CN111909099B - 嘧啶腙衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

嘧啶腙衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ或Ⅱ所示的嘧啶腙衍生物及其药学上可接受的盐，药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：

Description

嘧啶腙衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是嘧啶腙衍生物、其制备方法及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
背景技术
2003年，Jarikote等[Ultrasonics Sonochemistry,2003,10(1):45-48]描述了将苯肼与羰基化合物在超声辐射下反应，合成了一系列芳基腙类化合物。
Figure BDA0002051233740000011
2010年，Ajani等[Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18(1):214-221]描述了3-肼基喹喔啉-2(1H)-酮和2位取代的环己酮，通过微波辐射技术合成了一系列2-喹喔啉酮-3-腙衍生物，并评价了它们的抗菌活性。
Figure BDA0002051233740000012
2014年，Oliveira等[RSC Advances,2014,4(100):56736-56742]描述了取代的有机肼类和苯酚醛类化合物，通过无催化剂和无溶剂的机械化学途径合成了一系列腙类化合物。
Figure BDA0002051233740000013
2015年，Parveen等[New Journal of Chemistry,2015,39(1):469-481]描述了水合肼和取代的芳香醛为原料，离子液体[Et3NH][HSO4]催化合成了一系列芳香双腙类衍生物。
Figure BDA0002051233740000014
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类嘧啶腙衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ或Ⅱ所示嘧啶腙衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002051233740000021
其中，X选自：2-氟、2-氯、2-溴、3-氟、3-氯、3-溴、4-氟、4-氯、4-溴、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2，4-二羟基、3，4-二羟基、2，5-二羟基、3，5-二羟基、2，6-二羟基、2-羟基-3-甲氧基、2-羟基-4-甲氧基、2-羟基-5-甲氧基、2-羟基-6-甲氧基、3-羟基-2-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基、3-羟基-5-甲氧基、3-羟基-6-甲氧基、4-羟基-2-甲氧基、4-羟基-3-甲氧基、4-羟基-3，5-二甲氧基、2-羟基-3-乙氧基、2-羟基-4-乙氧基、2-羟基-5-乙氧基、2-羟基-6-乙氧基、3-羟基-2-乙氧基、3-羟基-4-乙氧基、3-羟基-5-乙氧基、3-羟基-6-乙氧基、4-羟基-2-乙氧基、4-羟基-3-乙氧基、4-羟基-3，5-二乙氧基、2，3，4-三羟基或4-羟基-3，5-二甲基；Y选自：氟、氯、溴、乙酰氨基、羟基或甲氧基。
进一步的，优选的化合物选自：4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、2,4-二羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、3-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、3,4-二羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、4-氟苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、4-二甲氨基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、2,4-二羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、3,4-二羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、3-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、4-氟苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、2,4-二羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙、3,4-二羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙、4-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙、3-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙、4-氟苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙、二(4-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙、二(3-甲氧基-4-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙、二(2,4-二羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙、二(3-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙、二(2-羟基-3-甲氧基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙或二(4-氟苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙。
本发明技术方案的第二方面是提供了式Ⅰ或Ⅱ所示的嘧啶腙衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
Figure BDA0002051233740000022
Ⅰ其中，X选自：2-氟、2-氯、2-溴、3-氟、3-氯、3-溴、4-氟、4-氯、4-溴、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2，4-二羟基、3，4-二羟基、2，5-二羟基、3，5-二羟基、2，6-二羟基、2-羟基-3-甲氧基、2-羟基-4-甲氧基、2-羟基-5-甲氧基、2-羟基-6-甲氧基、3-羟基-2-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基、3-羟基-5-甲氧基、3-羟基-6-甲氧基、4-羟基-2-甲氧基、4-羟基-3-甲氧基、4-羟基-3，5-二甲氧基、2-羟基-3-乙氧基、2-羟基-4-乙氧基、2-羟基-5-乙氧基、2-羟基-6-乙氧基、3-羟基-2-乙氧基、3-羟基-4-乙氧基、3-羟基-5-乙氧基、3-羟基-6-乙氧基、4-羟基-2-乙氧基、4-羟基-3-乙氧基、4-羟基-3，5-二乙氧基、2，3，4-三羟基或4-羟基-3，5-二甲基；Y选自：氟、氯、溴、乙酰氨基、羟基或甲氧基。
或
Figure BDA0002051233740000031
