CN111905044A - 用于治疗硬皮病的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种用于治疗硬皮病的药物组合物，所述药物组合物包括按重量百分比计的以下组分：积雪草提取物5‑15份、川穹提取物3‑7份、甘草提取物5‑40份、洋甘菊提取物10‑30份、芍药提取物2‑8份、洋葱提取物5‑15份、α‑羟基酸盐和/或α‑羟基酸酯40‑60份。本发明还公开了一种用于治疗硬皮病的药物，以及制备所述药物组合物的方法。

Description

用于治疗硬皮病的药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及药学领域，具体而言，涉及一种用于治疗硬皮病的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
系统性硬化(systemic sclerosis，SSc)，是以皮肤及各系统胶原增生、组织纤维化为显著特征的自身免疫性疾病。本病还没有特别有效的治疗方法和药物，目前以仍以改善病情为主，提倡早诊断、早治疗，及早控制病情进展，减少并发症及死亡率。
现有治疗手段：
A.西医的治疗：(1)皮质类固醇激素(2)青霉胺(3)贝前列素钠片(4)积雪苷片(5)硫酸羟氯喹片(6)薄芝片。
B.采用中西医综合分期疗法，从四个方面进行综合考虑：第一要抗纤维化，第二要抑制自身免疫反应，第三要改善血管病变，第四要纠正脏器功能。
虽然西医学治疗SSc有了一定进展，但仍无根治性治疗手段与方法，在临床上糖皮质激素和青霉胺用于治疗硬皮病最多的药物。
糖皮质激素对SSc的疗效不显著，仅对SSc引起的关节炎、肌炎、心包炎、心肌损伤、肺间质病变的炎症期有一定的疗效。但糖皮质激素不能长期使用，因为它不阻止SSc的进展，而且大剂量可触发急性肾衰竭，诱发肾脏危象。有蛋白尿、高血压或氮质血症的患者，糖皮质激素能促进血管闭塞性病变，因避免使用。
青霉胺是最常用、应用时间最长的抗纤维化药物，在原胶原转变为成熟的胶原的过程中，需要单胺氧化酶参与聚合和交叉联结。青霉胺可以与单胺氧化酶中的铜离子络合，从而抑制新胶原蛋白的生合成。用药半年以上皮肤可能会慢慢变软。常见的不良反应有发热、厌食、恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉异常、蛋白尿等。但青霉胺存在严重的肾脏损伤、骨髓移植、皮疹及肝损害等副反应。
秋水仙碱与细胞核中微管集合，破坏微管介导的转运，是成纤维细胞内原胶原储积，阻止原胶原转变为胶原。连续用药3个月至数年以上，对皮肤硬化及雷诺现象有一定的改善，但对晚期患者无效。用药期间出现不良反应，尤其表现为胃肠道不适，敏感者会出现，严重的恶心呕吐，还会对肾功能，肝功能造成一定的损伤，服用期间需要进行监测。
现代疗法也有采用局部手术，如(1)头皮扩张术(2)局部注射玻尿酸(3)自体脂肪移植填充(4)关节挛缩手术矫形。局部手术，除了费用高，注射的玻尿酸或填充物会被机体所吸收，经过一段时间后需要再手术，同时硬皮病本身受累的部位也会随着时间转移，手术也不是一劳永逸的方法，只能暂时缓解受累部位的皮肤情况。
SSc与中医学的“皮痹”很相似，“皮痹”是中医“痹症”中的一种。《素问.痹论篇》：“风寒湿三气杂至，合而为痹也”，指出了皮痹的外因系外感风寒湿邪所致。内因则为先天禀赋不足，后天失调，劳欲过度，或烦劳刺激，或病后失调，也就是阴损为其内因。
《难经.十四经》有“五损”的说法与该病相似，即“一损损于皮毛，皮聚而毛落；二损损于血脉，血脉虚少，不能荣于五脏六腑；三损损于肌肉，肌肉消瘦，饮食不能为肌肤；四损损于筋，筋缓不能自收持；五损损于骨，骨痿不能其于床”。
