CN111904946B - 一种基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂及其制备方法与应用，由金属有机框架材料(MOFs)、诊疗剂、包覆在MOFs表面的脂质双层膜和连接在脂质双层膜表面的靶向中枢神经系统的多肽或核酸适配体组成。制备方法为：以MOFs为递送载体，调控合成条件控制其尺寸与形状模仿狂犬病毒的形貌，负载诊疗剂后在MOFs的表面包覆脂质双层膜并修饰上由靶向中枢神经系统的多肽或核酸适配体，形成模仿狂犬病毒由糖蛋白组成的侵染性表面，从而提高纳米诊疗制剂跨越血脑屏障，靶向中枢神经系统的能力。本发明通过在基质材料MOFs的孔道中递送诊疗剂赋予纳米制剂诊疗功能，模仿狂犬病毒来构建相应的纳米诊疗制剂，可以有效地改善现有纳米诊疗制剂无法高效地穿越血脑屏障到达病变部位的困难，提高诊疗效率。

Description

一种基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，尤其涉及一种基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂及其制备方法与应用。
背景技术
据统计显示，因中枢神经系统类疾病死亡的人数约占全球总死亡人数的12％，这主要归咎于血脑屏障(BBB)的存在导致相应的诊疗药物脑部富集量很低，仅为注射剂量的1～4％，难以到达病变部位发挥诊疗作用，因此中枢系统类疾病死亡率居高不下。利用纳米载体递送诊疗药物并修饰上可以高效靶向血脑屏障的靶向元件，可以有效实现诊疗药物在病变部位的靶向富集，有助于提高诊疗效果，减小副作用。金属有机框架材料(MOFs)是由金属离子簇与有机配体通过配位作用形成的三维孔状材料，由于其结构与性能可调控性强，在保障较高载药率的同时可以负载不同种类的药物分子，因此MOFs在作为纳米载体递送诊疗药物方面展现出巨大的优势。
狂犬病毒可以高效入侵中枢神经系统，研究发现这主要得益于其独特的弹状形貌，以及其表面紧密包裹的一层可以特异性靶向中枢神经系统中的乙酰胆碱受体的糖蛋白，但将狂犬病毒的独特形貌和高效入侵特性应用于医药领域还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂。
本发明另一目的在于所述的基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述的基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂在制备中枢神经系统类疾病药物中的应用。
本发明通过如下技术方案实现：
一种基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂，包括药物递送载体和递送的诊疗剂，所述纳米诊疗制剂表面经靶向中枢神经系统的多肽或核酸适配体功能化修饰，所述药物递送载体为金属有机框架材料(MOFs)。
根据本发明的纳米诊疗制剂，所述靶向中枢神经系统的多肽或核酸适配体选自嗜神经性多肽RVG29、c-RGD、转铁蛋白、细胞穿膜肽TAT、载脂蛋白ApoE、angito-2中的至少一种；优选RVG29。
根据本发明的纳米诊疗制剂，所述递送的诊疗剂没有特别限定，包括所有适合MOFs递送的可用于中枢神经系统类疾病诊疗的诊疗剂。所述诊疗剂包括成像探针或治疗药物，例如用于中枢神经系统类疾病如脑胶质瘤、阿尔兹海默症等的诊疗。示例性地，所述成像探针包括但不限于吲哚菁绿(ICG)、新吲哚菁绿(IR-820)、IR780；所述的治疗药物包括但不限于顺铂、奥沙利铂、长春新碱、尼莫司汀、替尼泊甙、替莫唑胺、替尼泊苷、足叶乙甙、卡莫司丁、卡铂、阿霉素、多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、亚甲基蓝中的至少一种。
根据本发明的纳米诊疗制剂，所述金属有机框架材料包括但不限于MIL，PCN，ZIF，IRMOF类材料，例如选自MIL-101-NH2或PCN；示例性地，所述MOFs选自可与磷酸根共价配位连接的MOFs，例如铁基、铝基、锆基、锌基MOFs。
进一步地，所述MOFs具有类似于狂犬病毒的弹状形貌，所述弹状形貌有助于其高效地侵染中枢神经系统。