其中，X选自：2-氟、2-氯、2-溴、3-氟、3-氯、3-溴、4-氟、4-氯、4-溴、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2，4-二羟基、3，4-二羟基、2，5-二羟基、3，5-二羟基、2，6-二羟基、2-羟基-3-甲氧基、2-羟基-4-甲氧基、2-羟基-5-甲氧基、2-羟基-6-甲氧基、3-羟基-2-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基、3-羟基-5-甲氧基、3-羟基-6-甲氧基、4-羟基-2-甲氧基、4-羟基-3-甲氧基、4-羟基-3，5-二甲氧基、2-羟基-3-乙氧基、2-羟基-4-乙氧基、2-羟基-5-乙氧基、2-羟基-6-乙氧基、3-羟基-2-乙氧基、3-羟基-4-乙氧基、3-羟基-5-乙氧基、3-羟基-6-乙氧基、4-羟基-2-乙氧基、4-羟基-3-乙氧基、4-羟基-3，5-二乙氧基、2，3，4-三羟基或4-羟基-3，5-二甲基。
本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的嘧啶腙衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1％～95％重量百分比。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明技术方案的第四方面是提供本发明所述嘧啶腙衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂方面的应用。
有益技术效果：
本发明的嘧啶腙衍生物是一类具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的化合物。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M1)的制备
(1)4,6-二羟基嘧啶的制备
Figure BDA0002051233740000041
0.19mol金属钠溶于90mL乙醇中，升温至45℃，缓慢滴加0.15mol甲酰胺，有透明晶体析出，继续搅拌10min，升温至65℃，缓慢滴加0.10mol丙二酸二乙酯，析出白色沉淀，滴加完毕后升温至110℃，继续反应4h。冷却至室温，抽滤，滤饼加适量水溶解，搅拌下滴加浓盐酸调节pH至酸性，析出大量沉淀，搅拌30min，静置30min，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得4,6-二羟基嘧啶，黄色固体，m.p.>280℃，收率67.9％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.77(s，2H，2×OH)，8.02(s，1H，C4N2H2)，5.22(s，1H，C4N2H2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：166.27，150.08，90.13。
(2)4,6-二氯嘧啶的制备
Figure BDA0002051233740000051
10.0mmol 4,6-二羟基嘧啶和11.0mmol三氯氧磷搅拌混合，升温至50℃，缓慢滴加11.0mmol三乙胺，产生白烟，滴加完毕后，升温至回流，反应2h。冷却至室温，加适量水猝灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，石油醚重结晶得4,6-二氯嘧啶，白色固体，m.p.66～68℃，收率81.8％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.95(s，1H，C4N2H2)，8.12(s，1H，C4N2H2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.21，159.00，122.20。
(3)4-肼基-6-氯嘧啶的制备
Figure BDA0002051233740000052
10.0mmol 4,6-二氯嘧啶溶于20mL乙醇溶液中，室温搅拌下滴加12.0mmol 80％水合肼，TLC监测反应，继续反应3h。减压旋转蒸发除去反应液中的乙醇，向残渣中加入30mL石油醚然后搅拌30min，抽滤，用石油醚洗涤滤饼，干燥得白色固体4-肼基-6-氯嘧啶，白色固体，m.p.162～163℃，收率94.1％。
(4)4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M1)的制备
Figure BDA0002051233740000053
1.0mmol 4-肼基-6-氯嘧啶和1.05mmol 4-羟基苯甲醛溶于15mL乙醇中，40℃条件下搅拌6h，TLC监测反应。将反应混合物抽滤，用石油醚洗涤滤饼，干燥得4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M1)，淡黄色固体，m.p.>280℃，收率85.7％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.61(s，1H，NH)，9.89(s，1H，OH)，8.38(s，1H，C4N2H2)，8.05(s，1H，CH)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4)，7.13(s，1H，C4N2H2)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.14，159.37，159.17，158.47，145.09，128.78，125.35，115.74，101.39。
实施例2
3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M2)的制备
Figure BDA0002051233740000054
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-氯嘧啶与1.05mmol 3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛反应6h，得3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M2)，白色固体，m.p.202～203℃，收率90.6％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.70(s，1H，NH)，8.88(s，1H，OH)，8.39(s，1H，C4N2H2)，8.03(s，1H，CH)，7.20(s，1H，C4N2H2)，7.00(s，2H，C6H2)，3.83(s，6H，2×CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.55，159.75，158.79，148.60，145.80，138.23，124.82，104.95，101.85，56.54。
实施例3
3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M3)的制备
Figure BDA0002051233740000061
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-氯嘧啶与1.05mmol 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛反应6h，得3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M3)，黄色固体，m.p.190～191℃，收率79.7％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.65(s，1H，NH)，9.51(s，1H，OH)，8.39(s，1H，C4N2H2)，8.04(s，1H，CH)，7.32(s，1H，C6H3)，7.18(s，1H，C4N2H2)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，3.84(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：159.72，158.80，149.24，148.46，145.66，126.01，121.92，115.96，109.89，101.78，56.13。
实施例4
2,4-二羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M4)的制备
Figure BDA0002051233740000062