我们中医在对硬皮症机理非常深入，中医治疗多根据本病证候类型，审证求因辩证论治，在治疗硬皮病中发挥重要的地位。但目前中药治疗也都是煎汤口服为主，中成药中以活血的丹参片，活血片，薄芝片为主，中成药仅作为辅助用药。
应用经典名方：当归四逆汤(朴勇沫.当归四逆汤治疗硬皮病的体会[J].中国中医风湿病学杂志.2006(9):32:132)、活血除痹汤(潘厚儒.活血除痹汤干预硬皮病硬化期模型小鼠皮损的作用研究.北京中医药大学博士论文)、麦门冬汤(王振亮,宋建平,邓伟.麦门冬汤对BALB_C硬皮病小鼠CD4_CD8_T细胞及腹腔巨噬细胞活力的影响,中华中医药学会第十六届全国风湿病学术大会论文集,101)、温阳通络汤(檀龙海.温阳通络汤治疗脾肾阳虚型硬斑病(局限性硬皮病)的临床研究,黑龙江中医药大学，硕士论文)对硬皮病的改善都有一定的效果，不论是经典名方还是临床医生开的辩证治疗方，都是煎汤口服。有治疗经验的医生资源非常稀缺，同时病程长，用药周长期，长的治疗周期超过半年。治疗费用高，病人的依从性差。
现在医药研究也有发现一些单一有效成分：
中国协和医科大学肖堃博士论文：白芍总苷、N-乙酰半胱氨酸、沙利度胺对博来霉素诱导的硬皮病小鼠肺间质纤维化的作用，研究结果是TGP(400mg/kg)给药6周仅仅是可能对硬皮病小鼠肺组织pro-col III mRNA表达有轻度抑制作用。(P58)
雷公藤多苷通过免疫调节作用、抑制炎症因子IL-4及IL-2R的转录，同时还能抑制TNF-α和IL-6的释放，减轻炎症反应。有研究表明：SSc患者用雷公藤多苷治疗后，其皮肤硬化的改善较为明显，其次为关节症状的减轻，对内脏纤维化和自身抗体转阴无多大作用，其疗效需要治疗后6个月出现。雷公藤多苷引起的肾毒性反应也是比较严重的，用药期间应注意定期随诊并检査血、尿常规及心电图和肝肾功能，必要时停药并给予相应处理。续用药一般不宜超过3个月。如继续用药，应由医生根据患者病情及治疗需要决定。而雷公藤多苷对SSc是一种慢作用药物，其疗效需要在治疗后6个月出现。
李晶冰等研究表明，与空白对照组相对，积雪草苷组能抑制成纤维细胞增殖，减少成纤维细胞胶原蛋白合成，其作用具有浓度依赖性，但是积雪草苷对雷诺现象无效。
也有另辟蹊径的治疗方法，比如采用蜂针，即采用意大利蜜蜂,以蜜蜂尾部的蛰针为针具,，辨证取穴，取得一定效果的。(夏海丽.蜂疗配合中药、蜡疗治疗硬皮病36例[J].临床观察首届全国中医蜂疗临床技术推广暨学术研讨会论文集，P22)蜂针治疗首先意大利蜜蜂取针也不容易，治疗手段和方法非常危险。
发明内容
为了提供一种安全有效的改善硬皮病患者的症状和体征的治疗药物，根据本发明的一个方面，提供一种用于治疗硬皮病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括按重量百分比计的以下组分：积雪草提取物0.01～5％、川穹提取物0.01～5％、甘草提取物0.01～10％、洋甘菊提取物0.01～10％、芍药提取物0.01～50％、洋葱提取物0.01～20％、α-羟基酸盐和/或α-羟基酸酯0.01～20％。
积雪草：积雪苷是从中药积雪草中提取的有效成分，能抑制成纤维细胞的增殖和抑制酸性粘聚糖的合成，软化结缔组织，使肿胀的皮肤变软，色素沉着变淡，加快溃疡愈合，但对雷诺现象无效。
川芎：硬皮病患者的雷诺现象可采用活血化瘀的药物治疗，而川芎是活血化瘀常用的药物。其性温，味辛，具有活血行气，祛风止痛的功效。川芎所含的有效成分为川芎嗪和阿魏酸。
川芎嗪对血小板体内外聚集均有明显的抑制作用，增加红细胞变形指数，对血液流行性具有良好的改善作用。同时川芎嗪具有抑制白细胞介素生成的作用，通过改善缺血局部微循环而减少角质细胞的活化，使白介素1合成减少。白介素1会刺激血管内皮细胞表达粘附分子，诱导成纤维细胞增殖。
