，起到镇痛、消炎、解热的效果，在眼科中被推荐用于治疗眼前段炎症和缓解白内障术后疼痛。但PF本身是疏水性（脂溶性）物质，在发挥抗炎作用的同时也存在较大的副作用，如：较长时间持续用药可能造成角膜上皮药物毒性反应，包括角膜上皮细胞损伤、出现异物感、流泪等症状，严重时甚至会引起角膜上皮的剥脱。另一方面，由于眼部组织具有独特的生理功能和解剖结构，局部给药常导致药物输送受到限制，这是因为：（1）角膜表面积有限，每次通过下眼睑给药，施加在眼表的眼药水只有30µL左右；（2）局部给药的过程中，会产生反射性泪液分泌和瞬目，使大部分药物被泪液带走；（3）残留在眼表的药物会与泪膜混合，泪膜中的粘蛋白带负电可以通过静电作用吸引或排斥药物分子，使药物的有效浓度降低；（4）角膜上皮细胞中存在细胞色素P450，这是一种药物降解酶，会对药物产生降解作用；（5）角膜基质层是亲水性组织，疏水性的药物很难渗透也即很难发挥药效；（6）鼻泪管的引流作用也会清除部分药物分子。上述这些原因决定了疏水性的PF药物如以滴眼药的方式进行眼部给药，其生物利用度非常低，通常只有≤5%的用药量能够真正到达眼内组织并起到治疗作用。这导致临床治疗眼疾时就要求患者长时间地重复滴加，而高浓度、长时间的用药会对患者眼睛产生较大副作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种可显著提高给药后的生物利用度，降低给药频率，且药效佳，可显著降低对眼部的刺激和副作用的普拉洛芬纳米颗粒及其制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种普拉洛芬纳米颗粒，由普拉洛芬和可降解的三嵌段共聚物按1:1～10混合而成，且纳米颗粒的直径为50～500nm。
进一步地，所述的可降解的三嵌段共聚物为聚（丙交酯-乙二醇-丙交酯）、聚（己内酯-乙二醇-己内酯）、聚（羟基乙酸-乙二醇-羟基乙酸）、聚（丙交酯-乙二醇-己内酯）、聚（丙交酯-乙二醇-羟基乙酸）或聚（己内酯-乙二醇-羟基乙酸）。
一种普拉洛芬纳米颗粒的制备方法，包括以下具体步骤：
（1）、制备可降解的三嵌段共聚物；
（2）、将上述三嵌段共聚物溶解于二氯甲烷中，得到质量—体积浓度为0.01～0.1g/mL的共聚物/二氯甲烷溶液；
（3）、将普拉洛芬溶解于共聚物/二氯甲烷溶液中，控制普拉洛芬在该溶液中的质量—体积浓度为0.1～25mg/mL，并使普拉洛芬分散均匀，得到含有普拉洛芬的混合溶液；
（4）、将步骤（3）所得的混合溶液缓慢滴加到持续搅拌的聚乙烯醇水溶液中，该聚乙烯醇水溶液的重量浓度为0.5～5%，并搅拌使二氯甲烷挥发；
（5）、将步骤（4）所得的溶液在4℃下离心20～60min，转速为5000～20000rpm/min，离心后弃去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀物除去杂质，然后冷冻干燥，得到颗粒直径为50～500nm的普拉洛芬/共聚物纳米颗粒，密封保存。
进一步地，所述的可降解的三嵌段共聚物为聚（丙交酯-乙二醇-丙交酯）、聚（己内酯-乙二醇-己内酯）、聚（羟基乙酸-乙二醇-羟基乙酸）、聚（丙交酯-乙二醇-己内酯）、聚（丙交酯-乙二醇-羟基乙酸）或聚（己内酯-乙二醇-羟基乙酸），其通过现有的常规方法可制备得到。
进一步地，所述的步骤（3）中，将普拉洛芬溶解于共聚物/二氯甲烷溶液中时，在0℃下用超声波超声5～50min，使普拉洛芬在溶液中分散均匀。
进一步地，所述的步骤（4）中，通过将溶液在0℃下用超声波超声5～60min，然后放置于磁力搅拌器上搅拌1～5小时，使二氯甲烷挥发。
与现有技术相比，本发明的优点是通过本方法制备得到的普拉洛芬纳米颗粒药物在滴入眼睑后，可显著提高给药后的生物利用度，降低给药频率，且药效佳，对眼部的角膜内皮细胞和神经小胶质细胞具有良好的细胞相容性，其毒副作用和对神经毒性显著低于单纯的普拉洛芬滴眼液。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例一：一种普拉洛芬纳米颗粒的制备方法，包括以下具体步骤：
