CN111902075A - 快速评估肾功能的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于诊断患者肾功能的系统和方法，该方法包括递送第一示踪剂、在第一监测部位处将第一激发光透过粘膜地施加至第一示踪剂、透过粘膜地接收在第一监测部位处从第一示踪剂发出的第一荧光、转换接收到的第一荧光以产生第一荧光反应信号、处理第一荧光反应信号以确定第一衰减率、以及处理第一荧光的第一衰减率以确定患者的肾小球滤过率。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年1月16日提交的题为“SYSTEM AND METHOD FOR SUBLINGUAL,MINIMALLY INVASIVE,RAPID,OPTICAL MEASUREMENT OF RENAL FUNCTION(GLOMERULARFILTRATION RATE,GFR)(用于进行舌下的微创快速光学肾功能(肾小球滤过率，GFR)测量的系统和方法)”的美国临时专利申请序列号第62/617,669号的权益，其全文以参见的方式纳入本文。
技术领域
本公开的各方面涉及用于诊断患者的肾功能的系统和方法。在一些示例中，本公开内容涉及确定患者的肾小球滤过率。
背景技术
急性肾损伤(AKI)是重大疾病的常见并发症，其通常导致患者和机构的经济负担。肾小球滤过率(GFR)被认为是肾脏健康的关键指标，因此，无法准确、快速地测量GFR对实时肾功能评估提出了挑战。当前的护理评估GFR(eGFR)标准缺乏令人满意的指导临床决策所需的敏感性和准确性。已知患者的体重、性别、年龄和种族等非肾脏因素会导致eGFR的准确性下降。还已经认识到，eGFR不能可再现地检测出细微的肾功能变化。在一些复杂的研究中，使用碘草酸盐清除率来测量GFR，但这种方法昂贵且需要数小时才能完成。
仍然存在对一种用于以更高的准确性、速度、一致性、便利性和负担能力来测量GFR的改进的系统和方法的持续的需求。这样的系统和方法可用作评估旨在再生肾功能的疗法的可行工具。例如，这样的系统和方法可使得能够可靠地量化患者中移植的肾脏健康、疾病严重性、进展和药物反应。
发明内容
在美国，大约有660,000美国人患有肾功能衰竭，仅医疗保险一项就花费了超过500亿美元。虽然长期高血压或糖尿病是导致慢性肾功能不全的主要因素，但是接受多种癌症化疗的患者常常诱发急性肾损伤甚至肾衰竭。目前，在门诊设定中没有方便快速地评估肾功能的方法。因此，评估医疗干预后肾功能的变化是非常具有挑战性的，这最终导致各种患者群体中的医疗管理不理想。
化疗是许多癌症的一线治疗方法，但同时肾毒性或肾脏肾单位损伤是该药物类别的主要副作用之一。因此，医生不得不在杀死癌细胞与诱发慢性肾功能衰竭之间做出艰难的决定。此外，很少对降低血压或优化糖尿病管理策略对肾脏的下游影响进行表征。这主要是由于可用于当前护理标准的测试，在该测试中涉及肌酐水平的测量，这种测量对检测化学疗法后的早期肾脏损害或药物治疗策略改变后的改善过于敏感。
当前，没有现成的硬件可供临床医生例行、快速和准确地测量患者的肾小球滤过率(电流测量值、碘替米酸盐和碘海醇需要2-4小时，并需要多次血液或尿液样本)。很多时候，这导致不理想的医疗管理、慢性肾功能衰竭的发展以及随后对透析、乃至肾脏移植的依赖。
肾功能对于维持电解质动态平衡、清除药物并最终维持生命至关重要。移植后的肾毒性是关键问题。为了临床上的方便，使用了血清肌酐或半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，但可能会出现问题，从而使估计的GFR无效。因此，快速准确地测量GFR的方法可以极大地辅助那些对GFR的精确了解很重要的患者的护理，患者包括肾脏供体和肾移植受者。
当前，在本领域中需要用于快速评估患者的肾功能的系统和方法。如下所述，相信本公开将在一般医学评估、重症监护病房(ICU)评估和肾脏移植以及肿瘤学和心脏病学实践中大大改善患者护理。相信本公开最终将减轻许多患者人群中慢性肾衰竭的巨大医学和经济负担。
肾功能对于维持电解质动态平衡、清除药物并最终维持生命至关重要。移植后的肾毒性是关键问题。为了临床上的方便，使用了血清肌酐或半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，但可能会出现问题，从而使估计的GFR无效。因此，快速准确地测量GFR的方法可以极大地辅助那些对GFR的精确了解很重要的患者的护理，患者包括肾脏供体和肾移植受者。
当前的诸如使用碘代氨基甲酸酯来测量GFR的方法是劳动密集型的，其需要1-3小时，并且对患者来说非常不便。无法排空膀胱是普遍的问题，从而需要膀胱导管以确保准确的收集。对于移植患者，没有快速的方法来确定移植后活体供体或受体中的GFR。最终，缺乏准确、方便的方法来测量GFR可能会延迟对急性肾损伤(AKI)或排斥反应的识别，导致肾清除药物的剂量不正确，并延迟AKI治疗策略的制定。
根据本公开的一方面，描述了一种示例性舌下装置(例如，类似于图1A的装置)，该装置使用荧光示踪分子(可以简单地经由静脉内注射)来测量肾脏的肾小球滤过率(GFR)。该舌下装置包括防护牙托组件，该防护牙托组件构造成适配到对象的嘴中。防护牙托组件可包括U形基部构件和从U形基部构件突出的圆形凸片。U形基部构件构造成接纳对象的上齿和下齿，而圆形凸片构造成接纳对象的上嘴唇和下嘴唇。在一些方面，圆形凸片还构造有孔口，该孔口延伸穿过圆形凸片以允许对象自由呼吸。防护牙托组件通常由例如可变形的塑料或硅橡胶构造。舌下装置还包括舌状组件，该舌状组件构造成延伸穿过圆形凸片并向下突出以接触对象舌头的舌下区段(即定位在患者舌头下的血管)。舌状组件还包括与光纤电缆电连通的传感器和棱镜反射器。在一些实施例中，组件可包括四组传感器和棱镜反射器。在一方面，传感器可包括LED传感器或传感器阵列，其构造成激发并测量舌下空间中的荧光反应。
舌下装置的包括正视图、俯视图、后视图和侧视图的替代视图可类似于图1B-1F所示。
在一些方面，舌下装置被放置成，通过光纤电缆与光谱仪系统电连通(例如，如图5A所示)。光谱仪系统可包括光谱仪、触摸屏显示器和处理器。合适的光谱仪可包括可见光光谱仪。处理器可包括在可商购的操作系统上运行的可商购的可编程机器。光谱仪系统可由内部电池供电，并由USB充电器充电。显示器提供了操作者界面，该界面有助于将参数输入到光谱仪系统中。舌下装置响应于处理器提供的用于操作传感器的指令而起作用。在一方面，传感器构造成收集来自受试者(例如，来自舌下血管)的荧光反应数据，并随后使用棱镜反射器和光纤电缆将荧光反应数据传输至光谱仪。在一些方面，传感器包括通过低压线连接于处理器的不同颜色的LED。每个LED的颜色与荧光染料的激发波长相匹配，其中每种染料具有不同的肾脏滤过率。光谱仪系统还可包括LED控制线端口和电源开关。
在操作或可构造的间隔期间，处理器被编程为点亮第一LED颜色并从光谱仪获取数据。然后，处理器发送信号以关闭LED，并使用光谱仪获取数据。对于其它LED颜色，重复上述步骤。在一些方面，对每个光谱进行平均以捕获平均暗光谱。对于每个光源，通过减去平均暗光谱来分析所记录的光谱，从而对光源的发射量进行量化，并且如果有来自荧光染料的激发响应量，则对该激发响应量进行量化。然后，生成激发响应与光源发射的比率，从而产生响应比率。例如，第一示踪剂的荧光发射(例如，这种第一示踪剂基本上被健康的肾脏所过滤)和第二示踪剂的荧光发射(例如，这种第二示踪剂基本上无法被健康的肾脏过滤)的比率可用作GFR的标准化读数，这可提高准确性。在一些实施例中，例如当仅使用一种示踪剂时，每个激发LED与发射滤波器或窗口相关联，该发射滤波器或窗口构造成帮助在给定的检测、荧光衰减和衰减的拟合中检测相对荧光发射。
通过确定快速过滤染料的颜色/染料响应比与慢过滤染料的响应比，可生成新的比率。新比率的参数可与指数衰减函数相拟合。然后将肾小球滤过确定为拟合指数衰减函数的衰减率。可在显示器上生成包括GFR比率的颜色或染料响应比率的图表的报告。可以更改屏幕以显示光谱仪正观察到的原始光谱。数据被记录并存储在光谱仪系统的内存中。
以下示例详细阐述了舌下装置的使用或实现方式，并使本领域技术人员能够更容易地理解其原理。以下示例以说明方式给出，且并不意味着以任何方式进行限制。
在一些形式中，舌下装置包括具有触摸屏显示器的小型计算机。计算机由内置电池供电，并通过微型USB电缆充电。计算机经由低压电线和光缆连接至嘴件设备。光缆连接于可见光光谱仪。
根据一些示例，通过在人和小鼠受试者中单次推注荧光反应标记物的血管测量来进行体内小儿肾功能评估的直接测量可类似于图12所示。可使用Phoenix ResearchSystems Micron成像从相继的IV FITC-菊粉(绿色)和Rhod-Dex(500kD，红色)获得来自视网膜血管的标准化荧光反应。跟踪与尾静脉注射同步(T＝0分钟)。在一些实施例中，通过颈静脉注射将标记物注射到小鼠中，这可改善对标记物的测量可靠性和分布。菊粉清除率是基于微量标准化荧光反应和先前WT小鼠全血中lnulin/rhd-Dex比值的校准(插入)。黑色虚线＝指数曲线和线性(插入)曲线拟合菊粉浓度。从患者荧光素血管造影扫描中提取的荧光素衰减可就小鼠FITC-菊粉衰减(清除)来作图。为了获得人类患者数据，借助于眼科摄影散布的照片，可使荧光衰减(例如，AK-荧光或荧光素)可视化。在收集静态强度扫描之后，将图像在ImageJ中进行像素配准，使得强度衰减反映出特定血管中的荧光衰减。