甘草：《本草汇言》：“甘草，中和益气，补虚解毒之药，健脾胃，固中气之虚羸，协阴阳，和不调之营卫”。可见甘草具有通利经脉，调和营卫之气，可治疗皮肤经络不利，营卫不和的症状。甘草在中药药方中有“无草不成方”的说法，在中药的应用也是非常广，甘草的成分也是研究比较透彻的。研究证明甘草的具有生理活性的成分主要甘草酸、黄酮类、多糖类。甘草酸以甘草酸和甘草次酸为主，甘草酸具有抗炎和免疫调节作用。外用甘草，甘草酸可减缓SSc患者皮肤红斑、瘙痒的症状，提高病患的生活质量。此外甘草酸还具有抑制纤维化的作用。胶原是导致SSc皮肤及内脏纤维化细胞外基质沉积物中最主要的成分，而人体合成胶原的最主要场所是成纤维细胞。所以成纤维细胞的数量及活性与胶原的合成有密切的关系。
洋甘菊：洋甘菊具有很好的舒敏、修护敏感肌肤、减少细红血丝、减少发红、调整肤色不均等作用。洋甘菊有止痛的功能，可缓和闷闷的肌肉疼痛，尤其是因神经紧张引起的疼痛，对下背部疼痛也很有帮助。洋甘菊可治减轻烫伤，水疱、发炎的伤口，溃疡和愈。帮助改善湿疹、面疱、疱疹、干癣、超敏感皮肤，及一般的过敏现象。平复破裂的微血管，增进弹性，对干燥易痒的皮肤极佳。消除浮肿，强化组织，是非常优良的皮肤净化保养品。α-红没药醇是存在于春黄菊花中的一种成份，春黄菊花的消炎作用主要来自α-红没药醇。α-红没药醇的稳定性及很好的皮肤相容性，它很适合于用在化妆品中，不仅具有抗炎性能，还被证明有抑菌活性。
洋葱，为百合科植物洋葱Alliumcepa的鳞茎。《药材学》：“新鲜洋葱捣成的泥剂，应用于治疗创伤、溃疡及妇女滴虫性阴道炎。”洋葱外用具有杀菌抑菌的作用，研究也证明洋葱有纤维蛋白溶解作用和抗血小板聚集作用。
SSc患者因皮肤纤维化严重，角质层厚，透皮吸收难。因此采用分子量最小的α-羟基酸盐软化角质层。羟基乙酸是分子量最小(MW:76)的α-羟基酸，透过皮肤细胞能力强，可减弱角朊细胞粘连性，软化皮肤。
因为果酸是一种弱的有机酸在体系中存在解离平衡。
羟基乙酸是分子量最小(MW:76)的果酸，极容易透过皮肤细胞。羟基乙酸可减弱角朊细胞粘连性，软化皮肤。果酸是一种弱的有机酸，在体系中存在下式所示的解离平衡：
Figure BDA0002627148830000051
在本发明的优选实施方式中，可以通过引入另外弱碱性成分：甜菜碱和/或精氨酸，促进其平衡，可以让更多的羟基乙酸进入真皮层，同时又能维持酸碱平衡，减少皮肤刺激。上述机理如下式所示：
Figure BDA0002627148830000052
优选地，所述药物组合物包括按重量百分比计的以下组分：积雪草提取物0.1～2.5％、川穹提取物0.05～2.5％、甘草提取物0.1～5％、洋甘菊提取物0.1～10％、芍药提取物0.1～25％、洋葱提取物0.1～10％、α-羟基酸盐和/或α-羟基酸酯0.5～10％；
优选地，所述药物组合物包括按重量百分比计的以下组分：积雪草提取物0.1～1％、川穹提取物0.05～1％、甘草提取物0.2～2.5％、洋甘菊提取物0.5～5％、芍药提取物0.3～10％、洋葱提取物0.1～1％、α-羟基酸盐和/或α-羟基酸酯0.5～5％。
优选地，所述药物组合物还包括能够与α-羟基酸中和的药学可接受的碱性物，优选地，所述碱性物为甜菜碱和/或精氨酸。
优选地，所述积雪草提取物选自积雪草根提取物、积雪草花提取物、积雪草茎提取物、积雪草叶提取物、积雪草苷、积雪草酸和羟基积雪草苷中的至少一种。
优选地，所述川穹提取物选自川芎嗪、川芎油、川芎根提取物中的至少一种。
