CN111888476A - 盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明药物制剂技术领域，是关于盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物。本发明同时涉及盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物的制备方法。本发明的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其中该组合物包含聚环氧乙烷和多糖胶作为释放聚合物，和一种或多种可药用辅料。本发明的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物具有与上市产品近似的溶出释放性质，并具有优异的质量稳定性。
Description
技术领域
本发明药物制剂技术领域，是关于盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物。本发明同时涉及盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物的制备方法。
背景技术
盐酸曲美他嗪，[1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazine dihydrochloride]，其化学结构式如下：
盐酸曲美他嗪易溶于水以及微溶于醇。
它具有两个酸度系数(pKa)4.32和8.95。它可调节离子交换和细胞外交换，纠正由缺血引起的跨细胞膜的离子异常流动，并防止由缺氧引起的细胞水肿。因此，它确保了离子泵的功能和钠钾跨膜通量，并维持了细胞内稳态。
盐酸曲美他嗪在治疗上用作冠状血管舒张剂，用于预防性治疗心绞痛，在发作期间，脉络膜视网膜发作期间以及血管源性头晕(耳性眩晕，耳鸣)。
作为速释制剂，盐酸曲美他嗪应每天口服，剂量为40至60mg，分次服用。它被生物体迅速吸收并消除，血浆半衰期约为6.0+/-1.4小时，时间最高值(T max)约为1.8+/-0.7小时。由于它的血浆半衰期较短，在实践中，每天两次或三次，每次20mg，以确保血浆水平稳定。但是由于其吸收速度快，这些立即释放的形式药物会在给药后导致血浆水平升高至最大值，并在下一次给药时回落到非常低的血浆水平，导致稳态时峰值和谷值血浆水平差异很大。在长期治疗慢性缺血性疾病中，盐酸曲美他嗪被认为是安全的药物。这迫使将速释剂型制成每日一次的持续释放制剂以达到规则和恒定的血浆水平，这也有利于患者对其治疗的依从性。
美国专利4,814,176号描述了一种持续释放制剂，其包含：a)几丁质，壳聚糖或其混合物，和b)阴离子聚合物化合物，例如具有羧基，磺酸基或能够提供同等化合物的基团。它提到了曲美他嗪在这个体系中可作为实施例之一，但没有提供关于曲美他嗪作为持续释放制剂的任何详细研究。
欧洲专利申请第0 673 649号描述了用于曲美他嗪或其一种可药用盐的延长释放的药物组合物，其特征在于曲美他嗪的延长释放是通过使用水不溶性聚合物和包衣于其上的增塑剂的混合物来控制的。储库系统含有80mg盐酸曲美他嗪。但是，对12名志愿者进行的体内生物利用度研究显示，在80mg剂量下，稳态血浆浓度(Css)约为110ng/ml。
欧洲专利申请第1108424B号描述了可延长释放曲美他嗪或其可药用盐的基质片剂，其特征在于，通过使用存在于基质中的纤维素衍生物聚合物(选自羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟甲基纤维素，甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
国际专利申请第WO2002/51417号描述了曲美他嗪或其可药用盐的固体药物组合物，它包含可热成型的曲美他嗪或其可药用盐与一种或多种选自聚甲基丙烯酸酯群的聚合物混合，曲美他嗪的释放仅受所用聚甲基丙烯酸酯的性质控制。
欧洲专利申请第EP1195160号描述了一种缓释基质药物片剂组合物，其包含60mg的TMZ HCl和形成水解胶体的材料和/或疏水性聚合物和/或其他疏水性材料作为阻滞剂，其以持续和可再现的方式在长时间内释放TMZ HCl。在口服后24小时内达到曲美他嗪持续作用的时间。通过热熔制粒制备缓释基质片剂，其包括以下步骤：
a)用疏水性聚合物和/或其他疏水性材料中的至少一种将盐酸曲美他嗪制粒以形成颗粒状物质；
