CN111920760A - 一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，包括羟基积雪草酸固体脂质纳米粒和空白凝胶，所述羟基积雪草酸固体脂质纳米粒和空白凝胶重量份比为25:19，羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶具有抗炎、抗刺激性、真皮肤修复，抑制胶原蛋白合成、表皮肤修复，改善角质化功能、抗衰老，刺激皮肤细胞等功效；通过皮肤给药，避免了对肝脏的损伤，提高了药物的经皮透过量和生物利用度，并达到缓控释靶向给药的目的。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
背景技术
积雪草又称崩大碗、落得打、连线钱、铜钱草、半边钱等，为伞形科(Umbelliferae)积雪草属(Centella)植物，多年生草本，茎匍匐，细长，节上生根。本品全草主含三萜皂苷类(如积雪草苷、羟基积雪草苷等)和三萜酸类(积雪草酸、马达积雪草酸、羟基积雪草酸等)、挥发油类(石竹烯、法尼烯、榄香烯等)、黄酮类(槲皮素、槲皮素-3-葡萄糖苷等)等，具有清热解毒、散结消肿、抑制瘢痕增生、调节免疫细胞、利尿、抗癌、抗菌、抗溃疡、抗动脉粥样硬化等功效。
三萜皂苷类成分羟基积雪草酸(madasiatic acid，MA)是积雪草中最重要的活性成分之一，有研究比较研究了羟基积雪草酸、积雪草酸、羟基积雪草苷、积雪草总苷、积雪草苷等8个皂苷类化合物对瘢痕成纤维细胞增殖的抑制作用，结果表明，羟基积雪草酸和积雪草酸的活性远远强于其他合物，且羟基积雪草酸比积雪草酸强，说明苷元的抑制作用强于苷，具有1.抗炎：抗刺激性2.真皮肤修复：抑制胶原蛋白合成，3.表皮肤修复：改善角质化功能，4.抗衰老：刺激皮肤细胞等功效，但受限于羟基积雪草酸水溶性小，分子量较大，导致皮肤透过量和药物利用度低。
发明内容
为解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
为达到上述目的，本发明的技术方案为：一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，包括羟基积雪草酸固体脂质纳米粒和空白凝胶，所述羟基积雪草酸固体脂质纳米粒和空白凝胶重量份比为25:19。
优选的，所述羟基积雪草酸固体脂质纳米粒原料包括羟基积雪草酸、山嵛酸甘油酯、大豆磷脂、表面活性剂。
优选的，所述原料配比为羟基积雪草酸150-250重量份、山嵛酸甘油酯300-600重量份、大豆磷脂150-300重量份、表面活性剂750-1500重量份,表面活性剂由吐温-80和泊洛沙姆188组成，吐温-80和泊洛沙姆188重量份比例为1:0.5-2。
优选的，所述原料配比为羟基积雪草酸220重量份、山嵛酸甘油酯300重量份、大豆磷脂150重量份、吐温-80和泊洛沙姆188重量份比例为1:1,吐温-80和泊洛沙姆188各取500重量份。
优选的，所述空白凝胶包括卡波姆940、水，卡波姆940与水重量份比例为1:11.25-18.75，凝胶为外敷型。
优选的，所述羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶的制备方法包括：
(1)将山嵛酸甘油酯、大豆磷脂混合后，85-95℃水浴加热熔融；
(2)将羟基积雪草酸加入无水乙醇超声溶解后，加入到步骤(1)的熔融液中，85-95℃水浴加热熔融混合均匀形成油相；
(3)将表面活性剂分散水中，85-95℃水浴加热熔融混合均匀形成水相；
(4)在恒温磁力1000r/min搅拌下将油相缓慢加入水相中搅拌40min，混合均匀后以13000r/min高速剪切2-5min形成初乳；
(5)将初乳采用溶剂乳化挥发-高压均质法制备成羟基积雪草酸固体脂质纳米粒；
(6)取卡波姆940与水重量份比例为1:7.5-12.5混合后溶胀24h，加入0.8ml乙醇后再继续滴加三乙醇胺至pH值为6.5成凝胶，边滴加边搅拌，最后再加入步骤(6)加水量的二分之一制得空白凝胶；
(7)称取空白凝胶与MA-SLN重量份比为25:19搅拌均匀，制得羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
优选的，所述无水乙醇与羟基积雪草酸重量份比例为1:25。
优选的，所述步骤(4)中油相缓慢加入水相中搅拌40min，混合均匀后以13000r/min高速剪切3min。
优选的，所述步骤(5)中溶剂乳化挥发-高压均质法为初乳在500-1000bar高压均质5-10次，冰水浴冷却得到羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
优选的，所述初乳在800bar高压均质8次。
与现有技术相比本发明的有益效果为：