进一步地，所述MOFs的形貌可通过调控合成过程中的反应参数，如反应温度、反应过程中加入调节剂的量调控其尺寸与形状；示例性地，所述MOFs长径比为1.5-3.5，优选直径45-100nm，长100-430nm；优选直径65-80nm，长130-240nm；进一步优选直径为75nm，长为180nm，长径比为2.4。
根据本发明的纳米诊疗制剂，所述递送的诊疗剂可通过两种方式进行运载，即MOFs合成过程中运载或MOFs合成后运载，可根据所递送的诊疗剂(例如探针或药物)对于MOFs合成过程是否产生影响进行选择；所述诊疗剂负载于MOFs的三维孔隙结构中。
根据本发明的纳米诊疗制剂，所述功能化修饰是指负载有诊疗剂的MOFs表面包覆脂质双层膜，然后将靶向中枢神经系统的多肽或核酸适配体连接到脂质双层膜的外表面。作为本发明的一个实施方案，所述脂质双层膜通过层层包覆的方式将脂双层膜包覆到负载诊疗剂的MOFs表面；具体地，第一层脂质膜通过共价连接包覆到负载有诊疗剂的MOFs表面，第二层脂质膜通过亲疏水作用包覆于第一层脂质膜外表面，形成双层脂质膜包覆结构。
作为本发明的一个实施方案，所述靶向中枢神经系统的多肽或核酸适配体通过共价连接、亲疏水作用、静电吸附等作用连接到第二层脂质膜的外表面；例如所述多肽RVG29通过共价键连接至脂质双层膜外表面来高效地靶向中枢神经系统。所述纳米诊疗制剂通过表面功能化修饰在赋予纳米制剂稳定性的基础上来模仿狂犬病毒的侵染性表面。
本发明提供所述基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成药物递送载体MOFs；
(2)用合成的MOFs负载需递送的诊疗剂，得到负载诊疗剂的MOFs；
(3)将负载诊疗剂的MOFs用靶向中枢神经系统的多肽或核酸适配体进行表面功能化修饰，得到基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂。
根据本发明的制备方法，所述步骤(1)中，通过调控合成条件控制MOFs的形状与尺寸，例如通过合成温度、反应时间或调节剂的用量调控MOFs的形状与尺寸；优选地，所述调节剂为水。
根据本发明的制备方法，所述步骤(1)包括：将金属化合物和配体在溶剂中超声分散形成反应溶液，加入调节剂在相应的温度下反应，反应产物离心超声再分散，用有机溶剂洗涤得到MOFs载体。
根据本发明的制备方法，所述步骤(1)中金属化合物与配体质量比为1：(0.5～2)，例如为1:1.5、1:1.6、1:1.7；所述金属化合物与溶剂质量体积比(mg/mL)为1:(5～15)，例如为1:8、1:9、1:10；所述调节剂的量为反应溶液体积的0.01％～2％，优选为0.05％、0.75％；所述反应优选在搅拌速率700～1300rpm下反应1～2h，反应温度35～60℃；优选反应产物的离心速率为10000～13000rpm，离心时间为10～20min。
作为本发明的一个实施方案，所述步骤(1)为合成MIL-101-NH2；具体地包括称取一定量的FeCl3·6H2O(六水合三氯化铁)与邻氨基对苯二甲酸(H2BDC)将其超声分散在乙醇中，加入一定量的调节剂水在相应的温度下中反应一定的时间，离心超声再分散，用乙醇洗涤得到MIL-101-NH2。
示例性地，所述FeCl3·6H2O与H2BDC质量比为1：(0.5～2)，例如为1:1.5、1:1.6、1:1.7，FeCl3·6H2O与乙醇的质量体积比(mg/mL)为1:(5～15)；例如1:8、1:9、1:10；加入调节剂水的量为反应溶液体积的0.01％～2％，优选为0.05％；所述反应优选在搅拌速率700～1300rpm下反应1～2h，反应温度35～60℃；优选反应产物的离心速率为10000～13000rpm，离心时间为10～20min。
作为本发明的又一实施方案，所述步骤(1)为合成PCN；具体地包括称取一定量的ZrOCl2·8H2O(八水合氯化氧锆)与中-四(4-羧基苯基)卟吩(H4TCPP)将其超声分散在DMF中，加入一定量的调节剂水在相应的温度下中反应一定的时间，离心超声再分散，用DMF和乙醇洗涤得到PCN载体。
示例性地，所述ZrOCl2·8H2O与H4TCPP的质量比为1：(1～2)，例如为1:1.5:，ZrOCl2·8H2O与DMF的质量体积比(mg/mL)为1:(5～15)；例如为1:8、1:9、1:10；加入调节剂水的量为反应体积的0.5～3％，优选为1％；所述反应优选在搅拌速率700～1300rpm下反应5～12h，反应温度70～120℃；优选反应产物的离心速率为11000～14000rpm，离心时间为10～20min。