优选地，所述甘草提取物选自甘草根提取物、甘草类黄酮、甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二钾、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸三钠、甘草亭酸、甘草亭酸锌、甘草亭酸硬脂酸酯中的至少一种。
优选地，所述洋甘菊提取物选自红没药醇、白花春黄菊花末、白花春黄菊花水、白花春黄菊花提取物、白花春黄菊花油、白花春黄菊提取物、摩洛哥春黄菊花水中的至少一种。
优选地，所述芍药提取物选自芍药根提取物、芍药花提取物、芍药树皮/树液提取物、芍药苷、羟基芍药苷中的至少一种。
优选地，所述洋葱提取物选自洋葱鳞茎提取物和芦丁中的至少一种。
根据本发明的另一个方面提供一种用于治疗硬皮病的药物，所述药物包括所述用于治疗硬皮病的药物组合物以及其他药学可接受的辅料，其中，所述药物的剂型包括膏剂、乳液、油剂。
根据本发明的另一个方面提供一种治疗硬皮病的乳液的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)在乳化锅内加入水，再按重量份分别加入卡波姆0.1-0.3份、EDTA二钠0.02-0.04份、双丙甘醇6-10份和甘油4-6份，搅拌加热至80-100℃；
2)分别按重量份将鲸蜡硬脂醇3-4份，聚山梨醇酯-60 0.5-1.5份，牛油果油树脂2-4份，聚二甲基硅氧烷0.5-1.5份，甘油硬脂酸脂0.4-0.6份，PEG-100硬脂酸脂0.4-0.6份，霍霍巴油0.4-0.6份，透明质酸钠0.2份，生育酚乙酸酯0.1-0.3份，聚丙烯酰胺、C13-14异链烷烃和月桂醇聚醚-7复合物0.2-0.4份加入油相锅，搅拌加热至80-90℃；
3)将油相锅中组方加入乳化锅，进行均质乳化13到17分钟，继续搅拌，打开冷却系统，降温至40℃～50℃；
4)加入前文所述的药物组合物、透明质酸钠、对羟基苯乙酮和香精，打开均质器均质8-12分钟。
本发明的药物组合物采用积雪草、川芎、甘草、洋甘菊、芍药、洋葱、α-羟基酸及其盐进行有效配比，制备成常用的外用形式，使用方法包括膏贴、涂、敷、掺、熏、洗、浸、浴等。能有效改善SSc患者的皮肤表征，软化硬化皮肤，增强皮肤弹性，提高皮肤的保湿能力。经羟基乙酸软化后的皮肤能更好是需要透过角质层细胞的有效成分。积雪草提取物能抑制成纤维细胞的增殖和抑制酸性粘聚糖的合成，软化结缔组织，使肿胀的皮肤变软。川芎具有活血化瘀的作用，不仅可以改善雷诺现象，还可以抑制炎症因子的合成。甘草、α-红没药醇和洋葱提取物具有非常好消炎和杀菌的作用，可以减少皮肤因炎症因子增多导致皮肤肿胀、溃烂。
本发明的组合物相对于西药治疗具有更高的安全性，比传统中药少去煎煮的麻烦，提高病人的依从性；本发明的组方之间通过协同作用发挥药效，先软化皮肤，再抑制成纤维细胞、改善雷诺现象、减少炎症皮肤溃烂红肿。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
实施例1
按照以下步骤制备用于治疗硬皮病的乳液
1)在乳化锅内加入水570，再按重量份分别加入卡波姆2g、EDTA二钠0.3g份、双丙甘醇80g和甘油50g，搅拌加热至90℃；
2)分别按重量份将鲸蜡硬脂醇35g，聚山梨醇酯-6010g，牛油果油树脂30g，聚二甲基硅氧烷10g，甘油硬脂酸脂5g，PEG-100硬脂酸脂5g，霍霍巴油5g，生育酚乙酸酯2g，聚丙烯酰胺、C13-14异链烷烃和月桂醇聚醚-7复合物2g加入油相锅，搅拌加热至85℃；
3)将油相锅中组方加入乳化锅，进行均质乳化15分钟，继续搅拌，打开冷却系统，降温至45℃；
4)加入甜菜碱50g、透明质酸钠4g、防腐剂5g、香精5g和治疗硬皮病的药物组合物，均质10分钟，其中药物组合物由以下组分组成：积雪草提取物(积雪草苷≥70％)10g、川穹嗪5g、甘草酸二钾30g、红没药醇20g、芍药苷5g、洋葱提取物10g、羟基乙酸50g。