1、羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶具有抗炎、抗刺激性、真皮肤修复，抑制胶原蛋白合成、表皮肤修复，改善角质化功能、抗衰老，刺激皮肤细胞等功效；
2、羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶相较于传统贴膏,米凝胶制剂具有水溶性、生物利用度高、生物相容性好、可透皮给药等特点,能够良好的用于不可耐受注射剂,口服药物患者的治疗；
3、羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，通过皮肤给药，避免了对肝脏的损伤，提高了药物的经皮透过量和生物利用度，并达到缓控释靶向给药的目的；
4、羟基积雪草酸固体脂质纳米粒呈球形或类球形，平均粒径约226.82nm，多分散指数为0.199，平均电位为-25.11mV，平均载药量为21.53％，平均包封率为84.09％，羟基积雪草酸的含量为2.37mg/g(0.24％)。
附图说明
图1为山嵛酸甘油酯用量对包封率和载药量的影响；
图2为P188与T80用量比对包封率和载药量的影响；
图3为MA用量对包封率和载药量的影响；
图4为MA-SLN混悬液实物图；
图5为MA-SLN凝胶实物图；
图6为MA-SLN投射电镜图(放大倍数×100000倍)；
图7为MA-SLN粒径图；
图8为MA-SLN粒径分布图；
图9为MA-SLN电位图；
图10为MA原料药，MA凝胶，MA-SLN紫外扫描图；
图11为膨胀度柱状图；
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，包括羟基积雪草酸固体脂质纳米粒和空白凝胶，所述羟基积雪草酸固体脂质纳米粒和空白凝胶重量份比为25:19。
优选的，所述羟基积雪草酸固体脂质纳米粒原料包括羟基积雪草酸、山嵛酸甘油酯、大豆磷脂、表面活性剂。
优选的，所述原料配比为羟基积雪草酸150-250重量份、山嵛酸甘油酯300-600重量份、大豆磷脂150-300重量份、表面活性剂750-1500重量份,表面活性剂由吐温-80和泊洛沙姆188组成，吐温-80和泊洛沙姆188重量份比例为1:0.5-2。
优选的，所述原料配比为羟基积雪草酸220重量份、山嵛酸甘油酯300重量份、大豆磷脂150重量份、吐温-80和泊洛沙姆188重量份比例为1:1,吐温-80和泊洛沙姆188各取500重量份。
优选的，所述空白凝胶包括卡波姆940、水，卡波姆940与水重量份比例为1:11.25-18.75，凝胶为外敷型。
优选的，所述羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶的制备方法包括：
(1)将山嵛酸甘油酯、大豆磷脂混合后，85-95℃水浴加热熔融；
(2)将羟基积雪草酸加入无水乙醇超声溶解后，加入到步骤(1)的熔融液中，85-95℃水浴加热熔融混合均匀形成油相；
(3)将表面活性剂分散水中，85-95℃水浴加热熔融混合均匀形成水相；
(4)在恒温磁力1000r/min搅拌下将油相缓慢加入水相中搅拌40min，混合均匀后以13000r/min高速剪切2-5min形成初乳；
(5)将初乳采用溶剂乳化挥发-高压均质法制备成羟基积雪草酸固体脂质纳米粒；
(6)取卡波姆940与水重量份比例为1:7.5-12.5混合后溶胀24h，加入0.8ml乙醇后再继续滴加三乙醇胺至pH值为6.5成凝胶边滴加边搅拌，最后再加入步骤(6)加水量的二分之一制得空白凝胶；
(7)称取空白凝胶与MA-SLN重量份比为25:19搅拌均匀，制得羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
优选的，所述无水乙醇与羟基积雪草酸重量份比例为1:25。
优选的，所述步骤(4)中油相缓慢加入水相中搅拌40min，混合均匀后以13000r/min高速剪切3min。
优选的，所述步骤(5)中溶剂乳化挥发-高压均质法为初乳在500-1000bar高压均质5-10次，冰水浴冷却得到羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
优选的，所述初乳在800bar高压均质8次。
实施例1
(1)将山嵛酸甘油酯300g、大豆磷脂150g混合后，85℃水浴加热熔融；
(2)将羟基积雪草酸150g加入6g无水乙醇超声溶解后，加入到步骤(1)的熔融液中，85℃水浴加热熔融混合均匀形成油相；
(3)将750g表面活性剂(吐温-80和泊洛沙姆188比例为1:0.5)分散水中，85℃水浴加热熔融混合均匀形成水相；
(4)在恒温磁力1000r/min搅拌下将油相缓慢加入水相中搅拌40min，混合均匀后以13000r/min高速剪切2min形成初乳；