本发明所述诊疗制的加入量没有特别的限定，可根据所述诊疗剂的单位剂量确定，例如所述诊疗剂与MOFs载体的质量比为1:1～15，1:3～10，1:6～8。
根据本发明的制备方法，所述步骤(1)和(2)可同时进行，即在合成MOFs过程中完成诊疗剂的负载。
作为本发明的一个实施方案，所述诊疗剂的负载方式为：向MOFs的合成体系加入诊疗剂，在合成的过程中对诊疗剂进行运载；此方式适用于加入反应体系中不会影响MOFs合成同时反应条件也不会影响诊疗剂性能的诊疗剂，例如阿霉素、IR780等。优选地，所述诊疗剂与MOFs合成中金属化合物的质量比为1:2～10。例如，以MIL-101-NH2为载体，递送阿霉素等不影响MIL-101-NH2合成反应且不影响阿霉素性能的诊疗剂，反应过程中加入阿霉素的量与FeCl3·6H2O的质量比为1：2～10，优选1:3、1:4、1:5。
作为本发明的一个实施方案，所述诊疗剂的负载方式为：在MOFs合成之后将诊疗剂与其共孵育一段时间，再用溶剂洗涤得到最终产物；此方式适用于影响MOFs合成或在反应体系中溶解度差的诊疗剂，例如奥沙利铂、ICG、BSO等。例如，递送奥沙利铂、ICG等在MIL-101-NH2合成反应体系中溶解度差或影响MIL-101-NH2合成的诊疗剂时，将步骤(1)中得到的MIL-101-NH2分散在奥沙利铂或ICG的水溶液中孵育24h，离心洗涤除去未包覆进去的诊疗剂，孵育过程中加入奥沙利铂、MIL-101-NH2、水的质量比为1：1：2～4。
根据本发明的制备方法，所述步骤(3)包括：
(3a)用脂质体双层膜对负载诊疗剂的MOFs进行包覆，
(3b)随后用靶向中枢神经系统的多肽或核酸适配体对脂质体双层膜包覆的MOFs进行功能化修饰。
根据本发明的制备方法，所述步骤(3a)为通过1,2-二油酰磷脂酸(DOPA)亲水端磷酸根与MOFs表面金属节点共价连接形成第一层脂质膜，并通过亲疏水作用将第二层脂质膜包覆到第一层脂质膜外表面；适用于可与磷酸根共价配位连接的铁基、铝基、锆基、锌基等MOFs。
作为本发明的一个实施方案，所述步骤(3a)为：将步骤(2)中得到的负载有诊疗剂的MOFs加入到1,2-二油酰磷脂酸(DOPA)的氯仿溶液中，超声使MOFs完全分散在氯仿中，通过离心再分散用氯仿洗去多余的DOPA，然后将产物分散在氯仿中并向其中按比例加入1,2-二油酰基卵磷脂(DOPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、胆固醇(chol)、二油酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇18:1PEG-2000(PEG-2000PE)，涡旋震荡混匀后除去有机溶剂，加入一定量的去离子水超声混匀，通过离心再分散，用去离子水洗去多余的脂质后得到包覆有脂双层膜的MOFs(MOFs@Lip)。
示例性地，所述步骤(3a)中，超声功率为100～300W，超声时间为15～30min；MOFs、DOPC、DOPE、chol、PEG-2000PE的质量比为1：(10～25)：(0.5～1)：(5～10)：(1～2)。
作为本发明的一个实施方案，所述步骤(3b)为：将步骤(3a)的产物MOFs@Lip分散在适量的PBS缓冲液(pH 7.4)中，加入适量的交联剂(例如sulfo-SMCC)，室温反应1～2h，离心弃去上清，沉淀重新分散在适量的PBS缓冲液(pH 7.4)中，加入适量的靶向多肽RVG29，室温反应2～4h，通过离心再分散用去离子水洗去多余的RVG29后得到最终产物，即基于狂犬病毒仿生的纳米诊疗制剂(MOF@Lip-RVG29)。
示例性地，步骤(3b)中MOFs@Lip、交联剂、RVG29的质量比为10：(5～30)：(1～3)，例如10：(10～25)：(1～2)。
所述的基于狂犬病毒仿生的纳米诊疗制剂在制备中枢神经系统类疾病药物中的应用。
本发明提供所述金属有机框架材料MOFs的合成方法，包括如下步骤：将金属化合物和配体在溶剂中超声分散形成反应溶液，加入调节剂反应，反应产物离心超声再分散，用有机溶剂洗涤得到MOFs。
根据本发明的合成方法，所述调节剂为水。
根据本发明的合成方法，所述金属化合物与配体质量比为1：(1～2)，例如为1:1.5；所述金属化合物与溶剂质量体积比(mg/mL)为1:(5～15)，例如为1:8、1:9、1:10；所述调节剂的量为反应溶液体积的0.005～2％。