6)取样，检验，pH为3.5～6。
实施例2
按照以下步骤制备用于治疗硬皮病的乳液
1)在乳化锅内加入水，再按重量g分别加入卡波姆0.3g、EDTA二钠0.02g、双丙甘醇10g和甘油4g，搅拌加热至100℃；
2)分别按重量g将鲸蜡硬脂醇4g，聚山梨醇酯-600.5g，牛油果油树脂4g，聚二甲基硅氧烷0.5g，甘油硬脂酸脂0.6g，PEG-100硬脂酸脂0.4g，霍霍巴油0.6g，透明质酸钠0.1g，生育酚乙酸酯0.3g，聚丙烯酰胺、C13-14异链烷烃和月桂醇聚醚-7复合物0.1g加入油相锅，搅拌加热至90℃；
3)将油相锅中组方加入乳化锅，进行均质乳化13分钟，继续搅拌，打开冷却系统，降温至50℃；
4)加入甜菜碱3.5g、透明质酸钠0.3g、对羟基苯乙酮0.03g、香精0.07g和治疗硬皮病的药物组合物，均质8分钟，其中药物组合物由以下组分组成：积雪草提取物(积雪草苷≥70％)5g、川穹嗪7g、甘草酸二钾5g、红没药醇30g、芍药苷2g、洋葱提取物15g、羟基乙酸60g。
6)取样，检验，pH为3.5～6。
实施例3
按照以下步骤制备用于治疗硬皮病的乳液
1)在乳化锅内加入水，再按重量g分别加入卡波姆0.1g、EDTA二钠0.04g、双丙甘醇6g和甘油6g，搅拌加热至80℃；
2)分别按重量g将鲸蜡硬脂醇3g，聚山梨醇酯-601.5g，牛油果油树脂2g，聚二甲基硅氧烷1.5g，甘油硬脂酸脂0.4g，PEG-100硬脂酸脂0.6g，霍霍巴油0.4g，透明质酸钠0.3g，生育酚乙酸酯0.1g，聚丙烯酰胺、C13-14异链烷烃和月桂醇聚醚-7复合物0.3g加入油相锅，搅拌加热至80℃；
3)将油相锅中组方加入乳化锅，进行均质乳化17分钟，继续搅拌，打开冷却系统，降温至40℃；
4)加入透明质酸钠0.1g、对羟基苯乙酮0.07g、香精0.03g和治疗硬皮病的药物组合物，均质8分钟，其中药物组合物由以下组分组成：积雪草提取物(积雪草苷≥70％)15g、川穹嗪3g、甘草酸二钾25g、红没药醇15g、芍药苷6g、洋葱提取物8g、羟基乙酸55g。
6)取样，检验，pH为3.5～6。
将本发明实施例1-3的乳液进行试用，对试用者进行了如下测试，并获得如下数据：
皮肤角质层含水量；止痒消炎消炎；软化皮肤角质；是否缓解雷诺现象四个指标。
皮肤角质层含水量测试对比
1、受试物：实施例1-3中制备的含本发明药物组合的身体乳；
2、实验依据：QB/T 4256-2011《化妆品保湿功效评价指南》
3、实验方法
3.1 20名受试者，受试者为：女性，平均年龄35±5岁。
3.2受试部位：双前臂内侧，标记对称的两处受试部位，随机分配未涂样区和对照区，涂样区涂抹受试物，对照区不涂抹任何产品。
3.3产品涂抹计量：涂抹面积4cm*4cm，涂抹计量6mg/cm2，测量面积3cm*3cm。
3.4测试指标：皮肤角质层含水量，及8小时内含水量变化趋势。测试环境：温度：25℃，相对湿度40-60％。
3.5测试步骤：受试者静做20min后，测试受试部位样品涂抹前(T0)皮肤角质层含水量，然后按规定计量涂抹受试物，涂样区涂抹受试物后0min，30min，1h，2h，4h，8h，测试受试部位皮肤角质层含水量。测试前用干纸巾檫拭去除皮肤表面残留的产品(涂抹眼前及空白对照部位皮肤测试前也用干纸巾檫拭去除皮肤两次)。测试过程中，受试者前臂暴露，呈测试状态放置，保持放松。
统计学方法：如测数据为正态分布，采用t检验；如测试数据为非正态分布，采用秩和检验，双尾检验，检验水准α＝0.05。
4、实验结果见表1
表1：皮肤角质层含水量测试对比