(5)将初乳采用溶剂乳化挥发-高压均质法制备成羟基积雪草酸固体脂质纳米粒；
(6)取卡波姆940与水重量份比例为1:7.5混合后溶胀24h，加入0.8ml乙醇后再继续滴加三乙醇胺至pH值为6.5成凝胶，边滴加边搅拌，最后再加水3.75ml制得空白凝胶；
(7)称取空白凝胶与MA-SLN重量份比为25:19搅拌均匀，制得羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
步骤(5)中溶剂乳化挥发-高压均质法为初乳在500bar高压均质5次，冰水浴冷却得到羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
实施例2
(1)将山嵛酸甘油酯300g、大豆磷脂150g混合后，90℃水浴加热熔融；
(2)将羟基积雪草酸220g加入8.8g无水乙醇超声溶解后，加入到步骤(1)的熔融液中，90℃水浴加热熔融混合均匀形成油相；
(3)将1000g表面活性剂(吐温-80和泊洛沙姆188比例为1:1)分散水中，90℃水浴加热熔融混合均匀形成水相；
(4)在恒温磁力1000r/min搅拌下将油相缓慢加入水相中搅拌40min，混合均匀后以13000r/min高速剪切3min形成初乳；
(5)将初乳采用溶剂乳化挥发-高压均质法制备成羟基积雪草酸固体脂质纳米粒；
(6)取卡波姆940与水重量份比例为1:10混合后溶胀24h，加入0.8ml乙醇后再继续滴加三乙醇胺至pH值为6.5成凝胶，边滴加边搅拌，最后再加水5ml制得空白凝胶；
(7)称取空白凝胶与MA-SLN重量份比为25:19搅拌均匀，制得羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶；
步骤(5)中溶剂乳化挥发-高压均质法为初乳在800bar高压均质8次，冰水浴冷却得到羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
实施例3
(1)将山嵛酸甘油酯400g、大豆磷脂250g混合后，90℃水浴加热熔融；
(2)将羟基积雪草酸250g加入10g无水乙醇超声溶解后，加入到步骤(1)的熔融液中，90℃水浴加热熔融混合均匀形成油相；
(3)将1500g表面活性剂(吐温-80和泊洛沙姆188比例为1:1.5)分散水中，90℃水浴加热熔融混合均匀形成水相；
(4)在恒温磁力1000r/min搅拌下将油相缓慢加入水相中搅拌40min，混合均匀后以13000r/min高速剪切5min形成初乳；
(5)将初乳采用溶剂乳化挥发-高压均质法制备成羟基积雪草酸固体脂质纳米粒；
(6)取卡波姆940与水重量份比例为1:12.5混合后溶胀24h，加入0.8ml乙醇后再继续滴加三乙醇胺至pH值为6.5成凝胶，边滴加边搅拌，最后再加水6.25ml制得空白凝胶；
(7)称取空白凝胶与MA-SLN重量份比为25:19搅拌均匀，制得羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶；
(8)步骤(5)中溶剂乳化挥发-高压均质法为初乳在1000bar高压均质10次，冰水浴冷却得到羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
实施例4
(1)将山嵛酸甘油酯600g、大豆磷脂300g混合后，95℃水浴加热熔融；
(2)将羟基积雪草酸250g加入10g无水乙醇超声溶解后，加入到步骤(1)的熔融液中，95℃水浴加热熔融混合均匀形成油相；
(3)将1500g表面活性剂(吐温-80和泊洛沙姆188比例为1:2)分散水中，95℃水浴加热熔融混合均匀形成水相；
(4)在恒温磁力1000r/min搅拌下将油相缓慢加入水相中搅拌40min，混合均匀后以13000r/min高速剪切5min形成初乳；
(5)将初乳采用溶剂乳化挥发-高压均质法制备成羟基积雪草酸固体脂质纳米粒；
(6)取卡波姆940与水重量份比例为1:12.5混合后溶胀24h，加入0.8ml乙醇后再继续滴加三乙醇胺至pH值为6.5成凝胶，边滴加边搅拌，最后再加水6.25ml制得空白凝胶；
(7)称取空白凝胶与MA-SLN重量份比为25:19搅拌均匀，制得羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶；
(8)步骤(5)中溶剂乳化挥发-高压均质法为初乳在1000bar高压均质10次，冰水浴冷却得到羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
实施例5
1.1实验仪器
SIL-20AC型HPLC高效液相色谱仪(岛津)；
KQ-3200DB型超声波清洗机(巩义市予华仪器有限责任公司)；
JA20031型电子天平(上海舜宇恒平科学仪器有限公司)；