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-氯嘧啶与1.05mmol 2,4-二羟基苯甲醛反应6h，得2,4-二羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M4)，白色固体，m.p.>280℃，收率80.8％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.57(s，1H，NH)，10.01(s，1H，OH)，9.81(s，1H，OH)，8.37(s，1H，C4N2H2)，8.34(s，1H，CH)，7.67～7.50(m，1H，C6H3)，7.02(s，1H，C4N2H2)，6.36～6.27(m，2H，C6H3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.85，160.49，159.20，158.39，157.94，143.00，128.01，111.78，107.94，102.37，101.03。
实施例5
3-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M5)的制备
Figure BDA0002051233740000063
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-氯嘧啶与1.05mmol 3-羟基苯甲醛反应6h，得3-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M5)，白色固体，m.p.257～258℃，收率76.6％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.77(s，1H，NH)，9.59(s，1H，OH)，8.43(s，1H，C4N2H2)，8.06(s，1H，CH)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H，C6H4)，7.17(s，1H，C4N2H2)，7.16～7.08(m，2H，C6H4)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H，C6H4)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.23，159.37，158.48，157.67，144.69，135.40，129.90，118.46，117.21，112.55，101.54。
实施例6
3,4-二羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M6)的制备
Figure BDA0002051233740000071
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-氯嘧啶与1.05mmol 3,4-二羟基苯甲醛反应6h，得3,4-二羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M6)，淡黄色固体，m.p.>280℃，收率88.9％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.60(s，1H，NH)，9.41(s，1H，OH)，9.21(s，1H，OH)，8.39(s，1H，C4N2H2)，7.97(s，1H，CH)，7.21(s，1H，C6H3)，7.06(s，1H，C4N2H2)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.12，159.20，158.44，147.84，145.72，145.25，125.60，120.22，115.63，112.59，101.13。
实施例7
4-氟苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M7)的制备
Figure BDA0002051233740000072
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-氯嘧啶与1.05mmol 4-氟苯甲醛反应6h，得4-氟苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M7)，白色固体，m.p.244～245℃，收率85.8％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.82(s，1H，NH)，8.43(s，1H，C4N2H2)，8.14(s，1H，CH)，7.86～7.77(m，2H，C6H4)，7.30～7.20(m，2H，C6H4)，7.23(s，1H，C4N2H2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.33，159.42，158.41，143.32，130.81，130.78，129.13，129.05，115.94，115.72，101.69。
实施例8
4-二甲氨基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M8)的制备
Figure BDA0002051233740000081
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-氯嘧啶与1.05mmol 4-二甲氨基苯甲醛反应6h，得4-二甲氨基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙(M8)，黄色固体，m.p.206～207℃，收率86.4％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.53(s，1H，NH)，8.36(s，1H，C4N2H2)，8.02(s，1H，CH)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H，C6H4)，7.09(s，1H，C4N2H2)，6.73(d，J＝8.7Hz，2H，C6H4)，2.96(s，6H，2×CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.04，159.38，158.52，151.63，145.90，128.47，121.64，112.02，101.29，39.96。
实施例9
4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M9)的制备
(1)4-氯-6-氨基嘧啶的制备
Figure BDA0002051233740000082
10.0mmol 4,6-二氯嘧啶溶于20mL乙醇中，搅拌下滴加13.0mmol浓氨水，然后升温至50℃继续反应3h，TLC监测反应。减压旋转蒸发除去反应液中的乙醇，向残渣中加入10mL石油醚并搅拌10min，然后抽滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得4-氯-6-氨基嘧啶，白色固体，m.p.214～215℃，收率92.6％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.20(s，1H，C4N2H2)，7.24(s，2H，NH2)，6.44(s，1H，C4N2H2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：164.76，158.64，157.84，102.68。
(2)4-氯-6-乙酰氨基嘧啶的制备
Figure BDA0002051233740000083
4.0mmol 4-氯-6-氨基嘧啶与15mL乙酸酐混合，回流条件下反应4h，TLC监测反应。反应液冷却至室温，向反应液中加入适量水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压旋转蒸发除去溶剂，干燥得4-氯-6-乙酰氨基嘧啶，白色固体，m.p.175～176℃，收率97.1％；1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ：8.63(s，1H，C4N2H2)，8.53(s，1H，NH)，8.24(s，1H，C4N2H2)，2.27(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，Chloroform-d)δ：169.60，162.63，158.17，158.11，109.96，24.93。