根据一些示例，可与表面传感器(LED中已经可用的技术)一起使用的大型舌下血管类似于图9A所示。用于舌下使用的柔性传感器阵列的模型设计(细节请参见插图)可类似于图9B中所示。后一种技术的优点是不需要专用的光学设备。如所指出的，用于电源输入和数据输出的线可容易地并入设计中。
所描述的舌下装置(例如，如图4所示)是舌下GFR测量设备的非限制性示例。在操作期间，装置可通过以下方式起作用：以高速率打开和关闭激发LED，在激发LED关闭时轮询荧光传感器。即，我们能够用LED频率A激发，关闭A并测量荧光，激发LED频率B，关闭B并测量荧光。
当前评估肾功能的方法费时、麻烦并且具有固有的局限性。开发准确、及时的GFR测量方法对移植实践具有重大意义。这种设备的潜在好处在评估活体和死者的肾脏供体以及肾脏移植受者的移植后监测中均显而易见。此外，可以预期的是，本文提出的舌下装置将显著改善对非肾器官移植的候选者的护理，特别是考虑将其用于肝肾或心脏-肾脏联合移植的患者。鉴于肝、肾和/或心力衰竭的疾病严重程度，目前很难准确测量其GFR。如果对此类患者的GFR进行了准确测量，则临床医生可以根据实际数据而非零碎的证据来做出有关是否需要进行肾脏移植的决策。这样的决定不仅对个别候选人有重要意义，而且对地方、区域和国家各级的器官分配也有重要意义。
本公开的舌下装置提供了优于先前方法的若干益处。例如，与临床指示的尿碘酸盐清除率(1小时)相比，舌下装置可以在大约1-30分钟内获得对荧光素(F)和吲哚菁绿(ICG)检测(F：ICG)。因此，本公开提供了对快速和准确测量肾功能的未满足的需求。
已经根据一个或多个优选实施例描述了本发明，并且应当理解的是，除了明确陈述的那些之外，可以在本发明的范围内进行许多等同、替代、变型和修改。
一种用于测量受试者的肾脏的肾小球滤过率(GFR)的舌下装置，该舌下装置包括：与受试者舌头的舌下部分接触的舌状组件；构造在舌状组件内的传感器，该传感器构造成测量受试者舌头中的示踪分子的荧光反应；以及与传感器电连通的光谱仪系统，该光谱仪系统编程为：根据示踪分子的荧光反应确定受试者肾脏的肾小球滤过率。
附图说明
图1A示出了根据一些示例的舌下装置。
图1B示出了根据一些示例的图1A的舌下装置的立体图。
图1C示出了根据一些示例的图1A的舌下装置的俯视图。
图1D示出了根据一些示例的图1A的舌下装置的正视图。
图1E示出了根据一些示例的图1A的舌下装置的后视图。
图1F示出了根据一些示例的图1A的舌下装置的侧视图。
图2示出了根据一些示例的舌下装置的舌头配合构件。
图3示出了根据一些示例的舌下装置的传感器组件。
图4示出了根据一些示例的舌下装置的各部分。
图5A示出了根据一些示例的监测装置。
图5B示出了根据一些示例的图5A的监测装置的俯视图。
图5C示出了根据一些示例的图5A的监测装置的正视图。
图5D示出了根据一些示例的图5A的监测装置的仰视图。
图5E示出了根据一些示例的图5A的监测装置的第一侧视图。
图5F示出了根据一些示例的图5A的监测装置的第二侧视图。
图6示出了根据一些示例的监测装置的检测器和控制板。
图7示出了根据一些示例的连接于监测装置的舌下装置。
图8示出了根据一些示例的用于诊断患者的肾功能的说明性方法。
图9A示出了舌下血管。
图9B以立体图示出了根据一些示例的包围图9A的舌下血管的监测部位。
图10示出了根据一些示例的
的荧光反应强度及其相应的浓度。
图11示出了根据一些示例的在10分钟的时间内记录的荧光反应信号。
图12示出了用于测量GFR的相关实验的结果。
图13示出了根据一些示例的用于使用单个荧光团评估GFR的方法。
图14示出了根据一些示例的用于使用多个荧光团来评估GFR的方法。
图15示出了经由iGFR引导的单个荧光团的输注来评估GFR的方法。
图16示出了经由单个荧光团的单次推注引导的输注来评估GFR的方法。
图17示出了经由单个荧光团的多次推注引导的输注来评估GFR的方法。
图18示出了经由单个荧光团的多次推注引导的输注来评估GFR的方法。
尽管本公开适于各种修改和替代形式，但在附图中已以示例示出特定实施例并且在下文中详细描述。然而，本公开不限于所描述的特定实施例。与此相反，本公开旨在包围可包括落在由所附权利要求书限定的本公开范围内的所有修改、等同物以及替代物。
具体实施方式
图1A示出了根据一些示例的舌下装置100。图1B-1F通过根据一些示例分别示出立体图、俯视图、正视图、后视图和侧视图来提供舌下装置100的替代视图。在一些示例中，舌下装置100用于与监测装置(例如，图7所示)结合使用。在各种实施例中，舌下装置100包括嘴部配合构件104和舌头配合构件108。例如，嘴部配合构件104构造成与患者的嘴配合，使得舌头配合构件108延伸穿过患者的嘴部开口并与舌头(例如舌下部分)配合。在某些示例中，嘴部配合构件104包括唇部配合元件112、第一牙齿配合元件116和第二牙齿配合元件120。在一些实施例中，唇部配合元件112形成或限定有入口空腔124，该入口空腔124构造成接纳舌头配合构件108，使得舌头配合构件从入口空腔(或唇部配合元件)的一侧(例如，嘴外部)延伸至另一侧(例如，嘴内部)。
在各种示例中，第一牙齿配合元件116构造成与患者的牙齿和/或患者的第一内颊侧壁(例如，左侧壁)配合，并且第二牙齿配合元件120构造成与患者的牙齿和/或患者的第二内颊侧壁(例如，右侧壁)配合。例如，牙齿配合元件可被上颚和下颚中的牙齿夹持。在某些实施例中，第一牙齿配合元件116和第二牙齿配合元件120基本上平行和/或成镜像。在各种示例中，第一牙齿配合元件116和第二牙齿配合元件120限定有舌下空腔128，舌头配合构件108延伸到舌下空腔128中。在一些实施例中，第一牙齿配合元件116和第二牙齿配合元件120限定有中间平面，舌头配合构件108的至少一部分(例如，远侧部分)从该中间平面向下延伸。在某些实施例中，嘴部配合构件104包括硅酮。
如图1A-1F所示，舌头配合构件108构造成(例如，可滑动地和/或可释放地)联接于嘴部配合构件104。为了更详细地描述，图2示出了根据一些示例的舌下装置100的舌头配合构件108。在各种实施例中，舌头配合构件108包括基部132和至少部分地由基部支承和/或嵌入到基部中的监测组件136。在一些实施例中，基部132包括近侧部分140、在近侧部分远侧的中间部分144以及在中间部分远侧的远侧部分148。在某些示例中，近侧部分140横跨由嘴部配合构件104限定的入口空腔124延伸，使得当嘴部配合构件104由患者的嘴部适当地配合时(例如，当患者的唇部与唇部配合元件112配合时)，中间部分144和远侧部分148在患者的嘴部内侧。在某些实施例中，中间部分144是弯曲的，使得远侧部分148在近侧部分140下方延伸。在一些示例中，远侧部分包括第一舌支承件152和第二舌支承件156。例如，第一舌支承件152和第二舌支承件156基本上平行和/或成镜像。在各种示例中，基部132构造成与患者舌部的舌下部分相邻地定位(参见图9)。
在一些实施例中，监测组件136包括第一传感器组件160和第二传感器组件164。图3示出了根据一些示例的第一传感器组件160的特写图。在某些实施例中，第一传感器组件160和第二传感器组件164在结构和/或功能上基本相似。在各种示例中，第一传感器组件160配置在基部132的第一侧附近，第一舌支承件152更靠近该第一侧，并且第二组件164配置在基部的第二侧附近，第二舌支承件156更靠近该第二侧。在一些实施例中，基部132在第一舌支承件152处限定有第一开口，该第一开口构造成接纳第一传感器组件160的至少一部分。类似地，在各种示例中，基部132在第二舌支承件152处限定有第二开口，该第二开口构造成接纳第二传感器组件164的至少一部分。
在各种示例中，第一传感器组件160包括第一发射器168、接收器176、连接器180以及可选地第二发射器172。在某些实施例中，第一发射器168、接收器176和可选地第二发射器172配置在基部132上、由基部132支承和/或被定位在基部132内，比如在远侧部分148处配置在第一舌支承件152上或之中。在各种示例中，连接器180从基部132的远侧部分148延伸穿过中间部分144，并延伸超出基部132的近侧部分140。例如，连接器180包括近端184和远端188，其中，近端靠近基部132的近侧部分140，和/或其中，远端联接于或连接于第一发射器168、接收器176以及可选地第二发射器172。