（1）、制备可降解的聚（丙交酯-乙二醇-丙交酯）；
（2）、将聚（丙交酯-乙二醇-丙交酯）溶解于二氯甲烷中，得到质量—体积浓度为0.01g/mL的聚（丙交酯-乙二醇-丙交酯）/二氯甲烷溶液；
（3）、将普拉洛芬溶解于聚（丙交酯-乙二醇-丙交酯）/二氯甲烷溶液中，控制普拉洛芬在该溶液中的质量—体积浓度为1mg/mL，并在0℃下用超声波超声5min，使普拉洛芬在溶液中分散均匀，得到含有普拉洛芬的混合溶液；
（4）、将步骤（3）所得的混合溶液缓慢滴加到持续搅拌的聚乙烯醇水溶液中，该聚乙烯醇水溶液的重量浓度为0.5%，再将溶液在0℃下用超声波超声10min，然后放置于磁力搅拌器上搅拌1小时，使二氯甲烷挥发；
（5）、将步骤（4）所得的溶液在4℃下离心60min，转速为5000rpm/min，离心后弃去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀物除去杂质，然后冷冻干燥，得到颗粒直径为50～500nm的普拉洛芬/共聚物纳米颗粒，密封保存。
实施例二：一种普拉洛芬纳米颗粒的制备方法，包括以下具体步骤：
（1）、制备可降解的聚（己内酯-乙二醇-己内酯）；
（2）、将聚（己内酯-乙二醇-己内酯）溶解于二氯甲烷中，得到质量—体积浓度为0.05g/mL的聚（己内酯-乙二醇-己内酯）/二氯甲烷溶液；
（3）、将普拉洛芬溶解于聚（己内酯-乙二醇-己内酯）/二氯甲烷溶液中，控制普拉洛芬在该溶液中的质量—体积浓度为5mg/mL，并在0℃下用超声波超声15min，使普拉洛芬在溶液中分散均匀，得到含有普拉洛芬的混合溶液；
（4）、将步骤（3）所得的混合溶液缓慢滴加到持续搅拌的聚乙烯醇水溶液中，该聚乙烯醇水溶液的重量浓度为2%，再将溶液在0℃下用超声波超声30min，然后放置于磁力搅拌器上搅拌2小时，使二氯甲烷挥发；
（5）、将步骤（4）所得的溶液在4℃下离心20min，转速为20000rpm/min，离心后弃去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀物除去杂质，然后冷冻干燥，得到颗粒直径为50～500nm的普拉洛芬/共聚物纳米颗粒，密封保存。
实施例三：一种普拉洛芬纳米颗粒的制备方法，包括以下具体步骤：
（1）、制备可降解的聚（羟基乙酸-乙二醇-羟基乙酸）；
（2）、将聚（羟基乙酸-乙二醇-羟基乙酸）溶解于二氯甲烷中，得到质量—体积浓度为0.03g/mL的聚（羟基乙酸-乙二醇-羟基乙酸）/二氯甲烷溶液；
（3）、将普拉洛芬溶解于聚（羟基乙酸-乙二醇-羟基乙酸）/二氯甲烷溶液中，控制普拉洛芬在该溶液中的质量—体积浓度为8mg/mL，并在0℃下用超声波超声10min，使普拉洛芬在溶液中分散均匀，得到含有普拉洛芬的混合溶液；
（4）、将步骤（3）所得的混合溶液缓慢滴加到持续搅拌的聚乙烯醇水溶液中，该聚乙烯醇水溶液的重量浓度为1%，再将溶液在0℃下用超声波超声60min，然后放置于磁力搅拌器上搅拌1小时，使二氯甲烷挥发；
（5）、将步骤（4）所得的溶液在4℃下离心40min，转速为10000rpm/min，离心后弃去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀物除去杂质，然后冷冻干燥，得到颗粒直径为50～500nm的普拉洛芬/共聚物纳米颗粒，密封保存。
实施例四：一种普拉洛芬纳米颗粒的制备方法，包括以下具体步骤：
（1）、制备可降解的聚（丙交酯-乙二醇-己内酯）；
（2）、将聚（丙交酯-乙二醇-己内酯）溶解于二氯甲烷中，得到质量—体积浓度为0.1g/mL的聚（丙交酯-乙二醇-己内酯）/二氯甲烷溶液；
（3）、将普拉洛芬溶解于聚（丙交酯-乙二醇-己内酯）/二氯甲烷溶液中，控制普拉洛芬在该溶液中的质量—体积浓度为20mg/mL，并在0℃下用超声波超声40min，使普拉洛芬在溶液中分散均匀，得到含有普拉洛芬的混合溶液；