根据本发明的合成方法，所述金属化合物可以选自第一过渡系金属化合物，例如选自FeCl3·6H2O，ZrOCl2·8H2O。
根据本发明的合成方法，所述配体选自芳香族羧酸，例如选自吡啶二羧酸、对苯二甲酸、邻氨基对苯二甲酸、中-四(4-羧基苯基)卟吩中的至少一种。
根据本发明的合成方法，所述反应在35-120℃下进行，例如40-60℃、70-120℃。
根据本发明的合成方法，所述反应时间为1-15h，例如1-2h，5-12h，7-10h。
根据本发明的合成方法，所述MOFs为弹状形貌，例如所述MOFs长径比为1.5-3.5，优选直径45-100nm，长100-430nm，更优选直径为75nm，长为180nm，长径比为2.4。
根据本发明的合成方法，通过调控合成条件控制MOFs的形状与尺寸，优选通过合成温度、反应时间或调节剂的用量调控MOFs的形状与尺寸。
本发明首次将狂犬病毒仿生应用于中枢神经系统类疾病相应的纳米诊疗剂的设计与构建当中。研究表明狂犬病毒作为一种可以高效侵袭中枢神经系统的病毒这与其独特的弹状形貌与由糖蛋白组成的侵染性衣壳密不可分，因此本发明依据仿生的理念，基于狂犬病毒的糖蛋白衣壳有助于其特异性地靶向入侵中枢神经系统，利用MOFs形貌易于调控的特点，制备与狂犬病毒形貌相似的MOFs，并通过在MOFs@Lip表面修饰神经中枢系统靶向多肽或核酸适配体，例如狂犬病毒表面糖蛋白衍生出的嗜神经性多肽RVG29，来模仿狂犬病毒的侵染性表面，从而有效地改善中枢系统类疾病的诊疗药物无法高效地穿越BBB到达病变变部位的难题，提高药物利用率。
本发明以中枢系统类疾病的诊疗药物治难以穿越血脑屏障到达病变部位这一困境为切入点，围绕“狂犬病毒仿生”设计构建制备高效的纳米诊疗制剂，相比于现有技术具有如下有益效果：
1.该纳米诊疗制剂创新地利用狂犬病毒的形貌和结构特点，利用仿生概念赋予纳米制剂更加优异的性能。
2.该纳米诊疗制剂选用在生物医学领域具有良好应用前景的MOFs作为纳米载体，其内部孔道可以高效负载各类探针或药物，实现递送药物的种类多样化；并且MOFs合成方法绿色简单，可精准地调控载体形貌和尺寸，准确地模拟狂犬病毒的形貌，获得优异的靶向效率；相比于类球状载体的纳米诊疗制剂，本发明弹状形貌载体的纳米诊疗制剂穿越BBB靶向递送的效率可提高3倍以上。
3.该纳米诊疗制剂成分简单易得，生物相容性好，没有表现出明显的生物毒性。
术语定义与说明
1.本文所涉及的英文缩写具有如下含义：
“MOFs”与术语“金属有机框架材料”可互换使用，是指由金属离子或金属离子簇与有机配体通过配位键形成的具有分子内孔隙的有机-无机杂化材料；所述金属离子包括主族元素、过渡元素、镧系元素等，所述有机配体包括含氮或含氧的杂环配体、羧酸类配体等；在一些实施方案中，上述金属有机框架材料是MIL，PCN，ZIF，IRMOF等。其中，MIL(Materialsof institute lavoisier)是指用三价金属例如铝、铁、钒、铬等金属与琥珀酸、对苯二甲酸等羧酸配体合成的具有三维结构的动态框架材料；ZIF(Zeolitic imidazolateframeworks)是指硅铝分子筛结构的沸石咪唑框架材料，是利用Zn(II)或Co(II)与咪唑配体反应合成的类沸石材料；
PCN(Porous coordination network)是指含有多个立方八面体纳米孔笼，并空间上形成孔笼-孔道拓扑结构的框架材料；
IRMOF(Isoreticular metal organic framework)是指基于金属簇Zn4O(CO2)6和经修饰的对苯二甲酸有机配体的一系列同构框架材料。
2.术语“RVG”是指狂犬病毒衣壳中包含的嗜神经性蛋白质(RVG)，能被神经细胞表面的尼古丁乙酰胆碱受体(nAchR)特异性地识别。在RVG作用下，狂犬病病毒很容易越过血脑屏障，侵袭脑组织和神经中枢,导致狂犬病；“RVG29”是指RVG中的29个氨基酸序列嗜神经性病毒衍生肽(YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG)，所述RVG29同样可被nAc hR特异性地识别。
