CN111848528B - 一种预防和/或治疗癌症的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种预防和/或治疗癌症的化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111848528B
CN111848528B CN201910357130.3A CN201910357130A CN111848528B CN 111848528 B CN111848528 B CN 111848528B CN 201910357130 A CN201910357130 A CN 201910357130A CN 111848528 B CN111848528 B CN 111848528B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
alkyl
compound
formula
carcinoma
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910357130.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111848528A (zh
Inventor
何伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING JIALIN PHARMACEUTICAL CO LTD
Original Assignee
BEIJING JIALIN PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING JIALIN PHARMACEUTICAL CO LTD filed Critical BEIJING JIALIN PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority to CN201910357130.3A priority Critical patent/CN111848528B/zh
Priority to PCT/CN2020/098472 priority patent/WO2020221376A1/zh
Publication of CN111848528A publication Critical patent/CN111848528A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111848528B publication Critical patent/CN111848528B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、醚、酯、前药和溶剂化物，所述的化合物能够用于预防和/或治疗癌症，

Description

一种预防和/或治疗癌症的化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种预防和/或治疗癌症的化合物及其制备方法。
背景技术
BRG1和BRM是哺乳动物染色质重构复合物SWI/SNF的核心ATP酶亚单位，两者结构相似、功能互补。BRG1的ATP水解酶结构域可以结合并水解ATP提供能量，使染色质重构复合物结合到染色质上介导DNA从核小体上解离从而调节基因的转录。BRG1的C-末端是一个组蛋白密码的reader结构域，它可以特异性的识别乙酰化修饰的赖氨酸，该过程对于染色质重构复合物结合到正确的染色质位点至关重要。
已有研究认为，BRG1参与调控一些和肿瘤发生发展转录突变，如CD44、c-fos等，而且在肺癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌等癌症中，BRG1是发病重要的抑癌基因。另外，Takahiro Oike等人也报道BRM蛋白可以作为BRG1缺乏型肺癌治疗的候选靶点。通过免疫组化分析方法显示，约10％的非小细胞肺癌(NSCLCs)患者中存在BRG1-缺乏和BRM过表达的现象，因此证明针对BRM靶点的疗法具有可行性，并且BRG1的缺失也发生在其他癌症中，包括胰腺，皮肤和脑癌，例如BRG1最近被确定为在成神经管细胞瘤中经常突变的基因，由此针对BRM蛋白的靶向治疗可适用于治疗各种癌症。
CN105523955A公开了一系列用于癌症治疗的化合物，特别是对于BRG1基因缺失的非小细胞肺癌具有治疗作用，然而其中披露的化合物仍然存在活性不足以及成药性差的缺陷，特别是对于2-(1H-吡唑-3-基)苯酚类型的化合物而言，吡唑环上的取代基仅能够适用于烷基取代基团，极大的限制了应用范围。
发明内容
本发明的一个方面提供式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、醚、酯、前药和溶剂化物，
Figure BDA0002045739220000021
其中，R1、R2、R3独立的选自-H、-OH、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-O杂环烷基或-N杂环烷基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；
R4选自卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-O杂环烷基或-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、苯基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；
X可以存在或不存在，当X存在时，X为-CH2-或-CO-。
当X不存在时，所述化合物的结构通式为：
Figure BDA0002045739220000022
当X为-CH2-时，所述化合物的结构通式为：
Figure BDA0002045739220000023
当X为-CO-时，所述化合物的结构通式为：
Figure BDA0002045739220000031
优选的，其中，R1、R2、R3独立的选自-H、-OH、卤素、-CN、C1-3直链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-3直链烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
在本发明的优选实施例中，R1、R3为H，R2选自卤素，更优选的，所述卤素为F。
R4选自C1-4直链烷基、