FB-110Q-PLUS型超高压均质机(上海励途机械设备工程有限公司)
FB型剪切分机(上海励途机械设备工程有限公司)
UV7500型紫外可见分光光度计(上海棱光技术有限公司)；
CCH-R020型纯水机(湖南创纯水处理设备有限公司)
NanoBrook系列粒度及Zeta电位分析仪(布鲁克海文仪器公司)
DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限公司)
TGL-20M型台式高速冷冻离心机(长沙高新开发区湘仪贝克仪器仪表有限公司)
SHA-C型水浴恒温振荡器(江苏金坛市金城国胜实验仪器厂)
JY92-IIN型超声波细胞粉碎仪(宁波新芝生物科技股份有限公司)
HT7700型透射电镜(日立高新技术公司)
1.2实验材料
羟基积雪草酸标准品(批号：PS020268，纯度≥98％，成都普思生物科技有限公司)；
羟基积雪草酸供试品(纯度≥85％，湖北巨胜科技有限公司)；
山嵛酸甘油酯(批号：20190701，上海延拓生物科技有限公司)；
大豆磷脂(生物技术级，上海麦克林生化科技有限公司)
吐温-80(批号：20160812，天津市津南区咸水洁工业园区)
泊洛沙姆188(批号：20161025，上海厚诚精细化工有限公司)；
卡波姆940(批号：20151101，湖北鑫润德化工有限公司)
磷酸二氢钾(AR级，国药集团化学试剂有限公司)
乙腈(色谱纯，天津大茂化学试剂厂)；
甲醇(色谱纯，国药集团化学试剂有限公司)；
透析袋(截留分子量8000～14000，美国Viskase公司)
2实验方法与结果
2.1 MA-SLN的制备工艺初步筛选
制备SLN的方法很多，微乳法，高压均质法，超声分散法，溶剂挥发法等，不同方法适合不同药物的SLN制备。根据相关文献及预实验，确定基础处方及凝胶含药量为0.25％，选用高压均质法和高剪切乳化超声法进行初步探究。
2.1.1高剪切乳化超声法
将实施例2处方量的山嵛酸甘油酯、大豆磷脂90℃水浴加热熔融，取处方量的羟基积雪草酸(MA)加入适量无水乙醇超声溶解，同温水浴条件下熔融混合均匀，形成均匀的油相；取表面活性剂分散于水中，在同温水浴条件下熔融混合均匀，形成均匀的水相。在恒温磁力搅拌(1000r/min)下将油相缓慢加入水相中，继续搅拌40min，混合均匀后高速剪切(13000r/min)3min形成初乳，再探头超声(320W)5min，冷却至室温，即得。
平行制备三批样品，粒径、电位测定结果如表2.1。
表2.1高剪切乳化超声法制备的SLN粒径和电位
该方法制备出的SLN外观为均匀的黄色乳浊液，粒径大，PDI较大，Zeta电位高，稳定性好，放置保存未出现沉淀。
2.1.2溶剂乳化挥发-高压均质法
将上述相同的处方量的山嵛酸甘油酯、大豆磷脂90℃水浴加热熔融，取处方量的羟基积雪草酸(MA)加入适量无水乙醇超声溶解，同温水浴条件下熔融混合均匀，形成均匀的油相。取表面活性剂分散于水中，在同温水浴条件下熔融混合均匀，形成均匀的水相。在恒温磁力搅拌(1000r/min)下将油相缓慢加入水相中，继续搅拌40min挥去乙醇，混合均匀后高速剪切(10000r/min)3min形成初乳，将初乳800bar高压均质4次，冰水浴冷却即得。
平行制备三批样品，粒径、电位测定结果如表2.2。
表2.2溶剂乳化挥发-高压均质法制备的SLN粒径和电位
该方法制备的MA-SLN外观为淡黄色半透明溶液，有蓝色乳光，粒径较小，PDI较小，Zeta电位较高，稳定性较好，放置保存未出现沉淀。
综合分析，两方法制备的样品放置保存均未出现沉淀，稳定性较好。高剪切乳化超声法制备的MA-SLN粒径较大，外观较浑浊；而溶剂乳化挥发-高压均质法制备出的SLN粒径较小，PDI更好，外观较好。因此选用溶剂乳化挥发-高压均质法制备MA-SLN。
2.2单因素考察
2.2.1固体脂质材料的选择
分别选用山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯(1∶1)均为300mg，大豆磷脂150mg，吐温-80用量500mg，羟基积雪草酸200mg，按“2.1.2”项下方法制备MA-SLN，对其外观、粒径及稳定性进行考察。
以硬脂酸制得的固体脂质纳米粒受其温度影响较大，极易团聚，易堵塞高压均质机；以山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和山嵛酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯(1∶1)为脂质材料制备的MA-SLN外观无团聚现象，均一有蓝色光泽，但以山嵛酸甘油酯为脂质材料制备的MA-SLN粒径<以单硬脂酸甘油酯为脂质材料制备的MA-SLN粒径<以单硬脂酸甘油酯和山嵛酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯(1∶1)为脂质材料制备的MA-SLN粒径，且以单硬脂酸甘油酯为脂质材料制备的MA-SLN稳定性较差，第二天出现沉淀，其余两组均未出现沉淀，因此选用山嵛酸甘油酯为脂质材料。