(3)4-肼基-6-乙酰氨基嘧啶的制备
Figure BDA0002051233740000091
2.0mmol 4-氯-6-乙酰氨基嘧啶和10.0mmol水合肼(80％)加入至10mL乙醇中，回流条件下反应4h，TLC监测反应。反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得4-肼基-6-乙酰氨基嘧啶，白色固体，m.p.246～247℃，收率89.3％。
(4)4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M9)的制备
Figure BDA0002051233740000092
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-乙酰氨基嘧啶与1.05mmol 4-羟基苯甲醛反应6h，得4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M9)，白色固体，m.p.>280℃，收率67.5％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.13(s，1H，NH)，10.48(s，1H，CONH)，9.84(s，1H，OH)，8.28(s，1H，C4N2H2)，8.01(s，1H，CH)，7.80(s，1H，C4N2H2)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H，C6H4)，6.83(d，J＝8.3Hz，2H，C6H4)，2.10(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：170.49，162.37，158.83，157.72，157.47，143.15，128.24，125.89，115.83，89.37，24.26。
实施例10
2,4-二羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M10)的制备
Figure BDA0002051233740000093
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-乙酰氨基嘧啶与1.05mmol 2,4-二羟基苯甲醛反应6h，得2,4-二羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M10)，淡黄色固体，m.p.>280℃，收率73.2％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.35(s，1H，NH)，10.53(s，1H，CONH)，8.32(s，1H，OH)，8.10(s，1H，CH)，7.85(s，1H，C4N2H2)，7.75～7.67(m，2H，C6H3)，7.34～7.24(m，2H，C4N2H2and C6H3)，2.11(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：170.48，160.16，158.18，157.77，157.55，143.05，128.99，111.68，107.88，102.62,99.64，89.03，24.24。
实施例11
3,4-二羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M11)的制备
Figure BDA0002051233740000101
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-乙酰氨基嘧啶与1.05mmol 3,4-二羟基苯甲醛反应6h，得3,4-二羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M11)，白色固体，m.p.276～277℃，收率73.2％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.14(s，1H，NH)，10.53(s，1H，CONH)，9.34(s，1H，OH)，9.28(s，1H，OH)，8.29(s，1H，C4N2H2)，7.94(s，1H，CH)，7.75(s，1H，C4N2H2)，7.16(s，1H，C6H3)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，2.11(s，3H，CH3)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：170.44，160.45，157.38，157.34，147.58，145.78,143.88，126.08，119.91，115.69，112.45，89.23，24.24。
实施例12
3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M12)的制备
Figure BDA0002051233740000102
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-乙酰氨基嘧啶与1.05mmol 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛反应6h，得3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M12)，淡黄色固体，m.p.265～266℃，收率68.8％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.32(s，1H，NH)，10.63(s，1H，CONH)，9.51(s，1H，OH)，8.32(s，1H，C4N2H2)，8.02(s，1H，CH)，7.79(s，1H，C4N2H2)，7.28(s，1H，C6H3)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，3.83(s，3H，CH3O)，2.12(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：170.46，157.08，152.60，148.55，147.96，125.98，125.88，120.82，120.74，115.64，109.43，89.17，55.52，24.19。
实施例13
3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M13)的制备
Figure BDA0002051233740000103
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-乙酰氨基嘧啶与1.05mmol 3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛反应6h，得3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M13)，淡黄色固体，m.p.>280℃，收率75.5％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.29(s，1H，NH)，10.51(s，1H，CONH)，8.82(s，1H，OH)，8.30(s，1H，C4N2H2)，7.99(s，1H，CH)，7.85(s，1H，C4N2H2)，6.96(s，2H，C6H2)，3.81(s，6H，2×CH3O)，2.11(s，3H，CH3)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：170.53，157.48，148.26，148.18，143.16，137.48，125.08，105.87，104.12，89.40，56.03，24.24。
实施例14
3-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M14)的制备
Figure BDA0002051233740000111