Figure BDA0002045739220000032
Figure BDA0002045739220000033
m、n、p、q、t独立的选自0-4之间的整数，优选的，选自0-2之间的整数，当m、n、p、q或t为0时，代表所限定的基团不存在。更优选的，n选自0、1或2，m、p、q、t独立的选自0、1或2。
R5、R6、R9、R10独立的选自-H、-OH、卤素、-CN、-CF3、C1-4直链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-6环烷基、-SO2(C0-10烷基)，其中C原子上的H可被以下基团取代：-OH、卤素、-CN、-SO2、-OCHF2、-OCF3、-CF3。
R7、R8独立的选自-H、C1-4直链烷基、C3-6环烷基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)，其中C原子上的H可被以下基团取代：-OH、卤素、-CN、-SO2、-OCHF2、-OCF3、-CF3。
在本发明的优选实施方式中，所述R4选自-CH3、
Figure BDA0002045739220000034
Figure BDA0002045739220000035
Figure BDA0002045739220000041
在本发明更具体实施方式中，提供如下的具体化合物：
Figure BDA0002045739220000042
Figure BDA0002045739220000051
Figure BDA0002045739220000061
本发明所述的式(I)的化合物可以采用如下的反应路线进行：
路线1：2,3-二氢-4(1H)-喹唑啉酮类(BRM2 46-52,65-66,69,71-72)的合成
Figure BDA0002045739220000071
其中，所述R2选自-H、-OH、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-O杂环烷基或-N杂环烷基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
R4选自卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-O杂环烷基或-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、苯基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
路线2：2,3-二氢-4(1H)-喹唑啉酮类(BRM2 53-64,67-68,70)的合成
Figure BDA0002045739220000081
其中，n、p独立的选自0-4之间的整数，优选的，n、p独立的选自0、1或2。
R6选自-H、-OH、卤素、-CN、-CF3、C1-4直链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-6环烷基、-SO2(C0-10烷基)，其中C原子上的H可被以下基团取代：-OH、卤素、-CN、-SO2、-OCHF2、-OCF3、-CF3。
路线3：亚苯甲酰基脲系列化合物(GL110-122)的合成
Figure BDA0002045739220000082
其中，R3选自-H、-OH、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-O杂环烷基或-N杂环烷基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
R4选自卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-O杂环烷基或-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、苯基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
本发明所述的药学上可接受的盐中包括酸加成盐和碱加成盐。
所述的酸加成盐包括但是不限于来自无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和膦酸的盐，以及来自有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸和脂肪族和芳香族磺酸的盐。因此，这些盐包括但是不限于硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，碘酸盐，乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，乙二酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，酞酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，马来酸盐，酒石酸和甲磺酸盐，还包含氨基酸的盐如精氨酸盐，葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐等。酸加成盐可以通过以常规方式使游离碱与足够量的所需酸接触形成盐的方式制备。可通过使盐与碱接触重新生成游离碱形式，并且以常规方式分离该游离碱。
所述的碱加成盐与金属或者胺形成，诸如碱金属和碱土金属的氢氧化物，或者与有机胺形成。用作阳离子的金属的例子包括但是不限于钠、钾、镁、和钙。适当的胺的例子包括但是不限于N，N′-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺(乙烷-1，2-二胺)，N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。碱加成盐可通过以常规方式使游离酸与足够量的所需碱接触形成盐的方式制备。可通过使盐与酸接触重新生成游离酸形式，并且以常规方式分离游离酸。
本发明所述的立体异构体包括对映体、非对映体和几何异构体的形式存在。本发明的一些化合物具有环烷基，其可在超过一个碳原子上被取代，在这种情况下，其所有的几何形式，包括顺式和反式，及其混合物，都处在本发明的范围内。
本发明所述的溶剂化物是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物可被分离出来，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中。“溶剂化物”包括溶液相的和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中一个或多个溶剂分子为H2O的溶剂化物。