根据一些示例，类似于第一传感器组件160，第二传感器组件164包括第一发射器192、接收器200、连接器204以及可选地第二发射器196。在某些实施例中，第一发射器192、接收器200和可选地第二发射器196配置在基部132上、由基部132支承和/或被定位在基部132内，比如在远侧部分148处配置在第二舌支承件156上或之中。在各种示例中，连接器204从基部132的远侧部分148延伸穿过中间部分144，并延伸超出基部132的近侧部分140。例如，连接器204包括近端208和远端212，其中，近端靠近基部132的近侧部分140，和/或其中，远端联接于或连接于第一发射器192、接收器200以及可选地第二发射器196。
在某些示例中，比如当基部定位成与患者舌部的舌下部分相邻时，基部132至少在第一发射器与第一舌下监测部位之间和/或在第一接收器与第一舌下监测部位之间是透明的。在各种实施例中，第一传感器组件160配置在基部132的第一侧上，并且构造成比如当基部定位成与患者舌部的舌下部分相邻时定位在患者舌系带的第一侧向侧处(参见图9)。在某些示例中，第二传感器组件164配置在基部132的第二侧上，并且构造成比如当基部定位成与患者舌部的舌下部分相邻时定位在患者舌系带的第二侧向侧处(参见图9)。例如，传感器组件定位成与包围血管的粘液膜相邻，并且几乎没有或没有色素。
在某些示例中，每个发射器168、172、192和196构造成发射处于激发波长的激发光。例如，发射器168、172、192和196构造成分别发射处于第一激发波长的第一激发光、处于第二激发波长的第二激发光、处于第三激发波长的第三激发光以及处于第四激发波长的第四激发光。在某些示例中，多个第一激发波长、第二激发波长、第三激发波长和第四激发波长是相同的。例如，第一传感器组件160的第一发射器168构造成发射处于与第二传感器组件164的第一发射器192所构造而发射的激发光的激发波长相同的激发波长的激发光。类似地，在一些示例中，第一传感器组件160的第二发射器168构造成发射处于与第二传感器组件164的第二发射器196所构造而发射的激发光的激发波长相同的激发波长的激发光。在各种实施例中，发射器构造成将激发光发射到患者的监测部位上，比如发射到患者舌部的舌下部分的舌下监测部位上(例如，当基部定位成与患者舌部的舌下部分相邻时)。在某些实施例中，发射器构造成将激发光发射到监测部位的激发部位上，比如舌下监测部位的舌下激发部位。
在某些实施例中，第一激发波长可以激发第一示踪剂发射第一荧光，而第二激发波长可以激发第二示踪剂发射第二荧光。在各种实施例中，第一激发波长不同于第二激发波长。在各种实施例中，第一荧光的波长不同于第二荧光的波长。由示踪剂发射的荧光的波长可以称为荧光波长或发射波长。在某些示例中，第一激发波长不能激发第二示踪剂和/或第二激发波长不能激发第一示踪剂。在一些示例中，发射器(发射器168、172、192和/或196)包括LED。在各种示例中，发射器(发射器168、172、192和/或196)包括联接于光缆216(例如，光纤电缆)的远端的透镜，其中，光缆的近端构造成联接于激发光的光源(例如，监测装置的光源)。在一些示例中，多个发射器联接于相同的光源，以发射相同波长的激发光。在一些示例中，光缆216是连接器(例如，连接器180和/或204)的一部分。在某些实施例中，连接器(例如，连接器180和/或204)包括电连接器，该电连接器构造成例如通过将LED连接至电源(例如，监测装置)来为发射器的LED供电。
在一些实施例中，第一发射器(第一发射器168或192)构造成发射处于与第二发射器(第二发射器172或196)所构造而发射的激发光的激发波长相同的激发波长的激发光。在各种示例中，发射器168、172、192、196中的一个或多个构造成各自发射处于第一激发波长的第一激发光和处于第二激发波长的第二激发光。例如，发射器(发射器168、172、192和/或196)可构造成例如经由周期性或间歇的切换型式来交替地发射激发光和第二激发光。在某些实施例中，发射器(发射器168、172、192和/或196)包括多个LED和/或构造成诸如经由光缆(例如，光缆216)联接于(例如，监测装置的)多个光源或能够产生不同激发波长的多个激发光的光源。
在各种实施例中，接收器(接收器176和/或200)构造成接收多种光，比如以接收多种荧光(例如，来自多个位置和/或具有多个波长)，以比如接收第一示踪剂发出的第一荧光和第二示踪剂发出的第二荧光。在某些示例中，接收器(接收器176和/或200)构造成接收复合光波形(例如，包括第一荧光和第二荧光的光)并将其引导至检测器，该检测器构造成将复合波形转换成电信号(例如，对应于第一荧光和第二荧光的电信号)和/或转换成第一数字波形(例如，对应于第一荧光的波形)和第二数字波形(例如，对应于第二荧光的波形)。在一些示例中，接收器构造成从患者的监测部位、比如从患者舌部的舌下部分的舌下监测部位(例如，当基部定位成与患者舌部的舌下部分相邻时)接收荧光。在某些实施例中，接收器构造成从监测部位的激发部位、比如从舌下监测部位的舌下激发部位接收荧光。
在一些示例中，接收器(接收器176和/或200)包括诸如光纤之类的收集光的结构以及在光纤的一端处的透镜，该透镜将光引导到光纤中。在各种示例中，接收器(接收器176和/或200)包括检测器、比如光电检测器。例如，接收器(接收器176和/或200)可包括光电检测器，该光电检测器配置在基部132的远侧部分148处并且构造成将光(例如，荧光)转换为数字信号，以使连接器(连接器180和/或204)将该信号传输至处理器(例如，监测装置)。在一些示例中，光电检测器提供模拟输出。在一些实施例中，接收器(接收器176和/或200)包括引导透镜(例如，棱镜)，该引导透镜构造成将光(例如，荧光)引导到光缆的远端(例如，连接器180和/或204的远端)中，并从光缆的近端引导至检测器(例如，诸如光谱仪之类的监测装置的检测器)。在某些示例中，引导透镜构造成折射和/或衍射接收到的光。在一些例子中，光缆可以是光纤。
在某些示例中，接收器(接收器176和/或200)包括光学滤波器(例如，作为光谱仪的一部分)，该光学滤波器构造成过滤接收到的光(例如，包括荧光)，使得检测器(例如光电探测器或光谱仪)接收到的经过滤的光具有单个波长。在某些示例中，接收器(接收器176和/或200)包括数字滤波器(例如，作为光谱仪的一部分)，该数字滤波器构造成对与接收到的光(例如，包括荧光)相对应的数字信号进行滤波，使得传输至处理器(例如，监测装置的处理器)的经滤波的数字信号对应于小范围或单一的波长。在一些示例中，经滤波的光的单一波长和/或与经滤波的数字信号对应的单一波长等于由示踪剂(例如，第一示踪剂)激发的荧光的波长。
在某些实施例中，发射器(发射器168、172、192和/或196)和/或接收器(接收器176和/或200)构造成与患者舌部的舌下部分直接接触。在一些示例中，监测组件136仅包括第一传感器组件160。在某些示例中，每个传感器组件(传感器组件160和/或164)仅包括一个发射器(发射器168或192)和一个接收器。在一些实施例中，传感器组件(传感器组件160和/或164)构造成激发一种或多种示踪剂，比如两种示踪剂，比如三种示踪剂。在某些实施例中，传感器组件(传感器组件160和/或164)构造成为接收一种荧光。在一些实施例中，传感器组件(传感器组件160和/或164)构造成接收一种或多种荧光、比如两种荧光，比如三种荧光。
图4示出了根据一些示例的舌下装置300的各部分。为了易于观看，舌下装置300的一些部分被隐藏。如图所示，舌下装置包括基部332、联接于基部的第一连接器380和联接于基部的第二连接器404。在一些示例中，第一连接器380包括第一激发连接器420、第二激发连接器424和检测连接器428。类似地，第二连接器404可包括第一激发连接器432、第二激发连接器436和检测连接器440。检测连接器还可以称为接收连接器。在各种实施例中，第一连接器380构造成连接于第一传感器组件(例如，与第一传感器组件160相似或相同的一个)。例如，第一激励连接器420可构造成与第一发射器(例如，与第一发射器168类似或相同的一个)联接，第二激励连接器424可构造成与第二发射器(例如，与第二发射器172类似或相同的一个)，和/或检测连接器428可构造成与接收器176联接。
与第一激发连接器420相似，在各种实施例中，第二连接器404构造成连接于第二传感器组件(例如，与第二传感器组件164类似或相同的一个)。例如，第一激励连接器432可构造成与第一发射器(例如，与第一发射器192类似或相同的一个)联接，第二激励连接器436可构造成与第二发射器(例如，与第二发射器196类似或相同的一个)，和/或检测连接器440可构造成与接收器200联接。在某些实施例中，激发连接器和检测连接器中的一个或多个包括构造成传输或引导光(例如，激发光和/或荧光)的光学连接器。在某些示例中，激励连接器和检测连接器中的一个或多个包括构造成传输功率和/或数字数据的数字连接器。
图5A示出了根据一些示例的监测装置500。图5B-5F根据一些示例分别通过示出俯视图、正视图、仰视图、第一侧视图和第二侧视图来提供监测装置500的替代视图。图6示出了根据一些示例的未被安装的监测装置500。在各种实施例中，监测装置100包括壳体504、显示器508、电源开关512、激发端口516、检测端口520、配置端口524、充电端口528、光谱仪532、充电构件536、电池540和处理器544。