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-乙酰氨基嘧啶与1.05mmol 3-羟基苯甲醛反应6h，得3-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M14)，白色固体，m.p.>280℃，收率73.3％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.29(s，1H，NH)，10.54(s，1H，CONH)，9.66(s，1H，OH)，8.32(s，1H，C4N2H2)，8.03(s，1H，CH)，7.84(s，1H，C4N2H2)，7.27～7.20(m，1H，C6H4)，7.11(s，1H，C6H4)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H，C6H4)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，2.11(s，3H，CH3)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：170.75，162.81，158.13，158.06，158.04，143.17，136.30，130.31，118.54，117.23，112.54，89.89，24.61。
实施例15
4-氟苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M15)的制备
Figure BDA0002051233740000112
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-乙酰氨基嘧啶与1.05mmol 4-氟苯甲醛反应6h，得4-氟苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙(M15)，白色固体，m.p.276～277℃，收率70.4％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.35(s，1H，NH)，10.53(s，1H，CONH)，8.32(s，1H，C4N2H2)，8.10(s，1H，CH)，7.85(s，1H，C4N2H2)，7.75～7.67(m，2H，C6H4)，7.34～7.25(m，2H，C6H4)，2.11(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：170.80，164.35，162.86，161.90，158.10，158.07，141.71，131.72，131.69，128.87，128.78，116.48，116.26，89.95，24.60。
实施例16
2,4-二羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M16)的制备
(1)4-氯-6-羟基嘧啶的制备
Figure BDA0002051233740000113
6.0mmol 4,6-二氯嘧啶、4mL浓盐酸、12mL水和12mL二氧六环的混合液加热至80℃，用TCL监测反应，反应6h，然后反应液冷却至室温。减压下旋转蒸发除去溶剂，向残渣中加入适量水，乙酸乙酯萃取，减压旋转蒸发浓缩有机相，粗产物用乙醇重结晶，抽滤，干燥得4-氯-6-羟基嘧啶，白色固体，m.p.194～195℃，收率82.7％。
(2)4-肼基-6-羟基嘧啶的制备
Figure BDA0002051233740000121
3.0mmol 4-氯-6-羟基嘧啶和9.0mmol水合肼(80％)加入至12mL乙醇中，回流条件下反应4h，TLC监测反应。反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得4-肼基-6-羟基嘧啶，白色固体，m.p.251～252℃，收率97.9％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.86(s，1H，NH)，7.73(s，1H，C4N2H2)，7.47(s，2H，NH2)，5.25(s，1H，C4N2H2)，4.21(s，1H，OH)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：165.75，162.44，148.91，83.06。
实施例16
(3)2,4-二羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M16)的制备
Figure BDA0002051233740000122
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-羟基嘧啶与1.05mmol 2,4-二羟基苯甲醛反应6h，得2,4-二羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M16)，淡黄色固体，m.p.>280℃，收率66.9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.71(s，1H，OH)，10.82(s，1H，NH)，10.32(s，1H，OH)，9.81(s，1H，OH)，8.25(s，1H，CH)，7.92(s，1H，C4N2H2)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，6.33(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，6.31(s，1H，C6H3)，5.46(s，1H，C4N2H2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.00，160.36，160.20，158.10，149.91，143.36，129.07，111.67，107.93，102.51，85.10。
实施例17
3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M17)的制备
Figure BDA0002051233740000123
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-羟基嘧啶与1.05mmol 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛反应6h，得3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M17)，黄色固体，m.p.264～265℃，收率70.5％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.72(s，1H，OH)，10.81(s，1H，NH)，9.43(s，1H，OH)，7.98(s，1H，CH)，7.93(s，1H，C4N2H2)，7.26(s，1H，C6H3)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，5.71(s，1H，C4N2H2)，3.83(s，3H，CH3O)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.22，160.86，149.87，148.43，148.14，143.95，126.29，121.30，115.60，109.04,85.72，55.72。
实施例18
3,4-二羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M18)的制备
Figure BDA0002051233740000131
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-羟基嘧啶与1.05mmol 3,4-二羟基苯甲醛反应6h，得3,4-二羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M18)，黄色固体，m.p.>280℃，收率73.2％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.76(s，1H，OH)，10.77(s，1H，NH)，9.23(s，2H，2×OH)，7.93(s，1H，CH)，7.92(s，1H，C4N2H2)，7.17(s，1H，C6H3)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，5.66(s，1H，C4N2H2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.20，160.88，149.87，147.43，145.64，144.09，126.28，120.04，115.75，112.47，85.55。