本发明所述的前药指适于对患者给药的无过分毒性、刺激性和变态反应等的并且对其应用目的有效的式Ⅰ化合物形式，包括缩醛、酯和两性离子形式。前药在体内转化(例如通过在血液中水解)得到上式的母体化合物。
本发明另外提供了药物组合物，其包含本发明的化合物(例如式I化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药和溶剂化物)，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。优选地，药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物可以配制为以下形式的药物组合物：糖浆剂，酏剂，悬浮剂，粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊，锭剂，水溶液，霜剂，膏剂，洗液剂，凝胶剂，乳剂等。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，该制剂被再分成包含适当的量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，该包装含有离散的量的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂。另外，单位剂型可以是胶囊，片剂或者其可以是在包装形式中的适当数目的任何这些剂型。
单位剂量制剂中活性组分的量可从0.001毫克到1000毫克之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。如果需要，组合物还可包含其它适合的治疗剂。
可药用载体部分地根据给用的具体组合物而定，并根据组合物的具体给药方法而定。因此，本发明的药物组合物存在各种适当的制剂。
本发明的化合物，单独或与其它适当的组分结合，被制成气雾剂(即，它们可被“雾化”)以经由吸入被给药。气雾剂可被置于可接受的被加压的发射剂诸如二氯二氟己烷、丙烷、氮气等中。
适于非肠胃给药诸如例如通过静脉内、肌内、皮内和皮下途径给药的制剂包括含水和非水的等渗无菌注射液，其可包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，和使制剂与接受者的血液等渗的溶质，以及含水和非水的无菌悬浮剂，其可包含助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂和防腐剂。在本发明的实践中，组合物可通过例如静脉内输注，经口，局部，腹膜内，膀胱内和鞘内给药。化合物的制剂可存在于单位剂量或者多剂量密封容器诸如安瓿和小瓶中。注射用溶液液和悬浮液可从先前所述类型的无菌粉剂、颗粒和片剂制备。
在本发明的环境下，对对象剂量给用应当足够随着时间在对象体内产生有益的治疗学应答。剂量通过所用的具体化合物的效力和对象的病况、以及待治疗对象的体重或者体表面积而定。剂量的大小将根据在具体对象中伴随具体化合物给药产生的任何不利副作用的存在、性质和程度而定。在正被治疗的病症的治疗或者预防中确定待给药的化合物的有效量中，医师可以评价诸如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进程等因素而定。
本发明还提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药和溶剂化物在预防和/或治疗癌症中的应用。
本发明还提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药和溶剂化物在癌症免疫疗法中的应用。
本发明还提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药和溶剂化物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
本发明所述的癌症包括淋巴瘤，母细胞瘤，髓母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，肉瘤，脂肪肉瘤，滑膜细胞肉瘤，神经内分泌肿瘤，类癌肿瘤，胃泌素瘤，胰岛细胞癌，间皮瘤，神经鞘瘤，听神经瘤，脑膜瘤，腺癌，黑素瘤，白血病或淋巴样恶性肿瘤，鳞状细胞癌，上皮鳞状细胞癌，肺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，腺癌肺癌，肺鳞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，肛门癌，阴茎癌，梅克尔细胞癌，食管癌，胆道肿瘤，头颈部癌和血液恶性肿瘤。
本发明中所述的术语C0-10烷基，C0烷基是指H，因此，C0-10烷基包括H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基。
本发明中所述的术语C1-10亚烷基，包括C1亚烷基、C2亚烷基、C3亚烷基、C4亚烷基、C5亚烷基、C6亚烷基、C7亚烷基、C8亚烷基、C9亚烷基、C10亚烷基。
本发明中所述的术语C3-10环烷基，包括C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基、C9环烷基、C10环烷基。
本发明中所述的术语C1-6烷基，包括HC1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基。
本发明中所述的术语C1-6直链烷基，包括甲基、乙基、C3直链烷基、C4直链烷基、C5直链烷基、C6直链烷基。
本发明中所述的术语C3-6环烷基，包括C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基。
本发明所述的术语卤素，包括氟、氯、溴、碘。
本发明所述的术语杂环烷基是指含3-10个环原子，优选5-10个环原子的非芳香的饱和单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫原子。优选的杂环烷基含有5-6个环原子。杂环烷基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。代表性的单环杂环烷基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