在一些实施例中，除了壳体之外，壳体504容纳监测装置100的所有部件。在一些示例中，显示器508构造成显示GFR、一种或多种示踪剂的浓度、一种或多种荧光的强度(例如，由一种或多种示踪剂发出的)和/或用户数据。在某些示例中，显示器508可以是构造成用于用户输入的触摸屏。在各种示例中，电源开关512(或模式开关)构造成被操纵(例如，由用户)以在操作模式之间切换。例如，操作模式可包括监测装置开启、监测装置关闭、激发开启、激发关闭、检测开启、检测关闭、单示踪剂模式、双示踪剂模式、连续激发模式、间歇激发模式、连续检测模式、间歇检测模式和/或任何所提到的模式的组合模式。
在各种示例中，激发端口516构造成联接于传感器组件(例如，传感器组件160或164)的发射器(例如，发射器168、172、192或196)以发射激发光。例如，激发端口516可以是LED控制线端口，其构造成例如经由电连接器(例如，连接器180或204)将功率传输至传感器组件的LED。在某些示例中，激发端口516构造成发射从监测装置500的光源产生的激发光，使得激发光诸如经由光学连接器(例如，连接器180或204)从激发端口传输至发射器(例如，发射器168、172、192或196)。在一些实施例中，检测端口520构造成联接于传感器组件(例如，传感器组件160或164)的接收器(例如，接收器176或200)以接收荧光。例如，接收端口520可以是光纤端口，其构造成将接收到的光引导到光谱仪中以进行波形检测、处理和/或变换。
在一些示例中，配置端口524构造成将监测装置500联接至外部单元。例如，外部单元可构造成处理、显示、监测、记录和/或存储由监测装置500收集或生成的数据。例如，数据可包括GFR、一种或多种示踪剂的浓度、一种或多种荧光的强度(例如，由一种或多种示踪剂发射的)和/或用户数据。在某些实施例中，配置端口524构造成用于故障排除和/或更新(例如，固件)监测装置500。
在各种实施例中，充电端口528构造成接纳电力线，使得可以将电力传输至电池540。例如，充电端口528可以是构造成接纳USB线的USB端口。在某些示例中，充电构件536构造成从充电端口528接收电力并且将电力传输至电池540。充电构件536可将交流电转换成直流电。充电构件536可以是USB充电器。在某些实施例中，电池540是可再充电电池和/或可再充电电容器，比如锂离子电池、Ni-MH电池或超级电容器。
在一些示例中，光谱仪532构造成接收由一种或多种示踪剂发射的荧光。例如，光谱仪532构造成生成表示一种或多种荧光的波长和/或强度的数字数据。在某些实施例中，光谱仪532构造成接收和转换包含包括多个荧光的光信号的复杂波形的光信号。在某些示例中，光谱仪532构造成在可见光谱附近的光谱区域工作。在一些实施例中，光谱仪532构造成在近红外、红外和/或远红外光谱中工作，比如当要接收和转换的光处于一个或多个这样的光谱中时。
在各种实施例中，处理器544构造成从由分光计532生成的数字数据生成GFR，该数字数据表示由舌下装置(例如，舌下装置100)的监测组件(例如，监测组件136)检测到的荧光强度。例如，处理器544构造成将与所接收的荧光的强度相对应的数字数据转换为荧光所发射而出的示踪剂的浓度。在某些示例中，处理器544还构造成控制监测装置500的一个或多个部件的控制器。例如，作为控制器的处理器544可构造成控制由显示器508显示的是什么、在何时激活激发端口和/或检测端口。在某些示例中，处理器544是Raspberry Pi。
图7示出了根据一些示例的连接于监测装置900的舌下装置700。舌下装置700可用作和/或包括与舌下装置100和/或舌下装置300相似或相同的部件。在一些示例中，舌下装置700包括嘴部配合构件704、舌头配合构件708、基部732、第一舌支承件752、第二舌支承件、第一传感器组件760，第二传感器组件764、第一连接器780和第二连接器804。在一些示例中，嘴部配合构件704包括构造成与患者的牙齿配合的牙齿配合构件。监测装置900可用作和/或包括与监测装置500相似或相同的部件。在各种实施例中，监测装置900包括显示器908、激发端口916和检测端口920。如图所示，舌下装置700可经由激发连接器844和检测连接器848联接于监测装置900。例如，激发连接器844可将第一传感器组件760和第二传感器组件764联接(例如，光学地和/或电地)至激发端口916，使得传感器组件的发射器可发射激发光。在某些示例中，检测连接器可将第一传感器组件760和第二传感器组件764联接(例如，光学和/或电)至检测端口920，使得传感器组件的接收器可将荧光光线引导至监测装置900。
图8示出根据一些示例的用于诊断患者的肾功能的说明性方法1000。在各种实施例中，可以是体内诊断方法的方法1000以微创方式执行和/或在20分钟、10分钟或5分钟内完成。在一些示例中，方法1000包括：递送1004第一示踪剂、施加1008第一激发光、接收1012第一荧光、将接收到的第一荧光转换1016为第一荧光反应信号、处理1020第一荧光信号以确定第一衰减率、以及处理1024第一衰减率以确定GFR。在某些实施例中，方法1000包括(例如，还包括)：递送1006第二示踪剂、施加1010第二激发光、接收1014第二荧光、将接收到的第二荧光转换1018为第二荧光反应信号、处理1022第二荧光反应信号以确定第二衰减率、以及处理1026第二衰减率以确定GFR。在一些示例中，经由方法1000确定的GFR被称为即时GFR或iGFR。在一些实施例中，可基于确定的衰减率来提供代表患者肾功能的肾小球滤过率的数据。在某些实施例中，方法1000可包括基于所确定的衰减率来提供代表患者肾功能的肾小球滤过率的数据。
在一些示例中，递送1004第一示踪剂包括将第一示踪剂推注到患者的脉管系统中。在各种实施例中，第一示踪剂至少基本上由健康肾功能来清除(例如，例如，在30分钟或更短时间内清除超过90％)，并且响应于第一激发波长处的第一激发光的激发而在第一发射波长处发射第一荧光。在某些实施例中，第一示踪剂基本上包含(低于30％、20％、10％或5％的泄漏)在患者血管隔室内(例如，在iGFR测量过程期间))。
在一些实施例中，施加1008第一激发光包括在第一监测部位将第一激发光(例如，透粘膜或透皮地)施加到患者的浅表(和/或可视介质)脉管系统(或非色素粘膜的血管床，比如排除细胞外空间)，以在第一监测部位激发浅表脉管系统中的第一示踪剂，使得第一示踪剂发射第一荧光灯。在各种实施例中，第一监测部位包括第一粘膜监测部位，其可包括舌下膜、鼓膜、口腔膜、鼻膜、眼膜(例如，在下眼睑、视网膜脉管系统、结膜或眼科血管处)、颊膜、导尿膜、直肠膜、阴道膜或小儿浅表血管。在各种示例中，监测部位包括如下的膜区域，该膜区域包围可辨别的血管(例如，透粘膜或透皮)，该血管几乎没有到没有色素。
在一些示例中，接收1012第一荧光包括在第一监测部位处接收(例如，透粘膜或透皮地)从第一示踪剂发射的第一荧光。在各种实施例中，将接收的第一荧光转换1016成第一荧光反应信号包括：将接收到的第一荧光转换以产生代表第一荧光(例如，由第一示踪剂发射的)的第一荧光反应的第一荧光反应信号(例如，荧光强度)。在一些示例中，通过处理1020第一荧光反应信号而确定的第一衰减率(例如，第一荧光)代表第一示踪剂(例如，在患者脉管系统内)的浓度衰减率。在某些示例中，第一衰减率是第一示踪剂的浓度衰减率和/或第一示踪剂的荧光强度衰减率。在各种实施例中，通过处理1024第一衰减率确定的GFR指示关于患者肾功能的健康水平。在一些示例中，第一衰减率代表GFR。
在各种实施例中，第一监测部位可以是第一舌下监测部位。在某些实施例中，第一监测部位(例如，第一粘膜监测部位)包括可诸如通过光学传感器(例如，传感器组件160或164)辨别浅表脉管系统(例如主要血管)的非色素组织。根据一些示例，图9A示出了舌下血管，并且图9B示出了包围图9A的舌下血管的监测部位(例如，第一监测部位)。在某些示例中，第一监测部位(例如，第一粘膜监测部位)包括第一粘膜激发部位和第一粘膜检测部位。例如，根据由第一粘膜监测部位所包围的第一粘膜血管中的血液的流动方向，第一粘膜检测部位定位在第一粘膜激发部位的下游。
在某些示例中，第一粘膜监测部位包括第一舌下监测部位，第一粘膜激发部位包括第一舌下激发部位，第一粘膜检测部位包括第一舌下检测部位。根据由第一舌下监测部位所包围的第一舌下血管中的血液流动方向，第一舌下检测部位可定位在第一舌下激发部位的下游。在各种实施例中，在第一监测部位处将第一激发光(例如，透过粘膜或舌下地)施加至患者的浅表脉管系统包括将第一激发光透过粘膜地施加至第一粘膜激发部位，和/或接收(例如，透过粘膜或舌下)在第一监测部位处从第一示踪剂发射的第一荧光包括透过粘膜地接收在第一粘膜检测部位从第一示踪剂发射的第一荧光。一个或多个附加监测部位可类似于第一监测部位，比如包括粘膜监测部位、舌下监测部位、粘膜激发部位、粘膜检测部位、舌下激发部位和/或舌下检测部位。