3.术语“包覆”或“负载”或“修饰”(以及类似表述)是附着到或包含在合成纳米载体上。在一些实施方案中，该修饰是共价的。在一些实施方案中，通过一个或多个连接物、聚合物或其单元介导共价偶合。在一些实施方案中，该修饰是非共价的。在一些实施方案中，通过电荷相互作用、亲和相互作用、金属配位、物理吸附、主客体相互作用、疏水相互作用、TT堆积相互作用、氢键相互作用、范德华相互作用、磁相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作用、和/或它们的组合来介导非共价修饰。任何以上提到的修饰或负载可以发生在一个载体表面上或发生在本发明的合成纳米载体内。
4.术语“诊疗剂”是指任何在受试者体内局部或全身作用的为生物、生理或药理学活性物质的化学部分，例如化疗剂或放疗剂、抗生素、造影剂等等。本发明的诊疗剂可以是纯化的、实质上纯化的或部分纯化的。
此外，此类诊疗剂可以在脂质体或免疫脂质体中或与之结合，缀合可以直接与所述试剂进行或与所述脂质体/免疫脂质体进行。
“脂质体”是由多种类型的脂、磷脂和/或表面活性试剂组成的小囊泡，其可用于递送药物(例如，药物、抗体、毒素)。脂质体的成分通常以类似于生物膜的脂排列的双层形式排列。
5.术语“靶向”是指在靶向部分的引导作用下帮助构建体在特定靶区定位、进入靶细胞和/或与靶受体特异性结合。例如，脂质(包括阳离子、中性和甾体脂质、病毒体和脂质体)、抗体、凝集素、配体、糖、甾类、激素、营养素、肽和蛋白质可以作为靶向部分。“靶标”是靶向构建体所结合的目标部位。靶标可以在体内或在体外。在某些实施方案中，靶标可以是肿瘤(例如脑、肺(小细胞和非小细胞)、卵巢、前列腺、乳腺和结肠的肿瘤以及其它癌和肉瘤)，也可以是一种类型的组织，例如神经元组织、肠组织等。“中枢神经靶向”是指以脑部中枢神经系统作为靶标的特异性结合。
6.术语“载体”可以是任何与负载分子相互作用的物质，在一个方案中，所述载体具有生物相容性。
附图说明
图1是本发明实施例1中提供的MIL、MIL@Lip、MIL@Lip-RVG29的尺寸与电位变化图。
图2是本发明实施例4中提供的MILR@Lip-RVG29与MILS@Lip-RVG29的TEM图。
图3是本发明实施例7中提供的MILR@Lip-RVG29与MILS@Lip-RVG29的U87细胞流式图。
图4是本发明实施例6中提供的MILR@Lip-RVG29与MILS@Lip-RVG29的bend.3细胞流式图。
图5是本发明实施例5中提供的MIL@Lip-RVG29细胞毒性图。
图6是本发明实施例8中提供的MILS@Lip、MILS@Lip-RVG29、MILR@Lip与MILS@Lip-RVG29穿越BBB靶向脑部的效果对比图。
图7是本发明实施例9中提供的MILS@Lip、MILS@Lip-RVG29、MILR@Lip与MILS@Lip-RVG29穿越BBB靶向脑胶质瘤的效果对比图。
图8是本发明实施例10中提供的MILS-OXA@Lip-RVG29与MILR-OXA@Lip-RVG29靶向脑胶质瘤的治疗效果对比图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例及附图，对本发明进行进一步详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
在以下实施实例中，为考察形貌对MOF@Lip-RVG29性能的影响，将与狂犬病毒形貌接近的纳米载体记为MOFR@Lip-RVG29。同时选用近似球形长径比为1的纳米载体作为参比记为MOFS@Lip-RCG29。
实施例1
基于狂犬病毒仿生的用于中枢神经系统类疾病的纳米诊疗制剂，其中基质材料金属有机框架以MIL-101-NH2为例，靶向多肽以RVG29为例，其制备方法包括以下步骤：
称取15mg FeCl3·6H2O溶解在1mL的无水乙醇中，称取25mg H2BDC溶解在9mL乙醇中，加入反应体系0.05％体积的调节剂水在35℃下中反应1h，12000rpm，10min，离心超声再分散，用乙醇洗涤几次得到MIL-101-NH2，简记为MIL。
将得到的MIL(2mg)加入到2mL DOPA的氯仿溶液(10mg/mL)中，超声使MIL完全分散在氯仿中，通过离心再分散用氯仿洗去多余的DOPA后将产物分散在10mL氯仿中并向其中按比例加入20mg的DOPC、2mg的DOPE、10mg的chol、2mg的PEG-2000PE，涡旋震荡混匀后除去有机溶剂，加入10mL的去离子水超声混匀，通过离心再分散用去离子水洗去多余的脂质后得到最终产物，即包覆有脂双层膜的MIL,简记为MIL@Lip。