2.2.2脂质材料用量的选择
山嵛酸甘油酯用量分别选用200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、900mg，大豆磷脂150mg，吐温-80用量500mg，羟基积雪草酸200mg，按“2.1.2”项下方法制备MA-SLN，对其外观、粒径及稳定性进行考察。
山嵛酸甘油酯用量为200mg、900mg制备的MA-SLN外观呈黄色乳浊液，粒径较大，其余300mg-600mg用量制备的MA-SLN外观均无团聚现象，均一有蓝色光泽，山嵛酸甘油酯用量越高粒径越大，但基本相差不大，其中山嵛酸甘油酯含量为400mg制备的MA-SLN色泽最好，稳定性最好；响应面筛选脂质材料用量为300mg-600mg。
2.2.3表面活性剂的选择
表面活性剂选用泊洛沙姆188，吐温-80，泊洛沙姆188与吐温-80(1∶1)均为500mg，山嵛酸甘油酯用量300mg，大豆磷脂150mg，羟基积雪草酸200mg，按“2.1.2”项下方法制备MA-SLN，对其外观、粒径及稳定性进行考察。
泊洛沙姆188制备的MA-SLN相比吐温-80制备的MA-SLN粒径较大，外观较浑浊，但稳定性更好；泊洛沙姆188与吐温-80(1∶1)制备的MA-SLN的外观色泽和粒径介于其余两组之间，但稳定性明显优于其余两组，说明复合表面活性剂更有利于提高的稳定性；
2.2.4表面活性剂用量的选择
固定泊洛沙姆188用量为2％，改变吐温-80用量0.2％-2％，山嵛酸甘油酯用量300mg，大豆磷脂150mg，羟基积雪草酸200mg，按“2.1.2”项下方法制备MA-SLN，对其外观、粒径及稳定性进行考察。
结果表明随着吐温-80用量的增加粒径先减小后增大，稳定性吐温-80用量的增加先增加后减小，外观色泽随吐温-80用量变化不大，吐温-80用量为1％时粒径最小，，在吐温-80用量为0.5％～1％间稳定性较好，因此最终确定吐温-80用量为1％。后续考察泊洛沙姆188与吐温-80之间的用量比对MA-SLN外观，粒径及稳定性的影响，响应面筛选阶段选择泊洛沙姆188与吐温-80之间的用量比为1：0.5-2，根据泊洛沙姆188与吐温-80(1∶1)制备的MA-SLN的外观色泽和粒径介于其余两组之间，但稳定性明显优于其余两组，泊洛沙姆188与吐温-80之间的最优用量比为1:1。
2.2.5山嵛酸甘油酯与大豆磷脂质量比例的选择
分别固定山嵛酸甘油酯质量为300mg、600mg，选择山嵛酸甘油酯与大豆磷脂质量比10∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2，吐温-80用量500mg，羟基积雪草酸200mg按“2.1.2”项下方法制备MA-SLN，对其外观、粒径及稳定性进行考察。
山嵛酸甘油酯与大豆磷脂质量比对粒径和电位影响不大，都无沉淀，较稳定，在山嵛酸甘油酯与大豆磷脂质量比2∶1时外观色泽最好，溶液均一，粒径和稳定性比较不错，因此选用山嵛酸甘油酯与大豆磷脂质量比为2∶1制备MA-SLN。
2.2.6制备参数的选择
考察制备过程中剪切时间，高压均质循环次数、压力对MA-SLN外观，粒径及稳定性的影响。改变剪切时间2min、3min、5min、10min、15min，固定其他因素不变，按“2.1.2”项下方法制备MA-SLN，对其外观，粒径及稳定性进行考察；改变高压均质循环次数5次、6次、7次、8次、9次、10次，固定其他因素不变，按“2.1.2”项下方法制备MA-SLN，对其外观，粒径及稳定性进行考察；改变高压均质压力500bar、600bar、800bar、900bar、1000bar，固定其他因素不变，按“2.1.2”项下方法制备MA-SLN，对其外观、粒径及稳定性进行考察。
实验结果表明剪切时间越长粒径越小，PDI越小，但剪切超过3min会产生大量泡沫影响后续操作，因此剪切时间选用3min。高压均质循环次数越多粒径越小，PDI先减小后增大，原因分析可能为高压均质机长时间工作放热会破坏SLN的结构，因此高压均质循环次数选为8次。高压均质压力越大，粒径越小，PDI先减小后增大，分析原因可能为相同时间压力越大，机器放热越多，高温会破坏SLN的结构稳定，因此高压均质压力选用800bar。
2.3 MA-SLN的制备工艺
通过单因素实验确定MA-SLN的二次处方。