在一些示例中，递送1006第二示踪剂紧接着递送1004第一示踪剂进行，例如在施加1008第一激发光之前。在各种实施例中，递送1006第二示踪剂包括将所推注的第二示踪剂递送1006到患者的脉管系统中，使得第二示踪剂与第一示踪剂同时存在于患者的脉管系统中。在某些示例中，第二示踪剂基本不被健康肾功能清除(例如，在30分钟内清除小于30％、20％、10％或5％)，并且响应于第二激发波长处的第二激发光的激发而在第二发射波长处发射第二荧光。在一些示例中，第二发射波长不同于第一发射波长。在一些实施例中，第二激发光的第二激发波长不同于第一激发光的第一激发波长。在其它示例中，第二激发光的第二激发波长等于第一激发光的第一激发波长。
在一些示例中，施加1010第二激发光包括施加(例如，透过粘膜或透皮地)在第二监测部位处将第二激发光施加至患者的浅表脉管系统，以在第二监测部位处激发浅表脉管系统中的第二示踪剂，使得第二示踪剂发射第二荧光。与第一监测部位类似，第二监测部位可以是第二粘膜监测部位，其可包括舌下膜、鼓膜、口腔膜、鼻膜、眼膜(例如，在下眼睑、视网膜脉管系统、结膜或眼科血管处)、导尿膜、直肠膜、阴道膜或小儿浅表血管。例如，第一监测部位可位于患者舌系带的第一侧向侧上，并且第二监测部位在患者舌系带的第二侧向侧上，与第一监测部位相对，如图9B所示。
在一些示例中，接收1014第二荧光包括在第二监测部位处接收(例如，透过粘膜或透过皮肤地)从第二示踪剂发射的第二荧光。在各种实施例中，将接收到的第二荧光转换1018成第二荧光反应信号包括：转换接收到的第二荧光以产生代表第二荧光(例如，由第二示踪剂发射的)的第二荧光反应的第二荧光反应信号(例如，荧光强度)。在一些示例中，通过处理1022第二荧光反应信号确定的第二衰减率(例如，第二荧光)代表第二示踪剂(例如，在患者脉管系统内)的浓度衰减率。在某些示例中，第二衰减率是第二示踪剂的浓度衰减率。在某些实施例中，通过处理1026第一衰减率和第二衰减率确定的校准GFR指示关于患者肾功能的健康。在一些例子中，校准的GFR比通过处理1024第一衰减率确定的GFR更准确地表示患者的肾脏健康状况。例如，校准的GFR可基本上消除与来自脉管系统隔室的示踪剂泄漏、来自不完美的光学测量的光学伪影和/或异常生理活动相关的数据误差。
在各种实施例中，第二监测部位可以是第二舌下监测部位。在某些实施例中，第二监测部位(例如，第二粘膜监测部位)包括可诸如通过光学传感器(例如，传感器组件160或164)辨别浅表脉管系统(例如主要血管)的非色素组织。在某些示例中，第二监测部位(例如，第二粘膜监测部位)包括第二粘膜激发部位和第二粘膜检测部位。例如，根据由第二粘膜监测部位包围的第二粘膜血管(例如第二舌下血管，参见图9A)中的血液的流动方向，第二粘膜检测部位定位在第二粘膜激发部位的下游。在各种实施例中，在第二监测部位处将第二激发光(例如，透过粘膜或舌下地)施加至患者的浅表脉管系统包括将第二激发光透粘膜地施加至第二粘膜激发部位，和/或接收(例如，透过粘膜或舌下)在第二监测部位处从第二示踪剂发射的第二荧光包括透粘膜地接收在第二粘膜检测部位从第二示踪剂发射的第二荧光。在一些示例中，第一监测部位至少部分地与第二监测部位重叠，使得第一监测部位和第二监测部位都包围血管(例如，舌下血管)，第一激发光和第二激发光施加至该血管，并且从该血管中发射第一荧光和第二荧光。
在某些示例中，将激发光施加至多个监测部位，并且从多个监测部位接收荧光。例如，施加1008第一激发光包括在患者舌系带的两个侧向侧(例如，在第一监测部位和第二监测部位)透过粘膜地施加第一激发光，和/或接收1012第一激发光包括在患者舌系带的两个侧向侧(例如，在第一监测部位和第二监测部位)透过粘膜地接收第一荧光。在一些实施例中，在舌系带的两个侧向侧施加第一激发光包括在舌系带的每个侧向侧处将第一激发光施加至多个间隔开的位置。在某些示例中，在舌系带的两个侧向侧处接收第一荧光包括在舌系带的每个侧向侧处从多个间隔开位置接收第一荧光。
在一些示例中，施加1008第一激发光包括间歇地(例如，周期性地)施加第一激发光。在一些示例中，接收1012第一荧光包括间歇地(例如，周期性地)接收第一荧光。在一些示例中，施加1010第二激发光包括间歇地(例如，周期性地)施加第二激发光。在一些示例中，接收1014第二荧光包括间歇地(例如，周期性地)接收第二荧光。在某些实施例中，间歇地施加激发光(例如，第一激发光或第二激发光)包括以选自0.0167Hz(即，1脉冲/分钟)和0.0100Hz(例如，10脉冲/分钟)的范围的频率施加(例如透过粘膜地)激发光(即，第一激发光或第二激发光)。在某些实施例中，间歇地接收激发光(例如，第一荧光或第二荧光)包括以选自0.0167Hz(即，1脉冲/分钟)和0.0100Hz(例如，10脉冲/分钟)的范围的频率接收(例如透过粘膜地)激发光(即，第一荧光或第二荧光)。在各种实施例中，施加1008第一激发光包括连续地施加第一激发光。在一些示例中，接收1012第一荧光包括连续地接收第一荧光。在一些示例中，施加1010第二激发光包括连续地施加第二激发光。在一些示例中，接收1014第二荧光包括连续地接收第二荧光。
在一些实施例中，处理1020确定第一衰减率的第一荧光反应信号和/或处理1022确定第二衰减率的第二荧光反应信号在小于或等于10分钟的时间段内执行(例如，在递送示踪剂的推注之后)。在各种实施例中，方法1000还包括提供代表患者GFR的数据。在一些实施例中，方法1000包括存储、显示和传输GFR和/或代表GFR的数据中的至少一种。在某些实施例中，方法1000包括记录(例如，注册)第一荧光信号和/或第二荧光反应信号作为时间的函数。
例如，基于荧光素的物质
可用作第一示踪剂，其基本上被健康的肾功能清除并且在被第一激发光激发时发射第一荧光。图10示出了根据一些示例的
的荧光反应强度及其相应的浓度。如图所示，在使用
的情况下，根据本公开的测量GFR的方法可提供10-5g/ml至10-10g/ml的动态范围，以跨越浓度的5个数量级。
作为示踪剂的浓度变化的相对灵敏度很高，如图10所示的相应荧光反应强度所反映的。在某些实施例中，所描述的确定iGFR的方法具有快达0.1秒的响应时间。在一些实例中，在iGFR过程中将10-7μg/ml的
注射到患者体内。图11示出了根据一些示例的在10分钟的时间内记录的荧光反应信号。如图所示，除了记录代表第一示踪剂和第二示踪剂的荧光强度的荧光反应信号之外，第一示踪剂的衰减率还可拟合为第一指数级。在一些实施例中，还可以例如利用实时记录荧光强度来外推GFR。作为另一示例，FITC-菊粉也可用作第一示踪剂，其基本上被健康的肾功能清除并且在被第一激发光激发时发射第一荧光。图12示出了用于测量GFR的相关实验的结果。如图12A所示，作为第一示踪剂的FITC-菊粉的荧光反应显示在注射后15分钟内减少，代表FITC-菊粉被健康的肾功能清除。相反，作为第二示踪剂的Rhod-葡聚糖(Rhod-Dex)的荧光反应在相同的时间段内基本上不被清除。图12B示出了基于图12A中所示的测量和预先校准的菊粉/Rhod-Dex比率的菊粉清除率。图12C示出了从患者荧光素血管造影扫描中提取的荧光素(例如AKFluor)衰变，其就图12A的FITC-菊粉衰变来作图。应当理解的是，除了Rhod-Dex之外的许多替代物质可以用作第二示踪剂。例如，第二示踪剂可具有至少20kDa的分子量。在一些实施例中，可注射多种“第一示踪剂”(例如，与不同荧光分子缀合的菊粉)以允许由上述iGFR系统(例如，舌下装置)的传感器组件记录和处理连续注射光谱上不同的“颜色”。在一些实施例中，可采用多种染料(例如，注射和监测)，其中每种染料作为示踪剂被肾脏过滤(例如，如果小于10kDa)或在iGFR测量期间作为参考染料保持在血管容积中(例如，如果大于20kDa)。在某些实施例中，多种染料中的至少一些的过滤速率(例如，经由健康的肾)基本上相似(例如，相差小于50％、40％、30％、20％或10％)。在各种实施例中，待过滤的染料复合物小于8kDa。在某些示例中，染料复合物不被肾上皮细胞显著吸收或分泌。在一些实施例中，染料复合物不被任何器官系统(例如肝，肠)显著代谢。
图13-18示出了用时间图评估GFR的方法，其中一种或多种示踪剂的浓度相对于时间作图。示踪剂可称为与物质缀合的探针和/或荧光团。图13示出了根据一些示例的用于使用单个荧光团评估GFR的方法。如图所示，与肾小球快速选择性过滤的物质缀合的单一荧光团有助于评估GFR。在缓慢和间歇测量GFR后首先注射这种示踪剂。还可注入具有不同发射光谱的多个单探针用于快速\连续的测量，这可改善GFR的准确度。在一些示例中，可注射基本上被健康肾功能清除的单一示踪剂，用于测量标准准确度GFR，然后注射多种示踪剂(例如，具有不同荧光波长)，这些示踪剂也基本上被健康肾功能清除以测量高精度GFR。
图14示出了根据一些示例的用于使用多个荧光团评估GFR的方法。除了与被肾小球快速和选择性过滤以确定GFR的物质缀合的第一荧光团之外，与未被肾小球过滤的物质缀合的第二荧光团用于评估血浆体积和间质渗漏或不需要的渗透性。在一些示例中，第二荧光团可帮助防止GFR的高估和延迟干预或治疗。在一些实例中，基本上被健康肾功能清除的第一示踪剂(例如，由“过滤的探针迹线”表示)与基本上不被健康肾功能清除的第二示踪剂(例如，由“未过滤的探针迹线”表示)同时注射，这样就可以确定校准的GFR。在某些实施例中，代表第二示踪剂的迹线会偏离正常条件(例如，基本上平坦)，例如随时间略微向下倾斜，以指示败血症和/或血管通透性增加(例如，超出血管隔室)。