将MIL@Lip(2mg)分散在7mL的PBS缓冲液(pH 7.4)中，加入2mg的sulfo-SMCC，室温反应1h，离心弃去上清重新分散在适量的PBS缓冲液(pH 7.4)中，加入0.2mg的靶向多肽RVG29，室温反应2h，通过离心再分散用去离子水洗去多余的RVG29后得到最终产物，即基于狂犬病毒仿生的纳米诊疗制剂载体，简记为MIL@Lip-RVG29。其中合成过程中MIL、MIL@Lip、MIL@Lip-RVG29的尺寸变化如图1A，电位变化如图1B所示。
实施例2
制备用于脑胶质瘤诊疗的纳米诊疗剂MIL-DOX@Lip-RVG29与MIL-OXA@Lip-RVG29。递送阿霉素DOX时在制备MIL反应过程中加入5mg的DOX即可，其他步骤与实施例1相同；递送奥沙利铂OXA时，将合成的MIL、OXA与水按比例混合孵育24h即可，孵育过程中加入OXA、MIL-101-NH2、水的质量比为1：1：2，其他步骤与实施例1相同。最终得到可用于脑胶质瘤诊疗的纳米诊疗剂MIL-DOX@Lip-RVG29与MIL-OXA@Lip-RVG29。可参照此方法制备递送其他脑胶质瘤药物。
实施例3
制备用于阿兹尔海默症诊疗的纳米诊疗剂MIL-MB@Lip-RVG29。递送ROS清除剂亚甲基蓝MB时，将合成的MIL、MB与水按比例混合孵育24h即可，孵育过程中加入MB、MI L-101-NH2、水的质量比为1：1：2，其他步骤与实施例1相同。最终得到可用于阿尔兹海默症诊疗的纳米诊疗剂MIL-MB@Lip-RVG29。可参照此方法制备递送其他阿兹尔海默症药物。
实施例4
为考察形貌对MIL@Lip-RVG29性能的影响，将与狂犬病毒形貌接近的纳米载体记为MILR@Lip-RVG29。同时选用近似球形长径比为1的纳米载体作为参比记为MILS@Lip-RVG29，将实施例1中加入调节剂水的量变化为3％，即得MILS@Lip-RVG29。MILR@Lip-RVG29最终形貌表征TEM如图2A所示，MILS@Lip-RVG29最终形貌表征TEM如图2B所示。
实施例5
为考察MILR@Lip-RVG29靶向BBB模型细胞Bend.3的效率，将BBB模型细胞Bend.3细胞以1×105密度铺于经过处理的盖玻片的24孔培养板内，隔夜培养。第二天，弃去旧的培养液，并将用细胞膜标记染料DID标记的MILS@Lip、MILS@Lip-RVG29、MILR@Lip、MILR@Lip-RVG29分别加入到培养板中，37℃孵育4h。然后用PBS清洗三次后，将细胞用于流式细胞仪检测。如图3所示，MILR@Lip-RVG29靶向Bend.3效率高于MILS@Lip-RVG29，MILR@Lip-RVG29流式细胞结果如图3A所示，MILS@Lip-RVG29流式细胞结果如图3B所示。
实施例6
为考察MILR@Lip-RVG29靶向脑胶质瘤模型细胞U87细胞的效率，将U87细胞以1×105密度铺于经过处理的盖玻片的24孔培养板内，隔夜培养。第二天，弃去旧的培养液，并将用细胞膜标记染料DID标记的MILS@Lip-RVG29、MILR@Lip-RVG29分别加入到培养板中，37℃孵育4h。然后用PBS清洗三次后，将细胞用于流式细胞仪检测。如图3所示，MILR@Lip-RVG29靶向U87的效率高于MILS@Lip-RVG29，MILR@Lip-RVG29流式细胞结果如图4A所示，MILS@Lip-RVG29流式细胞结果如图4B所示。
实施例7
为考察MILR@Lip-RVG29的细胞毒性，采用U87细胞，用含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素，0.1mg/mL链霉素的DMEM培养液置37℃，5％的CO2的培养箱。常规培养U87细胞调整状态到对数生长期，按照1×104个/孔的密度接种到96孔板中，使细胞分散均匀，置于培养箱隔夜培养。将不同浓度的MILR@Lip-RVG29分别加入96孔板，同时设空白对照孔(不加细胞只加培养液)，其中每个浓度设6个复孔。将其分别培养48h后，移弃旧培养液，每孔加入0.1mL新鲜培养液和0.02mL5mg/mL的MTT溶液，将其放回培养箱继续培养4h，结束培养后，小心吸取上清，每孔加入0.15mL DMSO，在微量振荡器上振荡15min使甲瓒结晶充分溶解，随后在酶标仪上490nm处读出各孔的OD值，实验重复3次，计算细胞存活率，结果如图5所示。
