CN111840663A - 载药植入医疗器械及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种载药植入医疗器械及其制备方法，该载药植入医疗器械包括本体和负载在本体上的药物，药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在本体上。上述载药植入医疗器械通过在本体上负载药物，并利用药物结晶度不同，释放速率不同，使载药植入医疗器械上药物的结晶度在本体上呈梯度变化，实现载药植入医疗器械上药物的释放速率的控制，适当延长药物释放时间，提高了药物的生物利用度，使得有效解决植入初期药物释放过快，以及降低长期植入人体后支架内腔和两端再狭窄的风险。

Description

载药植入医疗器械及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，特别涉及载药植入医疗器械及其制备方法。

背景技术

作为治疗人体内管腔狭窄的重要手段，支架已经得到越来越广泛的应用。以血管支架为例，治疗过程中，支架被导管输送到狭窄的病变血管，然后以球囊扩张或者自膨胀的方式，将支架直径变大，撑开狭窄部位。

目前大多数药物支架是在支架表面开凹槽装填药物涂层，或在支架基体表面涂覆药物涂层。其中，凹槽装填药物涂层的方式中，药物通常以晶体与不定型共存在，无法实现药物释放的控制。而药物涂层包括生物可降解聚合物和活性药物。涂层中的聚合物虽然能够起到控制药物释放的作用，但该方式需要利用聚合物携带药物，可能出现持续的炎症反应，导致血管内皮化延迟和晚期血管再狭窄的风险。

发明内容

基于此，有必要提供一种载药植入医疗器械及其制备方法。该载药植入医疗器械能够实现药物释放速率的有效控制，有效地降低再次出现血栓的风险。

一种载药植入医疗器械，包括本体和药物，所述药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在所述本体上。

在其中一实施例中，在第一方向上，所述药物的结晶度先逐渐增加后逐渐减小；或

在第一方向上，所述药物的结晶度先逐渐减小后逐渐增加。

在其中一实施例中，所述本体包括数个基本单元，且数个基本单元沿所述第一方向依次排列，所述药物负载在各基本单元上；

在所述第一方向上，所述药物的结晶度从一端的基本单元到另一端的基本单元先逐渐增大后逐渐减小；或

在所述第一方向上，所述药物的结晶度从一端的基本单元到另一端的基本单元先逐渐减小后逐渐增加。

在其中一实施例中，各基本单元中，所述药物的最小结晶度为5％-20％。

在其中一实施例中，相邻基本单元的结晶度之差为10％-25％。

在其中一实施例中，所述药物包括数层药物层，所述药物层层叠的方向为第二方向；

在第二方向上，所述药物的结晶度逐渐增加；或

在第二方向上，所述药物的结晶度逐渐减小。

在其中一实施例中，所述数层药物层中，至少有一层药物层，在第一方向上，所述药物的结晶度先逐渐增加后逐渐减小；或

在第一方向上，所述药物的结晶度先逐渐减小后逐渐增加。

在其中一实施例中，所述基本单元上开设有凹槽和/或通孔，所述药物负载在所述凹槽和/或通孔内。

在其中一实施例中，每个基本单元上至少开设有10个凹槽和/或通孔，且所述本体上所有凹槽和/或通孔的开口面积占所述本体总面积的10％-70％。

在其中一实施例中，所述凹槽的宽度为40μm-80μm，深度为10-60μm。

一种载药植入医疗器械的制备方法，包括以下步骤：

提供本体；

使所述药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在所述本体上。

在其中一实施例中，所述本体包括数个基本单元，且数个基本单元沿第一方向依次排列，将所述药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在所述本体的各基本单元上。

在其中一实施例中，将所述药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在所述本体的各基本单元上的步骤包括以下步骤：

将所述药物溶解在第一溶剂中，配制成药物溶液；

将所述药物溶液负载到所述本体的各个基本单元上并干燥，形成无定型药物层；

向各个所述基本单元上的所述无定型药物层添加第二溶剂进行结晶，形成第一晶体层，且在第一方向上，各个所述基本单元上添加的所述药物和所述第二溶剂的质量比值呈梯度变化。

在其中一实施例中，形成所述第一晶体层的步骤中，各基本单元上所添加的药物质量相同，且在第一方向上，添加的所述第二溶剂的体积呈梯度变化。

在其中一实施例中，将所述药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在所述本体的各基本单元上的步骤包括以下步骤：