本发明所述的术语杂环芳香基是指含5-14个环原子，优选5-10个环原子的芳香单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫原子。优选的杂环芳香基含有5-6个环原子。代表性的杂环芳香基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-硫杂二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。
本发明所述的术语Me代表甲基的缩写。
本发明所述的术语Ph代表苯基的缩写。
本发明所述的术语Boc代表叔丁氧羰基的缩写。
本发明所述的术语“单位剂型”指适合作为人受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位包含与需要的药物载体结合的经计算可在治疗期间的过程中产生期望的预防或治疗效果的预定量的活性物质。
本发明所述的术语“辅料”含义是该成分没有生物活性或其他不良活性的杂质，例如该成分可以纳入公开的药物制剂并给与患者，但不引起显著的不良生物效果或以有害的方式和该制剂中包含的其他成分产生相互作用。
本发明所述的术语“治疗”包括抑制、延迟、缓和、减弱、限制、减轻或消退疾病、障碍、病症或状态，其发生和/或进程，和/或其症状。
本发明所述的术语“预防”包括减小以下风险：患有、感染或经历疾病、障碍、病症或状态，其发生和/或进程，和/或其症状。
本发明所述的术语“包含”表示“开放”或“包含性”用语，使得它们包括列举的要素，而且还允许包括额外的、未提及的要素。
本发明所述的术语“约”通常意指所述值的+/-5％，更通常指所述值的+/-4％，更通常指所述值的+/-3％，更通常指所述值的+/-2％，更通常指所述值的+/-1％，更通常指所述值的+/-0.5％。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1化合物BRM2 46-52,65-66,69,71-72的制备
路线1：2,3-二氢-4(1H)-喹唑啉酮类(BRM2 46-52,65-66,69,71-72)的合成
Figure BDA0002045739220000141
在N2保护下，将化合物R4-NH2(1.2eq)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，1.2eq)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，3eq)加入化合物24(1eq)的THF溶液中，加热至50℃，反应6h，反应结束后旋干溶剂，加入适量蒸馏水，用二氯甲烷萃取。粗品用硅胶柱层析纯化得到化合物25。将Fe(5eq)、HCl(8eq)加入化合物25(1eq)的乙醇溶液，加热回流，反应1h，加入饱和的碳酸钠溶液，中和至弱碱性，用二氯甲烷萃取。粗品用硅胶柱层析纯化得到化合物26。在N2保护下，将三溴化硼(BBr3，5eq)加入化合物26(1eq)的二氯甲烷溶液中,室温反应2h，加入碳酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。粗品用硅胶柱层析纯化得到化合物BRM2-51。在化合物26加入甲酸，加热回流1h，反应结束后旋干溶剂得到化合物27。在N2保护下，将硼氢化钠(NaBH4，30eq)加入化合物27的乙醇溶液中，反应3h，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取。粗品用硅胶柱层析纯化得到化合物28。在N2保护下，将BBr3(5eq)加入化合物28(1eq)的二氯甲烷溶液中,室温反应2h，加入碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。粗品用硅胶柱层析纯化得到化合物BRM2-46-50、52、65-66、69、71-72。
实施例2化合物BRM2 53-64,67-68,70的制备
路线2：2,3-二氢-4(1H)-喹唑啉酮类(BRM2 53-64,67-68,70)的合成
Figure BDA0002045739220000151
在N2保护下，将硼酸化合物(1.1eq)，四(三苯基膦)钯(Pd[P(C6H5)3]4，0.01eq)，K2CO3(3eq)加入乙二醇二甲醚(DME)：H2O(3:1)溶液中，加热至80℃，反应12h，加入适量蒸馏水，用二氯甲烷萃取。粗品用硅胶柱层析纯化得到化合物29。将BBr3(5eq)加入化合物29(1eq)的二氯甲烷溶液中，室温反应2h，加入t碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。粗品用硅胶柱层析纯化得到化合物BRM2-53-64、67-68、70。
实施例3化合物GL110-122的制备
亚苯甲酰基脲系列化合物(GL110-122)的合成
Figure BDA0002045739220000152
将化合物13(1.0eq)加入到甘氨酸甲酯盐酸盐(1.0eq)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，1.1eq)，3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(HOOBt，1.1eq)以及N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，4.0eq)二氯甲烷溶液中，室温反应，后旋干溶剂，所得物用硅胶柱层析纯化得到化合物14。化合物14在氢气的中Pd/C还原，得到固体溶解于二氯甲烷中，向上述溶液中加入三光气以及三乙胺(2.0eq)，回流反应，旋干后，所得物用硅胶柱层析纯化得到化合物15。氢氧化锂(LiOH)的水溶液加入到所得化合物的乙醇溶液中，室温反应，旋干有机溶剂，调节PH值到2.0，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得到化合物16。有机胺,EDCI(1.1eq)，HOOBt(1.1eq)以及DIPEA(2.0eq)加入到化合物16的二氯甲烷溶液中，室温反应，后旋干溶剂，所得物用硅胶柱层析纯化得到化合物GL110--122。
实施例4实施例1-3制备的化合物的细胞活性测试
采用CCK-8法测试分子对细胞的增殖毒性。CCK-8试剂中含有WST–8：化学名：2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物(Formazan)。生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比。用酶联免疫检测仪在450nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。该方法已被广泛用于一些生物活性因子的活性检测、大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞增殖试验、细胞毒性试验以及药敏试验等。相较于MTT法，CCK-8法检测灵敏度很高，重复性好，对细胞毒性小，故选用CCK-8法测试分子对细胞增殖毒性。