MA-SLN的制备：采用溶剂乳化挥发-高压均质法制备MA-SLN，将处方量的山嵛酸甘油酯、大豆磷脂90℃水浴加热熔融，取处方量的羟基积雪草酸(MA)加入适量无水乙醇超声溶解，同温水浴条件下熔融混合均匀，形成均匀的油相。取处方量的吐温-80与泊洛沙姆分散于50ml水中，在同温水浴条件下熔融混合均匀，形成均匀的水相。在恒温磁力搅拌(1000r/min)下将油相缓慢加入水相中，继续搅拌40min挥去乙醇，混合均匀后高速剪切(10000r/min)3min形成初乳，将初乳800bar高压均质8次，冰水浴冷却即得。
空白SLN的制备：采用溶剂乳化挥发-高压均质法制备MA-SLN，将处方量的山嵛酸甘油酯、大豆磷脂90℃水浴加热熔融，同温加入适量乙醇，水浴条件下熔融混合均匀，形成均匀的油相。取处方量的吐温-80与泊洛沙姆分散于50ml水中，在同温水浴条件下熔融混合均匀，形成均匀的水相。在恒温磁力搅拌(1000r/min)下将油相缓慢加入水相中，继续搅拌40min挥去乙醇，混合均匀后高速剪切(10000r/min)3min形成初乳，将初乳800bar高压均质8次，冰水浴冷却即得。
2.4包封率和载药量的测定方法
通过透析袋法分离SLN游离药量，HPLC法测定游离MA含量来计算MA-SLN的包封率和载药量。
2.4.1色谱条件
色谱柱：ULTIMATE LP-C18(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾(60:40)；PDA检测波长：205nm；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；进样量：20μl。
2.4.2含量测定方法
精密称定羟基积雪草酸对照品10mg，加甲醇稀释至100ml，得100μg·ml-1的母液。精密稀释羟基积雪草酸对照品母液1、1.25、2、2.5、5、10倍，得到羟基积雪草酸对照品溶液100μg·ml-1、80μg·ml-1、50μg·ml-1、40μg·ml-1、20μg·ml-1、10μg·ml-1系列浓度，按“2.4.1”项下方法测定峰面积A，以A对质量浓度C线性回归，MA在10～100μg·ml-1范围内呈良好的线性关系，回归方程为：Y＝10152.6X+5679.23，R2＝0.9998。
2.4.3透析袋法
平衡时间的确定：精密量取MA-SLN 2ml置于透析袋中，两端扎紧，放入20％乙醇的PBS溶液40ml中，37℃下振摇36h(150r/min)，分别于0、1、2、3、4、5、6、8、9、10、12、24、26、30、36h吸取透析介质2ml(同时补充等温等体积透析介质)，过滤后按“2.4.1”项下方法进样测定，结果显示峰面积在30h后趋于平稳，说明游离药物在30h后已达到透析平衡，即使延长透析时间也不会增加游离药物的浓度，故确定透析时间为30h。
吸附率试验：称取MA对照品适量，加68％乙醇配置成质量浓度为90μg·ml-1、60μg·ml-1、20μg·ml-1，精密量取2ml，置于透析袋中，按上述方法振摇30h，取透析介质，过滤，计算回收率为88.68％，90.01％，91.92％。
2.4.4 MA-SLN包封率和载药量的测定
MA-SLN总药量(M总)测定：精密吸取1ml混悬液于50ml容量瓶中，甲醇超声溶解并定容。溶液用0.22μm微孔滤膜过滤，按“2.4.1”项下方法测定含量。
未包封药物含量(M游)测定：精密量取羟基积雪草酸固体脂质纳米粒2ml，置于透析袋中，按“2.4.3”项下方法振摇30h，吸取适量透析介质，过滤后按“2.4.1”项下方法测定游离药物量M游离。
包封率＝(M总－M游)/M总×100％
载药量＝(M总－M游)/M(脂质+药物)×100％
2.5响应面法优化MA-SLN的制备工艺
根据Box-Behnken试验设计原理，在单因素试验基础上，选择影响较大的三个因素作为考察对象，即山嵛酸甘油酯用量(X1)，泊洛沙姆188与吐温-80用量比(X2)，药物含量(X3)，因素水平见表2.3。以包封率(Y1)和载药量(Y2)2个分指标的综合评分(Y)为总评价指标，采用综合加权评分法对实验结果进行拟合分析。根据指标因素对工艺影响大小的不同给予分配不同的权重系数来加权求和，包封率占比0.5，载药量占比0.5，综合评分，实验设计与结果见表2.4。
Y(OD)＝0.5×Y1i/Y1max+0.5×Y2i/Y2max
表2.3 Box-Behnken设计因素及水平
以包封率和载药量的综合评分OD值为指标，使用Design Expert 8.0软件对数据进行分析处理，该软件对数据分别进行了线性、两因素相互作用、完全二次多项式模型拟合，得出的最佳拟合模型为完全二次多项拟合，其拟合方程如下：
Y＝0.83-0.11X1+0.013X2+0.068X3+0.011X1X2－0.037X1X3－0.015X2X3+0.011X1 2－0.051X2 2－0.087X3 2。
表2.4 Box-Behnken实验设计与结果
表2.5回归方程显著性检验