将所述药物溶解在第一溶剂中，配制成药物溶液；

将所述药物溶液负载到所述本体的各个基本单元上，并干燥，形成无定型药物层；

向各个所述基本单元上的所述无定型药物层添加第二溶剂进行结晶，形成第一晶体层；

在同一所述基本单元上重复进行n次形成所述无定型药物层和添加第二溶剂进行结晶的步骤，形成n+1层晶体层，且从形成所述第一晶体层到形成第n+1晶体层的步骤中，所添加的所述药物和所述第二溶剂的质量比值呈梯度变化，其中，n为大于或等于1的整数。

在其中一实施例中，形成各晶体层所添加的药物质量相同，且从形成所述第一晶体层到形成第n+1晶体层的步骤中，所添加的所述第二溶剂的体积呈梯度变化。

在其中一实施例中，形成第n+1层晶体层的步骤中，在第一方向上，各个所述基本单元上添加的所述药物和所述第二溶剂的质量比值呈梯度变化。

在其中一实施例中，形成第n+1层晶体层的步骤中，所添加的药物质量相同，且在第一方向上，添加的所述第二溶剂的体积呈梯度变化。

在其中一实施例中，所述第一溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、乙酸和二氯甲烷中的一种或多种；和/或

所述第二溶剂包括正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、水和石油醚中的一种或多种。

在其中一实施例中，所述第二溶剂为良溶剂和不良溶剂的混合溶剂，所述良溶剂和不良溶剂的体积比为1：(5-25)；

其中，所述良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、乙酸和二氯甲烷中的一种或多种；

所述不良溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、水和石油醚中的一种或多种。

上述载药植入医疗器械通过在本体上负载药物，并利用药物结晶度不同，释放速率不同，使载药植入医疗器械上药物的结晶度在本体上呈梯度变化，实现载药植入医疗器械上药物的释放速率的控制，进而适当延长药物释放时间，提高了药物的生物利用度，有效解决植入初期药物释放过快，以及降低长期植入人体后支架内腔和两端再狭窄的风险，进而有效地降低再次出现血栓的风险。

附图说明

图1为一实施方式的载药植入医疗器械的示意图；

图2为图1所示的载药植入医疗器械的基本单元上一个凹槽的示意图；

图3为实施例1的载药植入医疗器械中的凹槽的承载的药物的显微成像红外图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明的载药植入医疗器械可以体内使用也可以体外使用，可以短期使用也可以长期永久性植入。此外，上述医疗器械可以为心律失调、心力衰竭、瓣膜性疾病、血管病、糖尿病、神经疾病和失调症、整型外科、神经外科、肿瘤学、眼科学和ENT手术提供医疗和/或诊断的器械。本发明所涉及的医疗器械包括但不限于以下设备：支架、支架移植物、吻合连接器、合成贴片、引线、电极、针、导线、导管、传感器、手术仪器、血管成形球、创口引流管、分流管(shunt)、管子、输液套简(infusion sleeve)、尿道插管、小球、植入物、血液充氧发生器、泵、脉管移植物、埋入式介入药盒(vascularaccess port)、心瓣膜、瓣环成形术环、缝合线、手术夹、手术钉、起博器、可植入去纤颤器、神经刺激器、整型外科器械、脑脊髓液分流管、可植入药泵、椎笼、人造椎间盘、髓核的替代器械、耳管、眼内晶状体和在介入手术中使用的任何管。

本发明一实施方式的载药植入医疗器械10包括本体100和负载在本体上的药物，药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在本体100上。其中，梯度变化是指沿本体一方向结晶度呈现一定规律的递增或递减的现象，可理解的，梯度变化包括但不限于：沿本体的一方向逐渐增加，逐渐减小，先逐渐增加后逐渐减小和先逐渐减小后逐渐增加。且药物的结晶度在本体上梯度变化的趋势可以根据本体的形状和负载药物的种类来决定。与普通结晶方式的载药植入医疗器械相比较，梯度结晶可以更好地控制药物的释放浓度。结晶度较小的区域，药物会快速释放，提供短期内的药物浓度；结晶度较大的区域药物会缓慢释放，可以在较长时间内维持药物浓度。

本发明中，结晶度是指药物层中晶体状药物占总药物含量(即晶体状和无定型状药物总含量)的百分比。结晶度越大，药物释放速率越慢。故可以通过对药物层中结晶度的控制可以实现药物释放速率的控制。

其中，本体100可以为钴铬合金材质，其可以包括数个基本单元。可理解的，基本单元是指负载药物的重复单元，在本发明中，基本单元可以采用本领域植入医疗器械常规结构，且各基本单元的大小和形状可以相同或不同。如图1所示，本体100包括位于一端的第一基本单元101、位于另一端的第二基本单元102和位于中间部位的第三基本单元103。