通过CCK-8法对TSA测试结果相对较好的分子进行细胞增殖毒性检测。首先单浓度测试分子对于H1299和A549细胞(BRM+/BRG1-)的细胞毒性(2个复孔)，在单浓度测试结果的基础上，选择毒性强的分子测试IC50。在IC50的基础上，对Hela细胞或U2OS细胞(BRG1+/BRM+)测试在IC50浓度下的分子的细胞毒性以确定分子的脱靶效应。
实施例5实施例1-3制备的化合物的IC50值测试
收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，在96孔板中每孔加入100ul，铺板使待测细胞调密度至1000-10000孔(边缘孔用无菌PBS填充，根据细胞的不同选择不同的细胞浓度)；5％CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底(24h)，将培养基用药物替换，每孔100ul，设3个复孔；5％CO2，37℃孵育24小时，倒置显微镜下观察细胞状态；将含有药物的培养基弃掉，PBS洗涤板孔三次，每孔加入100ul 10％CCK-8溶液，继续培养1-4h；在酶联免疫检测仪450nm处测量各孔的吸光值。同时设置调零孔(培养基、CCK-8)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、CCK-8)。
对实施例1-3所制备的化合物进行1H核磁及质谱表征，及其生物学数据如下表所示。
表1化合物的表征及生物学数据
Figure BDA0002045739220000171
Figure BDA0002045739220000181
Figure BDA0002045739220000191
Figure BDA0002045739220000201
Figure BDA0002045739220000211
Figure BDA0002045739220000221
Figure BDA0002045739220000231
Figure BDA0002045739220000241
Figure BDA0002045739220000251
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (8)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0003485127040000011
其特征在于，
其中，R1选自-H；
R2选自-H、卤素；
R3选自-H；
X为-CH2-或-CO-；
当X为-CH2-时，R4选自
Figure FDA0003485127040000012
Figure FDA0003485127040000013
当X为-CO-时，R4选自
Figure FDA0003485127040000014
m、n、p、q、t独立的选自0、1或2；
R5、R6、R9、R10独立的选自-H、-OH、卤素、-CN、-CF3、C1-4直链烷基；
R7、R8独立的选自-H、-CO(C1-5烷基)。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其特征在于，R1、R3选自H，R2选自F。
3.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其特征在于，当X为-CH2-时，R4选自、
Figure FDA0003485127040000015
Figure FDA0003485127040000016
Figure FDA0003485127040000021
当X为-CO-时，R4选自
Figure FDA0003485127040000022
Figure FDA0003485127040000023
4.一种化合物，其特征在于，所述化合物结构选自：
Figure FDA0003485127040000024
Figure FDA0003485127040000031
Figure FDA0003485127040000041
5.一种药物组合物，包括权利要求1所述的式(I)的化合物以及药学上可接受的辅料。
6.权利要求1-4任一项所述的式(I)的化合物在制备由BRM蛋白介导的癌症的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症包括淋巴瘤，母细胞瘤，肉瘤，胃泌素瘤，胰岛细胞癌，间皮瘤，神经鞘瘤，听神经瘤，脑膜瘤，黑素瘤，白血病或淋巴样恶性肿瘤，鳞状细胞癌，肺癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，卵巢癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肛门癌，阴茎癌，梅克尔细胞癌，食管癌，胆道肿瘤，头颈部癌。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述母细胞瘤选自：髓母细胞瘤，视网膜母细胞瘤、神经内分泌肿瘤；
所述肉瘤选自：脂肪肉瘤，滑膜细胞肉瘤；
所述鳞状癌细胞选自：上皮鳞状细胞癌；
所述肺癌选自：小细胞肺癌，非小细胞肺癌，肺鳞癌。
CN201910357130.3A 2019-04-29 2019-04-29 一种预防和/或治疗癌症的化合物及其制备方法和应用 Active CN111848528B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910357130.3A CN111848528B (zh) 2019-04-29 2019-04-29 一种预防和/或治疗癌症的化合物及其制备方法和应用
PCT/CN2020/098472 WO2020221376A1 (zh) 2019-04-29 2020-06-28 一种预防和/或治疗癌症的化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910357130.3A CN111848528B (zh) 2019-04-29 2019-04-29 一种预防和/或治疗癌症的化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111848528A CN111848528A (zh) 2020-10-30