实施例19
4-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M19)的制备
Figure BDA0002051233740000132
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-羟基嘧啶与1.05mmol 4-羟基苯甲醛反应6h，得4-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M19)，黄色固体，m.p.>280℃，收率67.9％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.75(s，1H，OH)，10.79(s，1H，NH)，9.85(s，1H，OH)，8.00(s，1H，CH)，7.93(s，1H，C4N2H2)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H，C6H4)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H，C6H4)，5.68(s，1H，C4N2H2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.12，160.83，158.88，149.83，143.72，128.39，125.79，115.78，85.60。
实施例20
3-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M20)的制备
Figure BDA0002051233740000133
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-羟基嘧啶与1.05mmol 3-羟基苯甲醛反应6h，得3-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M20)，白色固体，m.p.270～271℃，收率74.7％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.81(s，1H，OH)，10.95(s，1H，NH)，9.58(s，1H，OH)，8.00(s，1H，CH)，7.96(s，1H，C4N2H2)，7.25～7.17(m，1H，C6H4)，7.12(s，1H，C6H4)，7.04(d，J＝7.3Hz，1H，C6H4)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H，C6H4)，5.71(s，1H，C4N2H2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.13，160.95，157.70，150.06，143.19，135.94，129.98，118.24，116.90，112.27，86.17。
实施例21
3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M21)的制备
Figure BDA0002051233740000141
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-羟基嘧啶与1.05mmol 3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛反应6h，得3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M21)，黄色固体，m.p.225～226℃，收率79.3％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.93(s，1H，OH)，11.08(s，1H，NH)，8.01(s，1H，CH)，7.99(s，1H，C4N2H2)，7.17(s，1H，OH)，6.94(s，2H，C6H2)，5.82(s，1H，C4N2H2)，3.81(s，6H，2×CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.18，161.00，149.96，148.20，144.16，137.51，124.85，104.13，85.51，56.04。
实施例22
4-氟苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M22)的制备
Figure BDA0002051233740000142
按照实施例1方法制备，1.0mmol 4-肼基-6-羟基嘧啶与1.05mmol 4-氟苯甲醛反应6h，得4-氟苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙(M22)，白色固体，m.p.276～277℃，收率73.5％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.78(s，1H，OH)，10.98(s，1H，NH)，8.08(s，1H，CH)，7.95(s，1H，C4N2H2)，7.77～7.69(m，2H，C6H4)，7.28～7.20(m，2H，C6H4)，5.74(s，1H，C4N2H2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：163.88，161.86，160.77，149.92，141.65，131.25，128.60，128.52，115.89，115.68，86.19。
实施例23
二(4-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M23)的制备
(1)4,6-二肼基嘧啶的制备
Figure BDA0002051233740000151
6.0mmol 4,6-二氯嘧啶溶于12mL乙醇溶液中，室温搅拌下滴加60.0mmol 80％水合肼，升温至回流继续反应3h，TLC监测反应。反应液冷却至室温，减压旋转蒸发除去反应液中的乙醇，向残渣中加入20mL石油醚然后搅拌30min，抽滤，用石油醚洗涤滤饼，干燥得4,6-二肼基嘧啶，白色固体，m.p.183～184℃，收率81.4％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.84(s，1H，C4N2H2)，7.72(s，2H，2×NH)，5.97(s，1H，C4N2H2)，4.04(s，4H，2×NH2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：165.22，155.94，78.17。
(2)二(4-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M23)的制备
Figure BDA0002051233740000152
1.0mmol 4,6-二肼基嘧啶和2.1mmol 4-羟基苯甲醛溶于18mL乙醇中，回流条件下搅拌5h，TLC监测反应。反应混合物冷却至室温，抽滤，用石油醚和乙酸乙酯混合液(1:1)洗涤滤饼，干燥得二(4-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M23)，白色固体，m.p.>280℃，收率64.7％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.83(s，2H，2×NH)，9.82(s，2H，2×OH)，8.08(s，1H，C4N2H2)，8.00(s，2H，2×CH)，7.52(d，J＝7.9Hz，4H，2×C6H4)，6.85(d，J＝7.9Hz，4H，2×C6H4)，6.71(s，1H，C4N2H2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.54，158.63，157.52，142.07，127.98，125.92，115.76，80.67。
实施例24
二(3-甲氧基-4-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M24)的制备
Figure BDA0002051233740000153