从表2.5可以看出，模型的F＝0.7096，0.05>P＝0.0002>0.0001,表明响应值与各因素之间存在显著的回归关系，R2＝0.9221，表明模拟程度良好，实验误差较小，模型相关度良好。X1、X3对包封率和载药量有显著影响，交互项中X1X3对包封率和载药量有显著影响,二次项中X2 2、X3 2对包封率和载药量的影响也显著。
根据所拟合的回归方程，作响应曲面图考察所拟合的响应曲面形状，分析山嵛酸甘油酯含量、P188与T80用量比、羟基积雪草酸含量的影响，其响应面如图1-3所示。
利用Design-Expert软件对上述所建立的数学模型进行综合分析，最终确定了各因素的最佳取值：山嵛酸甘油酯300mg，P188与T-80用量比为1∶1，羟基积雪草酸含量为220mg。
为了检验方法预测的结果，用实验中得到的最佳提取工艺条件重复3次试验。在该条件下，验证实验的平均载药量为21.53％，平均包封率为84.09％，平均综合评分为97.44％，表明建立的数学模型较好，优化工艺参数可靠。最优处方制备的MA-SLN药物浓度为0.44％。
2.6MA-SLN凝胶的制备及含量测定
2.6.1空白凝胶的制备
称取1g卡波姆940，加水10ml溶胀24h，加入0.8ml乙醇后再继续滴加三乙醇胺至中性成凝胶，边滴加边搅拌，最后加水至20ml，即得。
2.6.2 MA凝胶的制备
称取220mg MA溶于50ml乙醇中制备成含药量0.44％的MA供试品溶液，称取空白凝胶15.2g，MA供试品溶液20g搅拌均匀，即得含药量为0.25％的MA凝胶，测得pH为6.96。
2.6.3MA-SLN凝胶的制备
称取空白凝胶15.2g，MA-SLN 20g搅拌均匀，即得含药量为0.25％的MA-SLN凝胶，测得pH为6.89。
2.6.4凝胶的含量测定
称取凝胶适量(相当于羟基积雪草酸2.5mg)，精密称定，加入50滴0.1％NaCl溶液，待充分盐析后，转移至50ml量瓶中，加入甲醇超声30min，放冷至室温，甲醇定容，取适量于离心机中13000r/min高速离心10min，用注射器吸取上清液于0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，按“2.4.1”下方法测定含量为0.24％(2.37mg/g)。
2.7羟基雪草酸固体脂质纳米粒凝胶的质量评价
2.7.1羟基积雪草酸SLN和羟基积雪草酸SLN凝胶外观
优化条件下制得的羟基积雪草酸SLN混悬液，肉眼观察为蓝色乳光半澄明溶液如图4所示，未见不溶性成分或块状团聚物,在4℃条件下避光长期放置。羟基积雪草酸SLN凝胶外观为淡蓝色光泽的乳白色半透明凝胶形态如图5所示。
2.7.2羟基积雪草酸SLN形态观察
用透射电镜观察SLN的表面形态，如图6所示可见SLN呈球形或类球形，粒径分布比较均匀。
2.7.3电位、粒径大小及分布
粒径是衡量SLN是否成型的重要指标，电位是评价稳定性的重要指标。取羟基积雪草酸SLN分散液适量，加蒸馏水稀释，置于激光粒度仪样品池中，检测粒径及Zeta电位。
测得羟基积雪草酸SLN的平均粒径为226.82nm，PDI为0.199，平均电位为-25.11mV，粒径分布范围窄，分布较均匀。粒径分布见图7、8所示，电位见图9所示。
2.7.4紫外全波长扫描
制备药物浓度为100μg/ml的MA原料药，MA凝胶，MA-SLN，MA-SLN在波长为200nm～400nm波长范围内紫外全波长扫描，结果如图10所示。
通过上图可以看出，MA原料药和MA-SLN在204nm处有最大吸收峰，MA凝胶和MA-SLN凝胶在205nm处有最大吸收峰，最大吸收波长偏差1nm，在仪器误差范围内；MA-SLN和MA-SLN凝胶除了在205nm附近有吸收，在279nm附近也有吸收，判断为脂质材料的吸收峰。
2.7.5膨胀度研究
通过测定纳米凝胶的干重(wd)和湿重(ww)，研究了纳米凝胶的肿胀行为。分别取MA-SLN凝胶和空白SLN凝胶1g各三份冻干,观察其膨胀度,计算平均值，结果如图11所示。
膨胀率＝(湿重-干重)/干重
如图所示MA-SLN凝胶平均膨胀度为28.83％，空白SLN凝胶平均膨胀度为24.13％，说明载药后凝胶的膨胀度增大不明显，无显著性差异。
3讨论
3.1包封率和载药量测定方法的选择
比较超滤离心法和透析袋法的吸附率，选择合适的1.1包封率和载药量测定方法的选择。超滤离心法测得回收率为68.783％、70.683％、79.782％，透析袋法测得回收率为88.68％，90.01％，91.92％。综合分析，超滤离心管操作简单，但吸附率过高，透析袋法操作时间较长，但吸附率低，实验结果更准确，因此选用透析袋法测定MA-SLN包封率和载药量。
4结论
在单因素实验基础上，以包封率、载药量为指标，通过Box-Behnken设计法筛选制备羟基积雪草酸固体脂质纳米粒的最优工艺及处方并对其进行表征。