（4）、将步骤（3）所得的混合溶液缓慢滴加到持续搅拌的聚乙烯醇水溶液中，该聚乙烯醇水溶液的重量浓度为5%，再将溶液在0℃下用超声波超声60min，然后放置于磁力搅拌器上搅拌2小时，使二氯甲烷挥发；
（5）、将步骤（4）所得的溶液在4℃下离心60min，转速为8000rpm/min，离心后弃去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀物除去杂质，然后冷冻干燥，得到颗粒直径为50～500nm的普拉洛芬/共聚物纳米颗粒，密封保存。
实施例五：一种普拉洛芬纳米颗粒的制备方法，包括以下具体步骤：
（1）、制备可降解的聚（丙交酯-乙二醇-羟基乙酸）；
（2）、将聚（丙交酯-乙二醇-羟基乙酸）溶解于二氯甲烷中，得到质量—体积浓度为0.08g/mL的聚（丙交酯-乙二醇-羟基乙酸）/二氯甲烷溶液；
（3）、将普拉洛芬溶解于聚（丙交酯-乙二醇-羟基乙酸）/二氯甲烷溶液中，控制普拉洛芬在该溶液中的质量—体积浓度为10mg/mL，并在0℃下用超声波超声30min，使普拉洛芬在溶液中分散均匀，得到含有普拉洛芬的混合溶液；
（4）、将步骤（3）所得的混合溶液缓慢滴加到持续搅拌的聚乙烯醇水溶液中，该聚乙烯醇水溶液的重量浓度为4%，再将溶液在0℃下用超声波超声50min，然后放置于磁力搅拌器上搅拌2小时，使二氯甲烷挥发；
（5）、将步骤（4）所得的溶液在4℃下离心30min，转速为15000rpm/min，离心后弃去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀物除去杂质，然后冷冻干燥，得到颗粒直径为50～500nm的普拉洛芬/共聚物纳米颗粒，密封保存。
实施例六：一种普拉洛芬纳米颗粒的制备方法，包括以下具体步骤：
（1）、制备可降解的聚（己内酯-乙二醇-羟基乙酸）；
（2）、将聚（己内酯-乙二醇-羟基乙酸）溶解于二氯甲烷中，得到质量—体积浓度为0.06g/mL的聚（己内酯-乙二醇-羟基乙酸）/二氯甲烷溶液；
（3）、将普拉洛芬溶解于聚（己内酯-乙二醇-羟基乙酸）/二氯甲烷溶液中，控制普拉洛芬在该溶液中的质量—体积浓度为25mg/mL，并在0℃下用超声波超声50min，使普拉洛芬在溶液中分散均匀，得到含有普拉洛芬的混合溶液；
（4）、将步骤（3）所得的混合溶液缓慢滴加到持续搅拌的聚乙烯醇水溶液中，该聚乙烯醇水溶液的重量浓度为3%，再将溶液在0℃下用超声波超声30min，然后放置于磁力搅拌器上搅拌5小时，使二氯甲烷挥发；
（5）、将步骤（4）所得的溶液在4℃下离心50min，转速为12000rpm/min，离心后弃去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀物除去杂质，然后冷冻干燥，得到颗粒直径为50～500nm的普拉洛芬/共聚物纳米颗粒，密封保存。
上述实施例中，步骤（3）中，普拉洛芬溶解于共聚物/二氯甲烷溶液中时，也可通过其它现有的搅拌方法使其在溶液中分散均匀；步骤（4）中，两种溶液也可通过其它现有的搅拌方法使二氯甲烷挥发。
将上述实施例制备得到的普拉洛芬/共聚物纳米颗粒在兔子眼上进行效果实验，具体为：以“在兔子眼的角巩膜缘作一切口，使房水自然流出，用0.02%的脂多糖（LPS）溶液0.12 mL替代房水注入，切口自然水封”的方法建立眼部炎症模型兔子，将此兔子分为三组：第一组滴加单纯的普拉洛芬滴眼液，第二组滴加普拉洛芬纳米颗粒药物，第三组滴加生理盐水，第四组为正常眼用以对照，对前三组兔子眼每天滴药二次。实验结果为：
第一组：能够有效抑制兔子眼部炎症，给药4天后，兔子眼的虹膜组织仍有水肿的现象，存在炎症细胞的浸润。眼部刺激试验显示，一天三次给药，连续给药7天，裂隙灯可观察眼部轻微发红，伊红-苏木素(HE)染色可观察到角膜上皮的轻微肿胀，但无异常细胞的浸润和组织结构的破坏。