按照实施例23中(2)的方法制备，1.0mmol 4,6-二肼基嘧啶与2.1mmol 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛反应5h，得二(3-甲氧基-4-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M24)，白色固体，m.p.>280℃，收率72.3％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.93(s，2H，2×NH)，9.44(s，2H，2×OH)，8.10(s，1H，C4N2H2)，7.99(s，2H，2×CH)，7.28(s，2H，2×C6H3)，7.08(d，J＝8.3Hz，2H，2×C6H3)，6.81(d，J＝8.3Hz，2H，2×C6H3)，6.79(s，1H，C4N2H2)，3.86(s，6H，2×CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.43，157.43，148.21，147.99，142.14，126.44，120.35，115.62，109.38，80.83，55.44。
实施例M25
二(2,4-二羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M25)的制备
Figure BDA0002051233740000161
按照实施例23中(2)的方法制备，1.0mmol 4,6-二肼基嘧啶与2.1mmol 2,4-二羟基苯甲醛反应5h，得二(2,4-二羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M25)，淡黄色固体，m.p.>280℃，收率62.6％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.94(s，2H，2×NH)，10.51(s，2H，2×OH)，9.80(s，2H，2×OH)，8.23(s，2H，2×CH)，8.12(s，1H，C4N2H2)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H，2×C6H3)，6.35(m，5H，2×C6H3and C4N2H2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：160.92，159.88，158.03，157.79，142.21，129.02，111.76，107.72，102.55，80.07。
实施例26
二(3-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M26)的制备
Figure BDA0002051233740000162
按照实施例23中(2)的方法制备，1.0mmol 4,6-二肼基嘧啶与2.1mmol 3-羟基苯甲醛反应5h，得二(3-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M26)，白色固体，m.p.>280℃，收率66.7％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.05(s，2H，2×NH)，9.58(s，2H，2×OH)，8.15(s，1H，C4N2H2)，8.03(s，2H，2×CH)，7.28～7.22(m，2H，2×C6H4)，7.13～7.08(m，4H，2×C6H4)，6.80(s，1H，C4N2H2)，6.77(d，J＝7.2Hz，2H，2×C6H4)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.60，157.66，142.02，136.05，129.91，117.60，116.48，112.59，81.15。
实施例27
二(2-羟基-3-甲氧基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M27)的制备
Figure BDA0002051233740000163
按照实施例23中(2)的方法制备，1.0mmol 4,6-二肼基嘧啶与2.1mmol 2-羟基-3-甲氧基苯甲醛反应5h，得二(2-羟基-3-甲氧基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M27)，白色固体，m.p.>280℃，收率63.4％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.17(s，2H，2×NH)，9.85(s，2H，2×OH)，8.38(s，2H，2×CH)，8.17(s，1H，C4N2H2)，7.27(d，J＝7.7Hz，2H，2×C6H3)，6.98(d，J＝7.9Hz，2H，2×C6H3)，6.89～6.82(m，2H，2×C6H3)，6.61(s，1H，C4N2H2)，3.83(s，6H，2×CH3O)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.16，157.86，147.95，145.79，140.42，120.66，119.15，118.54，112.72，80.98，55.94。
实施例28
二(4-氟苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M28)的制备
Figure BDA0002051233740000171
按照实施例23中(2)的方法制备，1.0mmol 4,6-二肼基嘧啶与2.1mmol 4-氟苯甲醛反应5h，得二(4-氟苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙(M28)，白色固体，m.p.>280℃，收率82.3％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.12(s，2H，2×NH)，8.15(s，1H，C4N2H2)，8.10(s，2H，2×CH)，7.79～7.71(m，4H，2×C6H4)，7.36～7.27(m，4H，2×C6H4)，6.81(s，1H，C4N2H2)。
实施例29
嘧啶腙衍生物的抗流感病毒神经氨酸酶活性
1.实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可以产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反应神经氨酸酶活性。酶都来自A/PR/8/34(H1N1)病毒毒株。
2.实验方法
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神NA悬浮于反应缓冲液中(pH 6.5)，加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。反应体系的荧光强度可以反映酶的活性。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3.检测样品：实施例化合物
4.活性结果
化合物在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率和IC50值列入表1～2。
表1嘧啶双腙衍生物M23～M26对NA的抑制活性(H1N1/H3N2)
Figure BDA0002051233740000172
Figure BDA0002051233740000173
表2嘧啶腙衍生物对神经氨酸酶H1N1的抑制活性和IC50
Figure BDA0002051233740000181
化合物 Y X 抑制率(％) IC<sub>50</sub>(μg/mL)
M1 Cl 4-OH 73.37±6.81 16.48±2.19
M2 Cl 4-OH-3,5-(OCH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> 69.51±0.83 21.66±0.70
M3 Cl 4-OH-3-OCH<sub>3</sub> 63.39±4.67 24.01±2.62
M4 Cl 2,4-(OH)<sub>2</sub> 65.36±1.01 23.16±1.27
M5 Cl 3-OH 67.46±2.34 23.58±1.49