b)其特征在于混合物是通过在40℃至120℃的温度下进行热熔制粒。
本发明利用多个设备及多步骤过程，该过程费力，费时且具有潜在的交叉污染风险。
欧洲专利申请第EP1448173A号描述了一种制备药物组合物的过程，该药物组合物包含盐酸曲美他嗪(TMZ HCl)用于“每天一次”，每次60mg的新颖的组合，该制剂显示为pH独立以及无潜伏期在体外释放，该过程包括：
将TMZ HCl溶解在水性或水醇介质中，
将粘合剂分散和/或溶解在水性或水醇介质中，
将TMZ HCl溶液与粘合剂分散液混合，
将抗粘剂和/或助流剂添加到TMZ HCl粘合剂分散体中。
将分散液喷洒在惰性种子(例如糖球)上，然后干燥以获得药芯，
在水性或有机溶剂中，在有或没有增塑剂和抗粘剂的情况下，用一种或多种水不溶性聚合物顺序涂覆，然后必要时在单个设备(如流化床处理机)中以连续固化方式进行干燥，以获得均匀形状和大小的未团聚微珠状的可持续釋放TMZ HCl。
同样，本发明还利用涉及多个设备及多步骤过程，这是费力的，费时的并且具有潜在的交叉污染。
EP1881831A持续释放的固体药物组合物包含曲美他嗪或可药用盐，与至少一种聚环氧乙烷和至少一种润滑剂，并可与一种或多种可药用辅料组合。
上述的专利/申请描述了用于制备盐酸曲美他嗪缓释剂型的各种技术/方法，例如储库系统，基质递送系统，热熔制粒法，非珍珠包衣技术。所有这些技术/过程都很费力，费时，并且可能产生交叉污染。盐酸曲美他嗪是高度水溶性的分子，需要大量的聚环氧乙烷来控制剂量的释放，以保持药物的长时间释放效能。不过，使用大量的聚环氧乙烷是有毒并且由监管机构所接受。另外，使用大量的多糖胶来控制盐酸曲美他嗪的释放会在稳定期间使制剂不稳定。因此有需要开发简单而具有成本效益的方法/技术以制备盐酸曲美他嗪的改良释放剂型。本发明的发明者在不断努力开发一种成本有效且稳定的盐酸曲美他嗪的改良释放组合物的过程中，开发了一种由聚环氧乙烷和多糖胶组成的组合物，作为用于盐酸曲美他嗪的释放聚合物，该组合物稳定并保持了盐酸曲美他嗪的长时间释放效能。
发明内容
本发明的主要目的是提供稳定的盐酸曲美他嗪的改良释放组合物。
另一个目的是提供简单并符合成本效益的盐酸曲美他嗪稳定改良释放组合物。
本发明的一个实施方案涉及盐酸曲美他嗪的稳定改良释放组合物。
在本发明的另一个实施方案中，涉及盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其包含聚环氧乙烷和多糖胶作为释放聚合物和一种或多种可药用的辅料。
在本发明的另一个实施方案中，涉及用于制备盐酸曲美他嗪的稳定改良释放组合物的方法。
本发明提供了盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物。
本发明还提供了盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其中该组合物包含聚环氧乙烷和多糖胶作为释放聚合物，和一种或多种可药用辅料。
根据本发明使用的聚环氧乙烷的分子量范围为100,000至7,000,000，可用于释放聚合物。尤其是分子量为5,000,000至7,000,000的聚环氧乙烷可用于释放聚合物。所述聚环氧乙烷在水溶液中质量浓度为1％的聚环氧乙烷，该溶液在25℃时的粘度在7,500mPa/s至10,000mPa/s之间。
与组合物的总重量相比，根据本发明的改良释放组合物包含25-45％重量的聚环氧乙烷。
用于本发明的多糖胶与聚环氧乙烷的质量比例为1:10至10：1。
根据本发明的多糖胶可以选自黄原胶，瓜耳胶，琼脂，黃芪膠，刺槐豆胶中的一种及其组合。
与组合物的总重量相比，根据本发明的改良释放组合物包含8-20重量％的黄原胶。
根据本发明的一种或多种可药用辅料选自稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂中的一种及其组合。
根据本发明使用的合适的稀释剂可以选自微晶纤维素，甘露醇，乳糖，淀粉，玉米淀粉，小麦淀粉，马铃薯淀粉，无水磷酸氢钙，山梨糖醇，蔗糖，磷酸二钙中的一种及其组合。
根据本发明使用的合适的粘合剂可以选自聚维酮，藻酸，淀粉，马铃薯淀粉，小麦淀粉，玉米淀粉，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，明胶中的一种及其组合。