CN111848528B true CN111848528B (zh) 2022-03-11

Family

ID=72966382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910357130.3A Active CN111848528B (zh) 2019-04-29 2019-04-29 一种预防和/或治疗癌症的化合物及其制备方法和应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN111848528B (zh)
WO (1) WO2020221376A1 (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2358684B1 (en) * 2008-10-20 2014-08-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (tshr) agonists
CN105523955A (zh) * 2015-12-14 2016-04-27 清华大学 化合物及其在制备药物中的用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711883A (en) * 1985-09-30 1987-12-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2358684B1 (en) * 2008-10-20 2014-08-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (tshr) agonists
CN105523955A (zh) * 2015-12-14 2016-04-27 清华大学 化合物及其在制备药物中的用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RN号为2118414-59-6、2092433-40-2等;ACS;《STN-Reg》;20170823 *
The synthesis and evaluation of dihydroquinazolin-4-ones and quinazolin-4-ones as thyroid stimulating hormone receptor agonists;Erika E. Englund et al.;《Med. Chem. Commun.》;20110830;第2卷;第1017页Scheme1和第1018页Table2 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020221376A1 (zh) 2020-11-05
CN111848528A (zh) 2020-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013301450B2 (en) Alkylpyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
BR112013029537B1 (pt) derivados de quinazolina, seu uso no tratamento de infecções virais e outras doenças e composição farmacêutica que os compreende
NZ525324A (en) Nitrogenous aromatic ring compounds
US11192900B2 (en) Substituted 1,6-dihydropyridinones and 1,2-dihydroisoquinolinones as bet inhibitors
JP2018528199A (ja) Ｐａｒｐ阻害剤の製造方法、結晶型、及びその使用
CA2921208A1 (en) Fused pyrimidine compound or salt thereof
WO2022156059A1 (zh) Cdk6/dyrk2双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN112457255B (zh) 化合物及其治疗癌症的用途
US20210101881A1 (en) Pyrimidine compound, preparation method thereof and medical use thereof
ES2927529T3 (es) Compuesto heterocíclico condensado
CN110577526B (zh) 溴域结构蛋白抑制剂的盐及其制备方法和应用
CN111848528B (zh) 一种预防和/或治疗癌症的化合物及其制备方法和应用
KR102606167B1 (ko) 불소 함유 치환 벤조티오펜 화합물, 그의 약학적 조성물 및 응용
CN107474043A (zh) 烟酸衍生物及其制备方法与用途
EP3632912B1 (en) Pyridoquinazoline derivatives useful as protein kinase inhibitors
CN111662271A (zh) 具有idh突变体抑制活性的化合物及其制备方法与应用
CN111875606B (zh) 一种基于虚拟对接获得的嘌呤类化合物及其制备方法和应用
WO2024119866A1 (zh) 一种苯并噻唑嘧啶胺类dyrk2抑制剂及其制备方法和应用
CN115340526B (zh) 邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
CN109422739B (zh) 氘代的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其应用
WO2023168740A1 (zh) 喹啉类化合物的新用途
CA3021185C (en) Fused heterocyclic compound
CN117756781A (zh) 一种具有抗肿瘤作用的吲哚类组蛋白去乙酰化酶家族抑制剂
CN118146213A (zh) 一种苯并噻唑嘧啶胺类dyrk2抑制剂及其制备方法和应用
CN116803983A (zh) 一种组蛋白去乙酰化酶和热休克蛋白110KDa双靶点抑制剂及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant