CN111892594A - 含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙的制备与应用 - Google Patents

含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙的制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含取代吡唑单元的1‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑β‑咔啉酰腙的制备与应用。经1‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑β‑咔啉酰肼与取代吡唑醛缩合而得到。所述含取代吡唑单元的1‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑β‑咔啉酰腙对肿瘤细胞HGC‑27和HepG2显示出优良的抑制活性，该化合物可以用来制备抗肿瘤细胞药物。

Description

含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙的 制备与应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙的制备与应用。
背景技术
目前，恶性肿瘤严重威胁着人类的健康，而且癌症的发病率也逐年上升。这就需要探索出有效的抗癌药物与治疗方法。
β-咔啉酰腙是重要的含氮杂环，β-咔啉酰腙类衍生物对许多肿瘤细胞表现出抑制效果。
吡唑亦为重要的含氮杂环骨架，不少取代吡唑类化合物对肿瘤细胞也产生优异的抑制活性。
为了进一步探索出具有优良抗肿瘤活性的β-咔啉酰腙类化合物，将取代吡唑单元与β-咔啉酰腙结构合理地组合在一起。本发明公开了一类具有药用价值的含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙。
发明内容
本发明的目的是提供对肿瘤细胞HGC-27和HepG2展现出较好抑制活性的含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤细胞药物方面的用途。
为解决上述技术问题，本发明提供含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙，有如下结构：
Figure BDA0002650205340000011
Figure BDA0002650205340000021
本发明提供上述含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙的制备方法，其特征在于包括如下的反应步骤：
Figure BDA0002650205340000022
Figure BDA0002650205340000031
其中，中间体1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰肼参照文献(Chin.J.Org.Chem.2016,36,1431)的方法制备得到，取代吡唑醛中间体参照文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,3818)的方法制备得到。
通式I化合物对HGC-27和HepG2等肿瘤细胞具有良好的抑制作用。
本发明公开的含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙对HGC-27和HepG2肿瘤细胞呈现出抑制活性。因此，可以用于制备抗肿瘤细胞药物。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则。
实施例1：
Figure BDA0002650205340000041
在一反应瓶中加入7mmol中间体Ⅱ、9mmol中间体Ⅲa及35mL正丁醇，然后将反应液加热回流反应15小时。减压蒸去溶剂后的所得粗品经硅胶柱层析纯化得目标物Ia；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.91(s,1H,NH),11.63(s,1H,NH),8.86(s,1H,Ar-H),8.44(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),8.36(s,1H,N＝CH),7.70(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.60(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.47(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H),7.33(s,3H,Ar-H),7.08(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H),3.93(s,6H,CH3),3.78(s,3H,CH3),3.58(s,3H,CH3),2.45(s,3H,CH3).
实施例2：
Figure BDA0002650205340000042
在一反应瓶中加入10mmol中间体Ⅱ、12mmol中间体Ⅲb及35mL乙醇，然后向其中滴加6滴冰乙酸。将反应液加热回流6小时。减压蒸去溶剂后所得粗品经硅胶柱层析纯化得目标物Ib；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.90(s,1H,NH),11.62(s,1H,NH),8.86(s,1H,Ar-H),8.36-8.47(m,2H,Ar-H and N＝CH),7.60-7.72(m,2H,Ar-H),7.10-7.33(m,7H,Ar-H),3.93(s,6H,CH3),3.78(s,3H,CH3),3.59(s,3H,CH3),2.45(s,3H,CH3).
实施例3：
Figure BDA0002650205340000051
在一反应瓶中加入7mmol中间体Ⅱ、8mmol中间体Ⅲc及30mL N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，然后将反应液室温搅拌19小时。减压蒸去溶剂后所得的粗品经硅胶柱层析纯化得目标物Ic；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.91(s,1H,NH),11.60(s,1H,NH),8.86(s,1H,Ar-H),8.45(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),8.35(s,1H,N＝CH),7.70(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.60(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.54(t,1H,J＝9.2Hz,Ar-H),7.33(m,3H,Ar-H),7.05(m,2H,Ar-H),3.94(s,6H,CH3),3.79(s,3H,CH3),3.64(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3).
实施例4：
Figure BDA0002650205340000052
在一反应瓶中加入3mmol中间体Ⅱ、4mmol中间体Ⅲd及35mL 2-丁酮，然后将反应液室温搅拌13小时。减压蒸去溶剂后所得粗品经硅胶柱层析纯化得目标物Id；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.91(s,1H,NH),11.64(s,1H,NH),8.85(s,1H,Ar-H),8.44(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),8.33(s,1H,N＝CH),7.84(s,1H,Ar-H),7.69(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.60(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.31-7.39(m,4H,Ar-H),6.89(d,1H,J＝8.8Hz,Ar-H),3.93(s,6H,CH3),3.78(s,3H,CH3),3.60(s,3H,CH3),2.45(s,3H,CH3).
实施例5：
化合物对肿瘤细胞的活性测试
通过四甲基氮唑蓝比色法(MTT)测试了化合物的体外抗肿瘤活性。测试细胞为人胃癌细胞HGC-27和人肝癌细胞HepG2。选以5-氟尿嘧啶(5-FU)为阳性对照药。取处于指数生长期的癌细胞制成4×103个细胞/mL的细胞悬液，接种于96孔板中，在CO2培养箱中培养36小时。将待测化合物的供试液(10μL)加入测试孔中，每个浓度设平行孔，并使用等量的DMSO作空白对照，在CO2培养箱中培养24小时，弃上清液，每孔加入10μL 5％的MTT，培养4小时，吸弃上清液，每孔加入100μL DMSO，在振动器振荡20分钟，用酶标仪在570nm波长测定OD值，计算细胞抑制率。细胞抑制率＝(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％，通过机率单位加权回归法计算出化合物的IC50值。
表1.Ia-Id的抗肿瘤活性数据(IC50,μM)
化合物 HGC-27 HepG2
Ia 2.39 0.29
Ib 0.68 0.44
Ic 0.45 0.83
Id 0.99 0.91
5-FU 34.10 37.80
从表1中的试验数据可以看出，所制备的化合物Ia-Id对人胃癌细胞HGC-27和人肝癌细胞HepG2均有较好的抗肿瘤作用。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实例的限制，上述实例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (3)

1.一种含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙I，其特征在于结构为：
Figure FDA0002650205330000011
2.如权利要求1所述的含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙I的制备方法，其特征在于方法如下：
Figure FDA0002650205330000021
3.如权利要求1所述的含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙I在抗肿瘤细胞方面的用途，其特征在于：含取代吡唑单元的1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉酰腙I对肿瘤细胞HGC-27和HepG2呈现出良好的抑制活性。
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