根据本发明使用的合适的崩解剂可以选自羟乙酸淀粉钠，交联维酮，微晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钾，淀粉中的一种及其组合。
根据本发明使用的合适的润滑剂可以选自硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，富马酸，硬脂酸钙，氢化植物油，甘油二十二烷酸酯中的一种及其组合。
根据本发明使用的合适助流剂可以选自磷酸三钙，纤维素粉，胶体二氧化硅，氧化镁，硅酸镁，三硅酸镁，淀粉，滑石粉中的一种及其组合。
作为本发明一种优选实施方案，
| 拟议的辅料范围 | 数量mg/片 |
| 聚环氧乙烷 | 140mg(Range:120mg–160mg) |
| 聚维酮K90 | 2mg(Range:1-6mg) |
| 无水磷酸氢钙 | 29mg(Range:20-40mg) |
| 胶体二氧化硅 | 2mg(1–6mg) |
| 硬脂酸镁 | 2mg(1–6mg) |
其他可供选择的稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂参照上表用量进行选择。
根据本发明的改良释放剂型可以是片剂，胶囊剂，颗粒剂或微丸。
片剂可以用薄膜包衣剂如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯醇及其组合以及加工助剂包衣。
通过直接压片，湿法制粒和干法制粒来制备根据本发明的曲美他嗪盐酸盐的稳定的改良释放组合物。
通过直接压制方法来制备根据本发明的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物更为理想。
本发明的直接压缩包括以下步骤：
a)材料过筛；
b)过筛后材料混合；
c)润滑(可选)；
d)压片。
本发明的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物具有与上市产品近似的溶出释放性质，并具有优异的质量稳定性。
具体实施方式
本发明通过以下非限制性例子进行说明，但本发明不局限于此：
例子1：仅含聚环氧乙烷的组合物
制备方法的简要说明：
·分别通过#30筛网筛分盐酸曲美他嗪，无水磷酸氢钙，黄原胶，聚环氧乙烷，胶体二氧化硅，聚维酮K90和用#40网筛分硬脂酸镁。
·混合过筛后的盐酸曲美他嗪，无水磷酸氢钙，聚环氧乙烷，黄原胶，胶体二氧化硅，聚维酮K90并搅拌混合20分钟。
·将上述混合物用筛分的硬脂酸镁润滑5分钟。
·将润滑后的混合物压缩成片剂。
上述压制片剂的溶出度是使用900ml的0.1N盐酸作为溶出介质和USP II型设备50rpm转速分析，并与参考品VASTAREL 35(批号832868)进行比较。
上述数据的结果表明，药物的释放量与参考品相当，但该参考品含有大量的聚环氧乙烷，并已达到有毒水平，并且在稳定过程中，片剂也改变了其物理外观。
例子2:仅含多糖胶的组合物
制备方法的简要说明：
·分别通过#40筛网筛分盐酸曲美他嗪，无水磷酸氢钙，黄原胶，聚环氧乙烷，胶体二氧化硅，聚维酮K90和硬脂酸镁。
·混合过筛后的盐酸曲美他嗪，无水磷酸氢钙，聚环氧乙烷，黄原胶，胶体二氧化硅，聚维酮K90并搅拌混合20分钟。
·将上述混合物用筛分的硬脂酸镁润滑5分钟。
·将润滑后的混合物压缩成片剂。
·压制片剂用薄膜包衣剂包衣。
上述压制片剂的溶出度是使用900ml的0.1N盐酸作为溶出介质和USP II型设备50rpm转速分析，并与参考品VASTAREL 35(批号832868)进行比较。
上述数据的结果表明药物的释放与参考品相当。然后将上述片剂与参考品一起在40℃/75RH下进行稳定性测试。三个月后，对片剂中的相关物质进行了分析，结果如下：
例子2和参考品的相关物质对比数据(
35mg)
在稳定测试期间，相关物质值与初始值相比正在增加，尤其是杂质C超过ICH限值。
例子3:根据本发明的具有多糖胶和聚环氧乙烷的组合物
| 成分 | 数量mg/片 |
| 盐酸曲美他嗪 | 35mg |
| 黄原胶 | 30mg |
| 聚环氧乙烷 | 73mg |
| 聚维酮K90 | 2mg |
| 无水磷酸氢钙 | 60mg |
| 胶体二氧化硅 | 8mg |
| 硬脂酸镁 | 2mg |
| 片剂总重量 | 210mg |
制备方法的简要说明：
·分别通过#30筛网筛分盐酸曲美他嗪，无水磷酸氢钙，黄原胶，聚环氧乙烷，胶体二氧化硅，聚维酮K90和硬脂酸镁。
·混合过筛后的盐酸曲美他嗪，无水磷酸氢钙，聚环氧乙烷，黄原胶，胶体二氧化硅，聚维酮K90并搅拌混合20分钟。