时间 实施例1/％ 实施例2/％ 实施例3/％ 对照品/％
基础 47.30±7.12 47.73±7.25 47.46±7.18 47.66±7.34
0min 65.82±9.36 61.31±8.88 63.31±9.02 47.66±7.34
30min 63.87±9.30 60.85±9.15 62.23±9.31 47.48±7.45
1h 62.36±8.01 59.89±7.51 60.87±7.91 46.38±7.84
2h 59.22±8.57 57.01±7.80 59.17±7.32 46.13±7.37
4h 56.89±8.01 55.24±8.61 55.51±7.19 46.43±7.45
8h 51.02±7.88 50.70±7.14 50.56±7.51 47.13±7.06
实验结果表明：本发明的各实施例中制备的身体乳在涂抹8h内，均有优异的保湿效果。
止痒试用评价
1、受试物：实施例1的含本发明药物组合的身体乳；
2、实验方法：选取33例实验组，年龄介于30-55岁之间，皮肤干燥，有瘙痒者。沐浴后将实施例1的身体乳均匀地涂抹身体上，每日一次，连续使用4周为1个疗程,每周随访记录1次有关瘙痒及止痒效果,1个疗程后判断疗效。
观察指标:治疗前和治疗1周后,将患者自觉症状按瘙痒评分指数进行记录,0＝无，1＝每日搔抓1～5次，2＝每日搔抓6～10次，3＝每日搔抓11次以上或影响睡眠，治疗前指数为3。疗效统计判断表格如下，表格中的数值是33个实验例中，患者的治疗指数总和，基础指的是未使用时的治疗指数。:
表2：实施例1止痒试用结果
例数 基础 第一周 第二周 第三周 第四周
33 93 80 72 50 43
从表中可以看出，使用本发明后身体瘙痒指数显著降低，从使用者反馈身体皮肤更加水润柔软、平滑富有弹性，大大减轻了瘙痒问题。
SSc患者试用效果对比
1、受试物：实施例1的含本发明药物组合物的身体乳；
2、实验依据：2013年ACR/EULAR系统性硬皮病诊断标准
3、实验方法
3.1在2019年5月3号至2019年8月23日，通过全国六所综和医疗门诊部门共收集3名符合要求的硬皮病患者，门诊医生按照2013年ACR/EULAR系统性硬皮病诊断标准进行评分。
3.2受试部位：有皮损的任何部位，沐浴后使用。
3.3测试指标：连续使用3个月，每个月来门诊复诊，医生对其皮肤进行评分。
3.3实验结果见表3
表3：SSc患者皮损改善状况
患者 性别/年龄 0个月 1个月 2个月 3个月
A 女/29 12 12 12 10
B 女/54 18 16 16 15
C 女/37 13 13 13 12
从表中可以看出，使用本发明后SSc患者在坚持使用3个月得分有所减少，身体皮肤较使用前变得柔软，色素沉着也有所减弱，患者手指硬化部位可活动范围有所增加。本发明显示较理想的效果。
使用过程中，患者C在涂抹第一周时皮肤有稍微的刺激感，后建议先从小剂量开始后在慢慢增加使用。之后皮肤未出现刺激。患者都非常好的坚持使用3个月甚至更长时间。
本发明还可以与用于治疗硬皮病的治疗方法进行联用。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于治疗硬皮病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括按重量百分比计的以下组分：积雪草提取物5-15份、川穹提取物3-7份、甘草提取物5-40份、洋甘菊提取物10-30份、芍药提取物2-8份、洋葱提取物5-15份、α-羟基酸盐和/或α-羟基酸酯40-60份。