M6 Cl 3,4-(OH)<sub>2</sub> 43.27±3.07 -
M7 Cl 4-F 40.60±3.93 -
M9 AcNH 4-OH 82.84±0.47 12.34±0.19
M10 AcNH 2,4-(OH)<sub>2</sub> 70.09±5.29 20.72±1.67
M11 AcNH 3,4-(OH)<sub>2</sub> 66.25±2.71 21.62±1.73
M12 AcNH 4-OH-3-OCH<sub>3</sub> 59.79±0.66 25.56±1.29
M13 AcNH 4-OH-3,5-(OCH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> 48.93±2.72 -
M14 AcNH 3-OH 42.41±3.13 -
M16 OH 2,4-(OH)<sub>2</sub> 84.07±2.81 10.69±1.50
M17 OH 4-OH-3-OCH<sub>3</sub> 65.70±1.91 19.79±1.79
M18 OH 3,4-(OH)<sub>2</sub> 63.06±2.81 23.37±2.24
M19 OH 4-OH 45.78±2.39 -
M21 OH 4-OH-3,5-(OCH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> 68.61±0.93 18.41±0.73
嘧啶腙衍生物具有抗流感病毒神经氨酸酶活性，可用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。

Claims (6)

1.一类化学结构式Ⅰ或Ⅱ所示嘧啶腙衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003738479980000011
其中，式Ⅰ所示嘧啶腙衍生物中，X选自：3-氟、3-氯、3-溴、2-羟基、3-羟基、3,4-二羟基、2,5-二羟基、3,5-二羟基、2,6-二羟基、2-羟基-3-甲氧基、2-羟基-4-甲氧基、2-羟基-5-甲氧基、2-羟基-6-甲氧基、3-羟基-2-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基、3-羟基-5-甲氧基、3-羟基-6-甲氧基、4-羟基-2-甲氧基、4-羟基-3-甲氧基、4-羟基-3,5-二甲氧基、2-羟基-3-乙氧基、2-羟基-4-乙氧基、2-羟基-5-乙氧基、2-羟基-6-乙氧基、3-羟基-2-乙氧基、3-羟基-4-乙氧基、3-羟基-5-乙氧基、3-羟基-6-乙氧基、4-羟基-2-乙氧基、4-羟基-3-乙氧基、4-羟基-3,5-二乙氧基、2,3,4-三羟基或4-羟基-3,5-二甲基；Y选自：氟、溴、乙酰氨基或羟基；
式Ⅱ所示嘧啶腙衍生物中，X选自：2-氟、2-氯、2-溴、3-氟、3-溴、4-氟、4-溴、3-羟基、4-羟基、2,5-二羟基、3,5-二羟基、2,6-二羟基、2-羟基-4-甲氧基、2-羟基-5-甲氧基、2-羟基-6-甲氧基、3-羟基-2-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基、3-羟基-5-甲氧基、3-羟基-6-甲氧基、4-羟基-2-甲氧基、4-羟基-3-甲氧基、4-羟基-3,5-二甲氧基、2-羟基-3-乙氧基、2-羟基-4-乙氧基、2-羟基-5-乙氧基、2-羟基-6-乙氧基、3-羟基-2-乙氧基、3-羟基-4-乙氧基、3-羟基-5-乙氧基、3-羟基-6-乙氧基、4-羟基-2-乙氧基、4-羟基-3-乙氧基、4-羟基-3,5-二乙氧基、2,3,4-三羟基或4-羟基-3,5-二甲基。
2.一类嘧啶腙衍生物及其药学上可接受的盐，其中嘧啶腙衍生物选自下列化合物：
4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、2,4-二羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、3-羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、3,4-二羟基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、4-氟苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、4-二甲氨基苯甲醛-6-氯-4-嘧啶腙、4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、2,4-二羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、3,4-二羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、3-羟基苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、4-氟苯甲醛-6-乙酰氨基-4-嘧啶腙、2,4-二羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙、3,4-二羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙、4-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙、3-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙或4-氟苯甲醛-6-羟基-4-嘧啶腙；
二(4-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙、二(3-甲氧基-4-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙、二(3-羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙或二(4-氟苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙。
3.权利要求1所述的嘧啶腙衍生物的制备方法，其特征在于，它的制备反应如下：
Figure FDA0003738479980000012
或
Figure FDA0003738479980000021
式中，X和Y的定义如权利要求1所述。
4.权利要求1或2所述的嘧啶腙衍生物及其在药学上可接受的盐在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
5.一种药物组合物，包括权利要求1或2中至少一种化合物和制药学上可用的载体。
6.二(2,4-二羟基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙或二(2-羟基-3-甲氧基苯甲醛)-4,6-嘧啶双腙及其在药学上可接受的盐在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105579432A (zh) * 2013-05-01 2016-05-11 尼奥酷里私人有限公司 治疗感染的化合物和方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105579432A (zh) * 2013-05-01 2016-05-11 尼奥酷里私人有限公司 治疗感染的化合物和方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Potential Antitumor Agents: Derivatives of 2-Hydrazino-5-nitropyridine";BENJAMIN PRESCOTT et al.;《Journal of Pharmaceuticul Sciences》;19701231;第59卷;第101-104页 *
"STN检索报告1";美国化学文摘收录等;《STN检索平台Registry数据库（在线）》;20141202;CAS号1637535-55-7等 *
美国化学文摘收录等."STN检索报告1".《STN检索平台Registry数据库（在线）》.2014,CAS号1637535-55-7等. *

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