·将上述混合物用筛分的硬脂酸镁润滑5分钟。
·将润滑后的混合物压缩成片剂。
·压制片剂用薄膜包衣剂包衣。
上述压制片剂的溶出度是使用900ml的0.1N盐酸作为溶出介质和USP II型设备50rpm转速分析，并与参考品VASTAREL 35(批号832868)进行比较。
上述数据的结果表明药物的释放与参考品相当。然后将上述片剂与参考品一起在40℃/75RH下进行稳定性测试。三个月后，对片剂中的相关物质进行了分析，结果如下：
例子3和参考品的相关物质对比数据(
35mg)
在稳定性研究过程中，相关物质值完全在规格内以及ICH限制内，并且与参考品相当。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，该组合物包含盐酸曲美他嗪，以及聚环氧乙烷和多糖胶作为释放聚合物，和一种或多种可药用辅料。
2.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，所述聚环氧乙烷的分子量范围为100,000至7,000,000，当其在水溶液质量浓度为1%时，该溶液在25oC时的粘度在7,500mPa / s至10,000 mPa / s之间；优选分子量为5,000,000至7,000,000。
3.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，与组合物的总重量相比，包含25-45%重量的聚环氧乙烷。
4.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，多糖胶与聚环氧乙烷的质量比例为1:10至10：1。
5.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，所述多糖胶可以选自黄原胶，瓜耳胶，琼脂，黃芪膠，刺槐豆胶及其组合，与组合物的总重量相比，多糖胶的用量为8-20重量％。
6.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，多糖胶为黄原胶，与组合物的总重量相比，包含8-20重量％的黄原胶。
7.根据权利要求1-6任一项所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，一种或多种可药用辅料选自稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂中的一种及其组合。
8.根据权利要求7所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，稀释剂可以选自微晶纤维素，甘露醇，乳糖，淀粉，玉米淀粉，小麦淀粉，马铃薯淀粉，无水磷酸氢钙，山梨糖醇，蔗糖，磷酸二钙中的一种及其组合；
粘合剂可以选自聚维酮，藻酸，淀粉，马铃薯淀粉，小麦淀粉，玉米淀粉，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，明胶中的一种及其组合；
崩解剂可以选自羟乙酸淀粉钠，交联维酮，微晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钾，淀粉中的一种及其组合；
润滑剂可以选自硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，富马酸，硬脂酸钙，氢化植物油，甘油二十二烷酸酯中的一种及其组合；
助流剂可以选自磷酸三钙，纤维素粉，胶体二氧化硅，氧化镁，硅酸镁，三硅酸镁，淀粉，滑石粉中的一种及其组合。
9.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，所述改良释放组合物的剂型可以是片剂，胶囊剂，颗粒剂或微丸，当为片剂时，片剂可以用薄膜包衣剂如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯醇及其组合以及加工助剂包衣。
10.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其特征在于，通过直接压片，湿法制粒和干法制粒来制备所述盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物。
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