第二组：与第一组相同用药的情况下，眼部炎症消除更快，给药4天后，裂隙灯观察下，炎症模型的兔子眼已恢复到与正常眼无异，HE染色观察到虹膜无异常细胞的浸润，角膜上皮无肿胀现象，眼部组织结构无破坏。
第三组：兔子眼部炎症在第二天最为严重，肉眼可观察到眼表分泌物湿润眼睑，裂隙灯下可观察到角膜浑浊，前房渗出，虹膜充血肿胀等现象。在生理盐水处理后的第四天，组织病理学检查可发现虹膜明显肿胀，大量炎症细胞的浸润及新生血管的存在。
第四组：正常兔眼，裂隙灯观察无异常（角膜明，房水清，前房清亮），第四天用HE染色观察到虹膜无异常细胞的浸润和组织结构的肿胀。
通过上述实验可知：普拉洛芬纳米颗粒药物比常规的普拉洛芬滴眼液效果更佳，且对兔子眼的单次刺激和长期刺激试验也证实，普拉洛芬纳米颗粒药物比单纯的普拉洛芬滴眼液对兔子眼的刺激性更弱，差异具有统计学意义。这是因为普拉洛芬纳米颗粒具有缓释作用，其释放经历了突释、缓慢释放和持久释放三个阶段，开始的突释有助于药物迅速到达有效治疗浓度，之后的缓慢释放和持久释放可以使药物发挥长时间的抗炎作用。通过纳米颗粒的缓释作用，在使用时可降低普拉洛芬纳米颗粒的给药频率，发挥更佳的药效，给患者带来益处。
本发明的保护范围包括但不限于以上实施方式，本发明的保护范围以权利要求书为准，任何对本技术做出的本领域的技术人员容易想到的替换、变形、改进均落入本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种普拉洛芬纳米颗粒，其特征在于由普拉洛芬和可降解的三嵌段共聚物按1：1～10混合而成，且纳米颗粒的直径为50～500nm。
2.如权利要求1所述的一种普拉洛芬纳米颗粒，其特征在于：所述的可降解的三嵌段共聚物为聚（丙交酯-乙二醇-丙交酯）、聚（己内酯-乙二醇-己内酯）、聚（羟基乙酸-乙二醇-羟基乙酸）、聚（丙交酯-乙二醇-己内酯）、聚（丙交酯-乙二醇-羟基乙酸）或聚（己内酯-乙二醇-羟基乙酸）。
3.一种普拉洛芬纳米颗粒的制备方法，其特征在于包括以下具体步骤：
（1）、制备可降解的三嵌段共聚物；
（2）、将上述三嵌段共聚物溶解于二氯甲烷中，得到质量—体积浓度为0.01～0.1g/mL的共聚物/二氯甲烷溶液；
（3）、将普拉洛芬溶解于共聚物/二氯甲烷溶液中，控制普拉洛芬在该溶液中的质量—体积浓度为0.1～25mg/mL，并使普拉洛芬分散均匀，得到含有普拉洛芬的混合溶液；
（4）、将步骤（3）所得的混合溶液缓慢滴加到持续搅拌的聚乙烯醇水溶液中，该聚乙烯醇水溶液的重量浓度为0.5～5%，并搅拌使二氯甲烷挥发；
（5）、将步骤（4）所得的溶液在4℃下离心20～60min，转速为5000～20000rpm/min，离心后弃去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀物除去杂质，然后冷冻干燥，得到颗粒直径为50～500nm的普拉洛芬/共聚物纳米颗粒，密封保存。
4.如权利要求3所述的一种普拉洛芬纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述的可降解的三嵌段共聚物为聚（丙交酯-乙二醇-丙交酯）、聚（己内酯-乙二醇-己内酯）、聚（羟基乙酸-乙二醇-羟基乙酸）、聚（丙交酯-乙二醇-己内酯）、聚（丙交酯-乙二醇-羟基乙酸）或聚（己内酯-乙二醇-羟基乙酸）。
5.如权利要求3所述的一种普拉洛芬纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述的步骤（3）中，将普拉洛芬溶解于共聚物/二氯甲烷溶液中时，在0℃下用超声波超声5～50min，使普拉洛芬在溶液中分散均匀。
6.如权利要求3所述的一种普拉洛芬纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述的步骤（4）中，通过将溶液在0℃下用超声波超声5～60min，然后放置于磁力搅拌器上搅拌1～5小时，使二氯甲烷挥发。
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