2.根据权利要求1所述的用于治疗硬皮病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括按重量百分比计的以下组分积雪草提取物8-12份、川穹提取物4-6份、甘草提取物10-25份、洋甘菊提取物15-25份、芍药提取物4-6份、洋葱提取物8-12份、α-羟基酸盐和/或α-羟基酸酯45-55份。
3.根据权利要求1所述的用于治疗硬皮病的药物组合物，其特征在于，还包括能够与α-羟基酸中和的药学可接受的碱性物，优选地，所述碱性物为甜菜碱和/或精氨酸。
4.根据权利要求1所述的用于治疗硬皮病的药物组合物，其特征在于，所述积雪草提取物选自积雪草根提取物、积雪草花提取物、积雪草茎提取物、积雪草叶提取物、积雪草苷、积雪草酸和羟基积雪草苷中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的用于治疗硬皮病的药物组合物，其特征在于，所述川穹提取物选自川芎嗪、川芎油、川芎根提取物中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的用于治疗硬皮病的药物组合物，其特征在于，所述甘草提取物选自甘草根提取物、甘草类黄酮、甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二钾、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸三钠、甘草亭酸、甘草亭酸锌、甘草亭酸硬脂酸酯中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的用于治疗硬皮病的药物组合物，其特征在于，所述洋甘菊提取物选自红没药醇、白花春黄菊花末、白花春黄菊花水、白花春黄菊花提取物、白花春黄菊花油、白花春黄菊提取物、摩洛哥春黄菊花水中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的用于治疗硬皮病的药物组合物，其特征在于，所述芍药提取物选自芍药根提取物、芍药花提取物、芍药树皮/树液提取物、芍药苷、羟基芍药苷中的至少一种；优选地，所述洋葱提取物选自洋葱鳞茎提取物和芦丁中的至少一种。
9.一种用于治疗硬皮病的药物，其特征在于，所述药物包括权利要求1-8中任意一项所述的用于治疗硬皮病的药物组合物以及其他药学可接受的辅料，其中，所述药物的剂型包括洗剂、软膏剂、酊剂、擦剂、醑剂、粉剂、油剂、糊剂、硬膏剂、涂膜剂、气雾剂。
10.一种治疗硬皮病的乳液的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)在乳化锅内加入水，再按重量份分别加入卡波姆0.1-0.3份、EDTA二钠0.02-0.04份、双丙甘醇6-10份和甘油4-6份，搅拌加热至80-100℃；
2)分别按重量份将鲸蜡硬脂醇3-4份，聚山梨醇酯-60 0.5-1.5份，牛油果油树脂2-4份，聚二甲基硅氧烷0.5-1.5份，甘油硬脂酸脂0.4-0.6份，PEG-100硬脂酸脂0.4-0.6份，霍霍巴油0.4-0.6份，透明质酸钠0.1-0.3份，生育酚乙酸酯0.1-0.3份，聚丙烯酰胺、C13-14异链烷烃和月桂醇聚醚-7复合物0.2-0.4份加入油相锅，搅拌加热至80-90℃；
3)将油相锅中组方加入乳化锅，进行均质乳化13到17分钟，继续搅拌，打开冷却系统，降温至40℃-50℃；
4)加入如权利要求1-9中任意一项所述的药物组合物100-150份、透明质酸钠0.1-0.3份、对羟基苯乙酮0.03-0.07份和香精0.03-0.07份，均质8-12分钟。
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