图15示出了经由iGFR引导的单个荧光团的输注来评估GFR的方法。如图所示，与肾小球快速选择性过滤的物质缀合的荧光团用于评估GFR。具体地，测量iGFR，以提供肾小球滤过率的近似值。在一些实例中，快速输注或加载阶段之后是稳态输注阶段，其在检测到清除减小时结束。在快速输注阶段期间，可注射足够量的基本上由健康肾功能清除的第一示踪剂，使得可在监测部位处检测到令人满意的浓度和/或荧光强度。在稳态输注期间，可与清除率(例如，通过肾脏)基本上相同的速率输注或注射更多的第一示踪剂，使得药剂的浓度和/或荧光强度随时间保持基本恒定。可调整清除率的反馈感测机制以帮助调节输注速率。在某些实施例中，通过实现这样的稳态阶段，可检测清除率的降低(例如，接近瞬间)，这种清除率的降低可通过示踪剂浓度或其荧光强度的突然增加来表示。例如，可通过与稳态输注平衡的这种突然偏差来检测急性肾损伤。
图16示出了经由单次推注引导的单个荧光团的输注来评估GFR的方法。如图所示，在iGFR测量之后测量eGFR，使得加载剂量和稳态输注速率基于iGFR结果(例如，代替基于体重、性别、年龄和/或种族血统对患者做出的假设)。在某些实施例中，可通过首先进行iGFR测量来改善图15中描述的方法，使得可使用更准确的GFR来帮助为快速输注阶段和稳态输注阶段选择更合适的加载速率和输注速率。这种改善可能有助于改善任何偏离稳态平衡的敏感性，这可能有助于检测患者肾功能的较小异常。
图17-18示出了经由单个荧光团的多次推注引导的输注来评估GFR的方法。如图所示，与由肾小球快速选择性过滤的物质缀合的第一荧光团用于评估GFR。与未被肾小球过滤的物质缀合的第二荧光团用于评估血浆体积和间质渗漏/渗透性。第二荧光团可防止高估GFR，GFR的高估将延迟干预/治疗。在某些实施例中，使用单次推注方法测量GFR，然后输注上述过滤的荧光团以改善速度和准确度。在一些实施例中，为了进一步提高准确度、灵敏度和/或速度，可通过注射基本上不被健康肾功能清除的第二示踪剂来修改图16中描述的方法。如图17-18所示，当第一示踪剂的浓度或其荧光强度偏离稳态平衡并且当第二示踪剂的浓度或其荧光强度保持相对恒定时，这种“事件”可能表明肾功能改变。例如，如图17所示，第一示踪剂清除率的突然降低可能表明急性肾损伤。此外，终止稳态平衡的第一示踪剂和第二示踪剂的浓度和/或强度的突然下降可能表明增加血管通透性或大出血的败血症。
在一些示例中，作为基于荧光的示踪剂、激发装置和接收器的替代或附加，可使用替代的感测方法。例如，近红外传感器和分光光度计(例如，高于800nm)可与近红外染料一起使用以允许更深的穿透(例如，透过粘膜或透过皮肤地)，例如1cm至2cm深。在某些示例中，皮肤传感器可用于检测来自诸如颈动脉、颈静脉、腋窝、锁骨下、股骨和/或桡动脉之一的主要动脉或静脉的IR荧光反应。在一些实施例中，用于时间释放递送的化合物(例如荧光化合物)可首先被吸收到脉管系统中，然后锁定到血管隔室中并且仅通过肾过滤移除。例如，具有特定选择的时间释放的涂层的化合物可用于提高iGFR方法的准确性。此类化合物可通过患者的血液容积分布。在一些实施例中，无线技术可适于实现数据的无线传输、显示、存储和/或处理。例如，移动设备应用程序可允许对iGFR实验进行无线监控。
本公开中描述的iGFR测量装置(例如装置100)和/或方法(例如方法1000)有许多应用场合。在一些示例中，iGFR系统和/或方法可用于太空、弱势地区和/或农村地区。在某些示例中，iGFR系统和/或方法可用于门诊诊所，比如用于在外科手术或使用肾毒性药物的准备中、在肾供体的基线肾功能评估中、或在可能改变肾功能的药物(例如，ACE抑制剂、NSAID、造影剂)开始期间和/或当前GFR提交的生物标志物被认为是次优(例如，亚减少症、肥胖症、肝病、肾病和/或肌肉消瘦)时评估肾功能储备。在各种实施例中，iGFR系统和/或方法可用于医院，例如在药物给药应用场合中使用，其中适当的药物给药与不良事件(例如，重症监护病房经常遇到的不良事件)的结果和预防的改善相关；在手术室中使用，其中监测GFR作为下一个生命体征(例如，以及平均动脉压、呼吸频率、心率和体温)以提供额外的和重要的信息，这些信息可能有助于应用可修改的干预措施来改善患者的预后；和/或在重症监护病房(ICU)中使用，其中ICU内常规进行的干预可能直接或间接影响GFR。在某些示例中，早期准确地检测这些变化可以为临床医生提供额外的信息层，以避免包括AKI在内的并发症发展的进一步变化。例如，在休克状态的患者中进行血管内容积复苏，而容量不足的患者在容积充足后会增加其GFR，对于那些容积超负荷的患者，额外的血管内容积扩张很可能会降低GFR。监测GFR作为下一个生命体征可以提供有用的信息，该信息可以指导临床医生管理重症患者。在各种实施例中，iGFR系统和/或方法可用于肾衰竭(即终末期肾病)应用场合。例如，较新的连续肾替代疗法可包括测量ICU药物给药的肾清除率，并且间歇性血液透析和/或腹膜透析可包括测量功效的清除率(例如，代替Kt/V)。iGFR系统和/或方法也可用于研究，比如用于设计干预对肾功能影响的不确定性的研究。例如，iGFR监测工具可以用于产生对肾脏的生理学和病理生理学的知识和理解，以响应不同的干预措施和药物。
可以对文中讨论的示例性实施例作各种修改和添加，而不脱离本发明的和范围。例如，尽管以上所讨论的实施例指定特定的特征，但是本公开的范围也包括具有特征的不同组合的实施例和不包括所有所述特征的实施例。因此，本公开的范围旨在包围落入权利要求范围内的所有这些替代、改型和变型，以及其所有等同物。
Claims (65)
1.一种用于与监测装置连接的舌下装置，包括：
基部，所述基部构造成与患者舌头的舌下部分相邻地定位；
第一发射装置，所述第一发射装置由所述基部支承并构造成，当所述基部与所述患者舌头的所述舌下部分相邻地定位时，将第一激发光发射到所述患者舌头的所述舌下部分的第一舌下监测部位上；以及
第一接收装置，所述第一发射装置由所述基部支承并构造成，当所述基部与所述患者舌头的所述舌下部分相邻地定位时，从所述患者的所述舌下部分的所述第一舌下监测部位接收第一荧光。
2.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，所述第一发射装置包括第一LED。
3.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，所述第一发射装置包括光缆，所述光缆具有构造成联接于所述第一激发光的光源的近端以及从其发射所述第一激发光的远端。
4.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，所述第一接收装置包括光缆，所述第一接收装置的光缆具有构造成联接于所述监测装置的检测器的近端以及将所述第一荧光接收到其中的远端。
5.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，所述第一接收装置包括光电检测器。
6.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，还包括：
第二发射装置，所述第二发射装置由所述基部支承并构造成，当所述基部与所述患者舌头的所述舌下部分相邻地定位时，将第二激发光发射到所述患者舌头的所述舌下部分的第二舌下监测部位上；以及
第二接收装置，所述第二发射装置由所述基部支承并构造成，当所述基部与所述患者舌头的所述舌下部分相邻地定位时，从所述患者的所述舌下部分的所述第二舌下监测部位接收第二荧光。
7.如权利要求6所述的舌下装置，其特征在于，
包括所述第一发射装置和所述第一接收装置的第一传感器组件配置在所述基部的第一侧上，并且构造成，当所述基部与所述患者舌头的所述舌下部分相邻地定位时，定位在所述患者的舌系带的第一侧向侧处；以及
其中，包括所述第二发射装置和所述第二接收装置的第二传感器组件配置在所述基部的第二侧上，并且构造成，当所述基部与所述患者舌头的所述舌下部分相邻地定位时，定位在所述患者的舌系带的第二侧向侧处。
8.如权利要求6所述的舌下装置，其特征在于，所述第二荧光的波长不同于所述第一荧光的波长。
9.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，还包括构造成与所述患者的嘴部配合的嘴部配合构件，使得所述基部从所述嘴部配合构件延伸到所述患者舌头的所述舌下部分中。
10.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，所述嘴部配合构件包括构造成由所述患者的牙齿配合的牙齿配合构件。
11.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，所述第一接收装置包括第一光学滤波器。
12.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，所述第一接收装置包括棱镜。