最优处方：溶剂乳化挥发-高压均质法制备MA-SLN，均质压力800bar，循环次数8次，山嵛酸甘油酯300mg，大豆磷脂150mg，羟基积雪草酸220mg、吐温-80为500mg和泊洛沙姆188用量500mg。制备的羟基积雪草酸SLN为蓝色乳光半澄明溶液，透射电镜下观察呈球形或类球形，平均粒径约226.82nm，多分散指数为0.199，平均电位为-25.11mV，平均载药量为21.53％，平均包封率为84.09％，羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶的含量为2.37mg/g(0.24％)。
Claims (10)
1.一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，其特征在于，包括羟基积雪草酸固体脂质纳米粒和空白凝胶，所述羟基积雪草酸固体脂质纳米粒和空白凝胶重量份比为25:19。
2.据权利要求1所述的一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，其特征在于，所述羟基积雪草酸固体脂质纳米粒原料包括羟基积雪草酸、山嵛酸甘油酯、大豆磷脂、表面活性剂。
3.根据权利要求2所述的一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，其特征在于，所述原料配比为羟基积雪草酸150-250重量份、山嵛酸甘油酯300-600重量份、大豆磷脂150-300重量份、表面活性剂750-1500重量份,表面活性剂由吐温-80和泊洛沙姆188组成，吐温-80和泊洛沙姆188重量份比例为1:0.5-2。
4.根据权利要求3所述的一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，其特征在于，所述原料配比为羟基积雪草酸220重量份、山嵛酸甘油酯300重量份、大豆磷脂150重量份、吐温-80和泊洛沙姆188重量份比例为1:1,吐温-80和泊洛沙姆188各取500重量份。
5.根据权利要求1所述的一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，其特征在于，所述空白凝胶包括卡波姆940和水，卡波姆940与水重量份比例为1:11.25-18.75，凝胶为外敷型。
6.根据权利要求1-5任一所述的一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，其特征在于，所述羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶的制备方法包括：
(1)将山嵛酸甘油酯、大豆磷脂混合后，85-95℃水浴加热熔融；
(2)将羟基积雪草酸加入无水乙醇超声溶解后，加入到步骤(1)的熔融液中，85-95℃水浴加热熔融混合均匀形成油相；
(3)将表面活性剂分散水中，85-95℃水浴加热熔融混合均匀形成水相；
(4)在恒温磁力1000r/min搅拌下将油相缓慢加入水相中搅拌40min，混合均匀后以13000r/min高速剪切2-5min形成初乳；
(5)将初乳采用溶剂乳化挥发-高压均质法制备成羟基积雪草酸固体脂质纳米粒；
(6)取卡波姆940与水重量份比例为1:7.5-12.5混合后溶胀24h，加入0.8ml乙醇后再继续滴加三乙醇胺至pH值为6.5成凝胶，边滴加边搅拌，最后再加入步骤(6)加水量的二分之一制得空白凝胶；
(7)称取空白凝胶与MA-SLN重量份比为25:19搅拌均匀，制得羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
7.根据权利要求6所述的一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，其特征在于，所述步骤(2)无水乙醇与羟基积雪草酸重量份比例为1:25。
8.根据权利要求6所述的一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，其特征在于，所述步骤(4)中油相缓慢加入水相中搅拌40min，混合均匀后以13000r/min高速剪切3min。
9.根据权利要求6所述的一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，其特征在于，所述步骤(5)中溶剂乳化挥发-高压均质法为初乳在500-1000bar高压均质5-10次，冰水浴冷却得到羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶。
10.根据权利要求6所述的一种羟基积雪草酸固体脂质纳米粒凝胶，其特征在于，所述初乳在800bar高压均质8次。
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