实施例8
为考察MILR@Lip-RVG29在体穿越BBB的效率，选取生理状态良好，体积大小接近的白鼠若干只，将其均分成4组，并将用细胞膜标记染料DIR标记纳米载体，一组尾静脉注射MILS@Lip，一组尾静脉注射MILS@Lip-RVG29，一组尾静脉注射MILR@Lip，一组尾静脉注射MILR@Lip-RVG29。在注射后0min、30min、1h、2h、4h、8h、10h、12h和24h后分别对各组实验鼠进行IVIS活体成像，比较各组在各个时间点脑部的荧光强度，并在荧光信号最高点取出小鼠脑部做荧光成像，通过成像信号强度对比可以得出MILR@Lip-RVG29突破血脑屏障的效果最优，结果如图6所示。
实施例9
为考察MILR@Lip-RVG29在体靶向脑胶质瘤的效率，构建脑胶质瘤原位荷瘤裸鼠模型，当肿瘤生长到直径约为5-10mm时，把实验鼠分成4组，并将用细胞膜标记染料DIR标记纳米载体，一组尾静脉注射MILS@Lip，一组尾静脉注射MILS@Lip-RVG29，一组尾静脉注射MILR@Lip，一组尾静脉注射MILR@Lip-RVG29。在注射后0min、30min、1h、2h、4h、8h、10h、12h和24h后分别对各组实验鼠进行IVIS活体成像，比较各组在各个时间点脑部肿瘤处的荧光强度，并在荧光信号最高点取出小鼠脑部做荧光成像，通过成像信号强度对比可以得出MILR@Lip-RVG29突破血脑屏障靶向脑部肿瘤的效果最优，结果如图7所示。
实施例10
为考察MILR-OXA@Lip-RVG29在体靶向脑胶质瘤的诊疗效果，构建脑胶质瘤原位荷瘤裸鼠模型，当肿瘤生长到直径约为5-10mm时，把实验鼠分成4组，并将用细胞膜标记染料DIR标记纳米载体，一组尾静脉注射MILS-OXA@Lip-RVG29，一组尾静脉注射MILR-OXA@Lip-RVG29。共注射3次，分三天进行注射，利用自发荧光技术监测每组脑胶质瘤生长情况，通过对比可以得出MILR-OXA@Lip-RVG29对脑胶质瘤的治疗效果最优，结果如图8所示。
实施例11
为考察MILR-MB@Lip-RVG29在体治疗阿尔兹海默症(AD)的诊疗效果，选取生理状态与体积大小接近的AD模型鼠若干只，将其均分成4组，并将用细胞膜标记染料DIR标记纳米载体，一组尾静脉注射MILS-MB@Lip，一组尾静脉注射MILS-MB@Lip-RVG29，一组尾静脉注射MILR-MB@Lip，一组尾静脉注射MILR-MB@Lip-RVG29。共注射3次，分三天进行注射，通过免疫荧光标记技术监测星形胶质细胞和小胶质细胞的增生，对比可以得出MILR@Lip-RVG29抑制星形胶质细胞和小胶质细胞增生的效果最佳。
以上实验证明，MILR@Lip-RVG29和MILS@Lip-RVG29均可穿越血脑屏障，实现神经中枢靶向的效果，表明所制备的MOFs载体和RVG29多肽相结合实现了良好的神经中枢靶向功能；而且，弹状形貌的MILR@Lip-RVG29相比于类球状形貌的MILS@Lip-RVG29，具有更加优异的突破血脑屏障靶向脑部肿瘤效果，能显著抑制脑部肿瘤细胞增生，获得优异的靶向效率；相比于类球状载体，弹状形貌载体的纳米诊疗制剂穿越BBB靶向递送的效率提高3倍以上。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种基于狂犬病毒的仿生纳米诊疗制剂，其特征在于，包括药物递送载体和递送的诊疗剂；所述药物递送载体为金属有机框架材料MOFs，所述MOFs具有类似于狂犬病毒的弹状形貌，所述MOFs的直径为5-100nm，长100-430nm，MOFs长径比为1.5-3.5；所述递送的诊疗剂包括适合MOFs递送的用于中枢神经系统类疾病诊疗的诊疗剂；其中，负载递送的诊疗剂的MOFs表面包覆脂质双层膜，然后用靶向中枢神经系统的多肽或核酸适配体修饰。
2.根据权利要求1所述的仿生纳米诊疗制剂，其特征在于，所述靶向中枢神经系统的多肽或核酸适配体选自嗜神经性多肽RVG29、c-RGD、转铁蛋白、TAT、ApoE、angito-2中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的仿生纳米诊疗制剂，其特征在于，所述递送的诊疗剂包括成像探针或治疗药物。
4.根据权利要求3所述的仿生纳米诊疗制剂，其特征在于，所述成像探针或治疗药物在MOFs合成过程中运载或MOFs合成后运载。