13.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，所述嘴部配合构件包括硅酮。
14.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，当所述基部与所述患者舌头的所述舌下部分相邻地定位时，所述基部至少在所述第一发射装置与所述第一舌下监测部位之间是透明的。
15.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，当所述基部与所述患者舌头的所述舌下部分相邻地定位时，所述基部至少在所述第一接收装置与所述第一舌下监测部位之间是透明的。
16.如权利要求1所述的舌下装置，其特征在于，
所述第一舌下监测部位包括第一舌下激发部位和第一舌下检测部位，
其中，当所述基部与所述患者舌头的所述舌下部分相邻地定位时，所述第一发射装置构造成将所述第一激发光发射到所述第一舌下激发部位，并且
其中，当所述基部与所述患者舌头的所述舌下部分相邻地定位时，所述第一接收装置构造成接收来自所述第一舌下检测部位的所述第一荧光。
17.如权利要求16所述的舌下装置，其特征在于，根据由所述第一舌下监测部位包围的第一舌下血管中的血液的流动方向，所述第一舌下检测部位定位在所述第一舌下激发部位的下游。
18.一种用于诊断患者肾功能的体内诊断方法，所述方法包括：
将第一示踪剂的推注递送到所述患者的脉管系统中，其中，所述第一示踪剂至少基本上被健康的肾功能清除，并且响应于处于第一激发波长的第一激发光的激发而发射处于第一发射波长的第一荧光，并且其中，所述第一示踪剂在被健康的肾功能清除之前基本上包含在所述患者的血管隔室内；
在第一监测部位处将所述第一激发光透过粘膜地施加至所述患者的浅表脉管系统，以在所述第一监测部位处激发所述浅表脉管系统中的第一示踪剂，使得所述第一示踪剂发射第一荧光；
在所述第一监测部位处透过粘膜地接收从所述第一示踪剂发射的所述第一荧光；
转换接收到的所述第一荧光以产生代表所述第一荧光的第一荧光反应的第一荧光反应信号；
处理所述第一荧光反应信号以确定所述第一荧光的第一衰减率；以及
处理所述第一荧光的所述第一衰减率以确定所述患者的肾小球滤过率。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述第一监测部位包括第一粘膜监测部位。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述第一粘膜监测部位包括舌下膜、鼓膜、口腔膜、鼻膜、眼膜、导尿膜、直肠膜、阴道膜和小儿浅表血管。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，
所述第一粘膜监测部位包括第一粘膜激发部位和第一粘膜检测部位，
其中，在所述第一监测部位处将第一激发光透过粘膜地施加至患者的浅表脉管系统包括将第一激发光透过粘膜地施加至所述第一粘膜激发部位，并且
其中，在所述第一监测部位处透过粘膜地接收从所述第一示踪剂发射的所述第一荧光包括在所述第一粘膜检测部位处透过粘膜地接收从所述第一示踪剂发射的所述第一荧光。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，根据由所述第一粘膜监测部位包围的第一粘膜血管中的血液的流动方向，所述第一粘膜检测部位定位在所述第一粘膜激发部位的下游。
23.如权利要求18所述的方法，其特征在于，还包括
将第二示踪剂的推注递送到所述患者的脉管系统中，使得所述第二示踪剂与所述第一示踪剂同时存在于所述患者的脉管系统中，其中，所述第二示踪剂基本上不被健康的肾功能清除，并且响应于处于第二激发波长的第二激发光的激发而发射处于第二发射波长的第二荧光，其中，所述第二发射波长不同于所述第一发射波长；
在第二监测部位处将所述第二激发光透过粘膜地施加至所述患者的浅表脉管系统以在所述第二监测部位处激发所述浅表脉管系统中的第二示踪剂，使得所述第二示踪剂发射第二荧光；
在所述第二监测部位处透过粘膜地接收从所述第二示踪剂发射的所述第二荧光；
转换接收到的所述第二荧光以产生代表所述第二荧光的第二荧光反应的第二荧光反应信号；
处理所述第二荧光反应信号以确定所述第二荧光的第二衰减率；以及
处理所述第一荧光的所述第一衰减率和所述第二荧光的所述第二衰减率，以确定所述患者的校准肾小球滤过率。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述第一监测部位包括第一粘膜监测部位，并且所述第二监测部位包括第二粘膜监测部位。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述第一粘膜监测部位和所述第二粘膜监测部位中的每一个包括舌下膜、鼓膜、口腔膜、鼻膜、眼膜、导尿膜、直肠膜、阴道膜和小儿浅表血管。
26.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述第一监测部位在所述患者的舌系带的第一侧向侧上，并且所述第二监测部位与所述第一监测部位相对地在所述患者的舌系带的第二侧向侧上。
27.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述第二激发光的所述第二激发波长不同于所述第一激发光的所述第一激发波长。
28.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述第二激发光的所述第二激发波长等于所述第一激发光的所述第一激发波长。
29.如权利要求18所述的方法，其特征在于至少以下中的一种：
透过粘膜地施加所述第一激发光包括间歇地施加所述第一激发光，以及
透过粘膜地接收所述第一荧光包括间歇地接收所述第一荧光。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于至少以下中的一种：
间歇地施加所述第一激发光包括以选自0.0167Hz至0.0100Hz范围的频率来透过粘膜地施加所述第一激发光，以及
间歇地接收所述第一荧光包括以选自0.0167Hz至0.0100Hz范围的频率来透过粘膜地接收所述第一荧光。
31.如权利要求18所述的方法，其特征在于至少以下中的一种：
透过粘膜地施加所述第一激发光包括连续地施加所述第一激发光，以及
透过粘膜地接收所述第一荧光包括连续地接收所述第一荧光。
32.如权利要求18所述的方法，其特征在于，处理所述第一荧光反应信号以确定所述第一荧光的第一衰减率包括在小于或等于10分钟的时间段内处理所述第一荧光反应信号。
33.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述第一示踪剂是FITC-菊粉或AK-
34.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述第二示踪剂具有至少20kDa的分子量。
35.如权利要求18所述的方法，其特征在于，还包括提供代表所述患者肾功能的肾小球滤过率的数据。
36.如权利要求18所述的方法，其特征在于，还包括存储、显示和传输代表肾小球滤过率的所述数据中的至少一种。
37.如权利要求18所述的方法，其特征在于，还包括作为时间的函数来记录所述第一荧光反应信号。
38.如权利要求18所述的方法，其特征在于，
透过粘膜地施加所述第一激发光包括在所述患者的舌系带的两个侧向侧处透过粘膜地施加所述第一激发光；以及
透过粘膜地接收所述第一荧光包括在所述患者的舌系带的两个侧向侧处透过粘膜地接收所述第一荧光。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，在所述舌系带的两个侧向侧处透过粘膜地施加所述第一激发光包括在所述舌系带的每个侧向侧处将所述第一激发光透过粘膜地施加至多个间隔开的位置。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，在所述舌系带的两个侧向侧处透过粘膜地接收所述第一荧光包括在所述舌系带的每个侧向侧处从多个间隔开的位置透过粘膜地接收所述第一荧光。
41.一种用于诊断患者肾功能的体内诊断方法，所述方法包括：
将第一示踪剂的推注递送到所述患者的脉管系统中，其中，所述第一示踪剂至少基本上被健康的肾功能清除，并且响应于处于第一激发波长的第一激发光的激发而发射处于第一发射波长的第一荧光；
在第一粘膜监测部位处将所述第一激发光透过粘膜地施加至所述患者的浅表脉管系统以在所述第一粘膜监测部位处激发所述浅表脉管系统中的第一示踪剂，使得所述第一示踪剂发射第一荧光，其中，所述第一粘膜监测部位包括使主要血管可辨别的非色素组织；
在所述第一粘膜监测部位处透过粘膜地接收从所述第一示踪剂发射的所述第一荧光；
转换接收到的所述第一荧光以产生代表所述第一荧光的第一荧光反应的第一荧光反应信号；
处理所述第一荧光反应信号以确定所述第一荧光的第一衰减率；以及
处理所述第一荧光的所述第一衰减率以确定所述患者的肾小球滤过率。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述第一粘膜监测部位包括舌下膜、鼓膜、口腔膜、鼻膜、眼膜、导尿膜、直肠膜、阴道膜和小儿浅表血管。
43.一种用于诊断患者肾功能的体内诊断方法，所述方法包括：
将第一示踪剂的推注递送到所述患者的脉管系统中，其中，所述第一示踪剂至少基本上被健康的肾功能清除，并且响应于处于第一激发波长的第一激发光的激发而发射处于第一发射波长的第一荧光，并且其中，所述第一示踪剂包括FITC-菊粉和AK-
中的一种；
在第一监测部位处将所述第一激发光透过粘膜地施加至所述患者的浅表脉管系统以在所述第一监测部位处激发所述浅表脉管系统中的第一示踪剂，使得所述第一示踪剂发射第一荧光；
在所述第一监测部位处透过粘膜地接收从所述第一示踪剂发射的所述第一荧光；
转换接收到的所述第一荧光以产生代表所述第一荧光的第一荧光反应的第一荧光反应信号；
处理所述第一荧光反应信号以确定所述第一荧光的第一衰减率；以及
处理所述第一荧光的所述第一衰减率以确定所述患者的肾小球滤过率。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述第一监测部位包括第一舌下监测部位。
45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，
所述第一舌下监测部位包括第一舌下激发部位和第一舌下检测部位，
其中，在所述第一监测部位处将第一激发光透过粘膜地施加至患者的浅表脉管系统包括将所述第一激发光透过粘膜地施加至所述第一舌下激发部位，并且
其中，在所述第一监测部位处透过粘膜地接收从所述第一示踪剂发射的所述第一荧光包括在所述第一舌下检测部位处透过粘膜地接收从所述第一示踪剂发射的所述第一荧光。
46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，根据由所述第一舌下监测部位包围的第一舌下血管中的血液的流动方向，所述第一舌下检测部位定位在所述第一舌下激发部位的下游。
47.如权利要求43所述的方法，其特征在于，还包括
将第二示踪剂的推注递送到所述患者的脉管系统中，使得所述第二示踪剂与所述第一示踪剂同时存在于所述患者的脉管系统中，其中，所述第二示踪剂基本上不被健康的肾功能清除，并且响应于处于第二激发波长的第二激发光的激发而发射处于第二发射波长的第二荧光，其中，所述第二发射波长不同于所述第一发射波长；
在第二监测部位处将所述第二激发光透过粘膜地施加至所述患者的浅表脉管系统以在所述第二监测部位处激发所述浅表脉管系统中的第二示踪剂，使得所述第二示踪剂发射第二荧光；
在所述第二监测部位处透过粘膜地接收从所述第二示踪剂发射的所述第二荧光；
转换接收到的所述第二荧光以产生代表所述第二荧光的第二荧光反应的第二荧光反应信号；
处理所述第二荧光反应信号以确定所述第二荧光的第二衰减率；以及
处理所述第一荧光的所述第一衰减率和所述第二荧光的所述第二衰减率以确定所述患者的校准肾小球滤过率。
48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述第二激发光的所述第二激发波长不同于所述第一激发光的所述第一激发波长。
49.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述第二激发光的所述第二激发波长等于所述第一激发光的所述第一激发波长。
50.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述第一监测部位包括第一舌下监测部位，并且所述第二监测部位包括第二舌下监测部位。
51.如权利要求50所述的方法，其特征在于，所述第一监测部位在所述患者的舌系带的第一侧向侧上，并且所述第二监测部位与所述第一监测部位相对地在所述患者的舌系带的第二侧向侧上。
52.如权利要求50所述的方法，其特征在于，所述第一舌下监测部位包围第一舌下血管，并且所述第二舌下监测部位包围第二舌下血管。
53.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述第一监测部位至少部分地与所述第二监测部位重叠，使得所述第一监测部位和所述第二监测部位都包围着血管，所述第一激发光和所述第二激发光施加至所述血管，并且从所述血管中发射所述第一荧光和所述第二荧光。
54.如权利要求47所述的方法，其特征在于至少以下中的一种：
透过粘膜地施加所述第一激发光包括间歇地施加所述第一激发光，以及
透过粘膜地接收所述第一荧光包括间歇地接收所述第一荧光。
55.如权利要求54所述的方法，其特征在于至少以下中的一种：
间歇地施加所述第一激发光包括以选自0.0167Hz至0.0100Hz范围的频率来透过粘膜地施加所述第一激发光，以及
间歇地接收所述第一荧光包括以选自0.0167Hz至0.0100Hz范围的频率来透过粘膜地接收所述第一荧光。
56.如权利要求43所述的方法，其特征在于至少以下中的一种：
透过粘膜地施加所述第一激发光包括连续地施加所述第一激发光，以及
透过粘膜地接收所述第一荧光包括连续地接收所述第一荧光。
57.如权利要求43所述的方法，其特征在于，处理所述第一荧光反应信号以确定所述第一荧光的第一衰减率包括在小于或等于10分钟的时间段内处理所述第一荧光反应信号。
58.如权利要求43所述的方法，其特征在于，还包括提供代表所述患者肾功能的肾小球滤过率的数据。
59.如权利要求43所述的方法，其特征在于，还包括存储、显示和传输代表肾小球滤过率的所述数据中的至少一种。
60.如权利要求43所述的方法，其特征在于，还包括作为时间的函数来记录所述第一荧光反应信号。
61.如权利要求43所述的方法，其特征在于，
透过粘膜地施加所述第一激发光包括在所述患者的舌系带的两个侧向侧处透过粘膜地施加所述第一激发光；以及
透过粘膜地接收所述第一荧光包括在所述患者的舌系带的两个侧向侧处透过粘膜地接收所述第一荧光。
62.如权利要求61所述的方法，其特征在于，在所述舌系带的两个侧向侧处透过粘膜地施加所述第一激发光包括在所述舌系带的每个侧向侧处将所述第一激发光透过粘膜地施加至多个间隔开的位置。
63.如权利要求62所述的方法，其特征在于，在所述舌系带的两个侧向侧处透过粘膜地接收所述第一荧光包括在所述舌系带的每个侧向侧处在多个间隔开的位置处透过粘膜地接收所述第一荧光。
64.一种用于诊断患者肾功能的体内诊断方法，所述方法包括：
将第一示踪剂的推注递送到所述患者的脉管系统中，其中，所述第一示踪剂至少基本上被健康的肾功能清除，并且响应于处于第一激发波长的第一激发光的激发而发射处于第一发射波长的第一荧光；
在第一舌下监测部位处将所述第一激发光透过粘膜地施加至所述患者的浅表脉管系统以在所述第一舌下监测部位处激发所述浅表脉管系统中的第一示踪剂，使得所述第一示踪剂发射第一荧光，其中，所述第一舌下监测部位包括使主要血管可辨别的非色素组织；
在所述第一舌下监测部位处透过粘膜地接收从所述第一示踪剂发射的所述第一荧光；
转换接收到的所述第一荧光以产生代表所述第一荧光的第一荧光反应的第一荧光反应信号；
处理所述第一荧光反应信号以确定所述第一荧光的第一衰减率；以及
处理所述第一荧光的所述第一衰减率以确定所述患者的肾小球滤过率。
65.一种用于诊断患者肾功能的体内诊断方法，所述方法包括：
将第一示踪剂的推注递送到所述患者的脉管系统中，其中，所述第一示踪剂至少基本上被健康的肾功能清除，并且响应于处于第一激发波长的第一激发光的激发而发射处于第一发射波长的第一荧光；
将第二示踪剂的推注递送到所述患者的脉管系统中，使得所述第二示踪剂与所述第一示踪剂同时存在于所述患者的脉管系统中，其中，所述第二示踪剂基本上不被健康的肾功能清除，并且响应于处于第二激发波长的第二激发光的激发而发射处于第二发射波长的第二荧光，其中，所述第二发射波长不同于所述第一发射波长；
在第一监测部位处将所述第一激发光透过粘膜地施加至所述患者的浅表脉管系统以在所述第一监测部位处激发所述浅表脉管系统中的第一示踪剂，使得所述第一示踪剂发射第一荧光；
在第二监测部位处将所述第二激发光透过粘膜地施加至所述患者的浅表脉管系统以在所述第二监测部位处激发所述浅表脉管系统中的第二示踪剂，使得所述第二示踪剂发射第二荧光；
在所述第一监测部位处透过粘膜地接收从所述第一示踪剂发射的所述第一荧光；
在所述第二监测部位处透过粘膜地接收从所述第二示踪剂发射的所述第二荧光；
转换接收到的所述第一荧光以产生代表所述第一示踪剂的第一荧光反应的第一荧光反应信号；
转换接收到的所述第二荧光以产生代表所述第二示踪剂的第二荧光反应的第二荧光反应信号；
作为时间的函数来记录所述第一荧光反应信号；
作为时间的函数来记录所述第二荧光反应信号；
处理所述第一荧光反应信号以确定所述第一荧光的第一衰减率；
处理所述第二荧光反应信号以确定所述第二荧光的第二衰减率；以及
处理所述第一荧光的所述第一衰减率和所述第二荧光的所述第二衰减率以确定所述患者的校准肾小球滤过率。
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