5.根据权利要求1所述的仿生纳米诊疗制剂，其特征在于，所述金属有机框架材料MOFs选自MIL，PCN，ZIF，IRMOF类材料中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的仿生纳米诊疗制剂，其特征在于，所述MOFs为MIL-101-NH2。
7.根据权利要求6所述的仿生纳米诊疗制剂，其特征在于，所述MOFs的直径为75nm，长180nm，长径比为2.4。
8.如权利要求1-7任一项所述基于狂犬病毒的仿生纳米诊疗制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)合成药物递送载体MOFs：
将金属化合物和配体在溶剂中超声分散形成反应溶液，加入调节剂反应，反应产物离心超声再分散，用有机溶剂洗涤得到MOFs；所述金属化合物与配体质量比为1：(1～2)；所述金属化合物与溶剂质量体积比为1:(5～15)；所述调节剂的量为反应溶液体积的0.1～2％，所述调节剂为水；所述金属化合物为第一过渡系金属化合物，选自FeCl3·6H2O或ZrOCl2·8H2O；所述配体为芳香族羧酸，选自吡啶二羧酸、对苯二甲酸、邻氨基对苯二甲酸、中-四(4-羧基苯基)卟吩中的至少一种；反应在35-120℃下进行；反应时间为1-15h；所述MOFs为弹状形貌，长径比为1.5-3.5，直径45-100nm，长100-430nm；
(2)用合成的MOFs负载需递送的诊疗剂，得到负载诊疗剂的MOFs；
(3)将负载诊疗剂的MOFs用靶向中枢神经系统的多肽或核酸适配体进行表面功能化修饰，得到基于狂犬病毒的仿生纳米诊疗制剂。
9.根据权利要求8所述的仿生纳米诊疗制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)合成药物递送载体MOFs的直径为75nm，长为180nm，长径比为2.4。
10.根据权利要求8所述的仿生纳米诊疗制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：(3a)用脂质双层膜对负载诊疗剂的MOFs进行包覆，(3b)用靶向中枢神经系统的多肽或核酸适配体进行功能化修饰。
11.根据权利要求10所述的仿生纳米诊疗制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3a)为：将步骤(2)中得到的负载有诊疗剂的MOFs加入到1,2-二油酰磷脂酸(DOPA)的氯仿溶液中，超声使MOFs完全分散在氯仿中，通过离心再分散用氯仿洗去多余的DOPA，然后将产物分散在氯仿中并向其中按比例加入1,2-二油酰基卵磷脂(DOPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、胆固醇(chol)、二油酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇18:1PEG-2000(PEG-2000PE)，涡旋震荡混匀后除去有机溶剂，加入去离子水超声混匀，通过离心再分散，用去离子水洗去多余的脂质后得到包覆有脂双层膜的MOFs，即MOFs@Lip；所述步骤(3a)中，超声功率为100～300W，超声时间为15～30min；MOFs、DOPC、DOPE、胆固醇、PEG-2000PE的质量比为5：15～25：0.5～1：5～10：2；
所述步骤(3b)为：将步骤(3a)的产物MOFs@Lip分散在适量的pH 7.4PBS缓冲液中，加入交联剂sulfo-SMCC，室温反应1～2h，离心弃去上清，沉淀重新分散在pH 7.4的PBS缓冲液中，加入靶向多肽RVG29，室温反应2～4h，通过离心再分散用去离子水洗去多余的RVG29后得到最终产物，即基于狂犬病毒仿生的纳米诊疗制剂MOF@Lip-RVG29，步骤(3b)中MOFs@Lip、交联剂、RVG29的质量比为10：5～30：1～3。
12.根据权利要求8-11任一项所述的仿生纳米诊疗制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和(2)同时进行，在合成MOFs过程中完成诊疗剂的负载。
13.权利要求1-7任一项所述的基于狂犬病毒的仿生纳米诊疗制剂在制备中枢神经系统类疾病药物中的应用。
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