在一实施例中，基本单元包括数个单元波200，每个单元波200包括呈圆弧状的加强环201、直线状的直杆段202和过渡段203，其中过渡段203设置在加强环201和直杆段202之间，实现圆弧状的加强环201到直线状的直杆段202的平稳过渡。其中，直杆段的宽度为85μm～105μm，加强环的宽度为80μm～95μm，本体的厚度为90μm～110μm。在一实施例中，直杆段的宽度为96μm，加强环的宽度为91μm，本体的厚度为100μm。

此外，可以在直杆段202的外表面开设装载药物的凹槽204。其中，凹槽204的形状和数量无特别限定，可以为正方形、椭圆形、圆形或其他规则或不规则图形，且每个基本单元上的凹槽的分布无特别限定，可以以特定的规律排布或随机排布。其中，凹槽204的宽度和深度可以根据需要进行调节，优选凹槽204的宽度为40μm～80μm，深度为10～60μm。

在一实施例中，本体表面开设有装载药物的通孔(图中未示出)。其中，通孔的形状和数量无特别限定，可以为正方形、椭圆形、圆形或其他规则或不规则图形，且每个基本单元上的通孔的分布无特别限定，可以以特定的规律排布或随机排布。

在一实施例中，每个基本单元上至少开设有10个凹槽和/或通孔，所有凹槽和/或通孔的开口面积占本体的10％-70％，优选30％-70％。在另一实施例中，每个基本单元上开设的凹槽和/或通孔数目相同，以利于控制每个基本单元上药物的涂覆量，进而有利于控制各个凹槽和/或通孔内的药物的结晶度。

基本单元的数目无特别限定，可以为奇数，也可以为偶数。如图1所示，数个基本单元沿第一方向依次排列，药物负载在各基本单元上，可理解的，第一方向为各基本单元排列的方向，根据基本单元的排列方式确定。在一实施例中，各基本单元呈环状，各个基本单元通过连接部300沿基本单元的中心轴线方向依次排列，即第一方向为各基本单元的中心轴线的方向。

其中，连接部300的形状和数目无特别限定，只要能够实现基本单元之间的连接即可，优选连接部300呈弧状可弯伸结构，以利于相邻基本单元之间的嵌套。此外，各基本单元与连接部连接的部位可以相同或不同，连接相邻两个基本单元的连接部的数目可以相同或不同，优选使相邻的基本单元上的连接部呈交错排列的方式排列，以使相邻基本单元之间可以相互嵌套，形成嵌套式结构。

在一实施例中，各个基本单元上负载有药物，在第一方向上，药物的结晶度先逐渐增加后逐渐减小；或在第一方向上，药物的结晶度先逐渐减小后逐渐增加。优选以位于正中间的中间部位基本单元为分界点，向两端呈现梯度变化。具体地，如图1所示，药物的结晶度沿中间部位的第三基本单元103向两端部位的第一基本单元101和第二基本单元102逐渐增加或逐渐减小。可理解的，当基本单元的数目为奇数，中间部位的基本单元指位于正中间的一个基本单元；当基本单元的数目为偶数，中间部位基本单元指位于正中间的两个基本单元。

在一实施例中，各基本单元中，药物的最小结晶度为5％-25％。在另一实施例中，各基本单元中，药物的最小结晶度为10％-20％。通过控制基本单元上药物的最小结晶度以避免药物释放过快而导致的两端再狭窄的风险，进而有效地降低再次出现血栓的风险。

在一实施例中，各基本单元中，药物的最大结晶度为85％-98％。

本发明中，相邻基本单元之间结晶度之差为一个梯度，可理解的，各相邻单元环之间的梯度可以相同或不同，在此不做特别限定。在一实施例中，相邻两个基本单元上药物的结晶度梯度为10％-25％。在另一实施例中，相邻两个基本单元上药物的结晶度梯度为15％-20％。可根据具体所使用的药物种类对相邻基本单元的结晶度梯度进行调节，使梯度设置与药物在体内的释放周期吻合，达到较好的缓释作用，在保证单位时间所释放的药量的同时，延长药物释放时间，有效避免两端再狭窄的风险。

在一实施例中，药物负载在凹槽内并形成至少两层药物层，药物层叠的方向为第二方向，各药物层的结晶度沿第二方向呈梯度变化。具体地，从靠近凹槽底部的第一药物层到远离凹槽底部的第m+1药物层，结晶度梯度增加、梯度减小、先梯度增加再梯度减少或先梯度减小再梯度增加，其中，m为大于或等于1的整数。在一实施例中，在第二方向上，药物的结晶度逐渐增加或逐渐减小。当靠近凹槽底部的第一药物层到远离凹槽底部的第m+1药物层的结晶度逐渐减小，可以实现植入初期结晶度小的先快速释放，提供一定的药物浓度；结晶度大后续缓慢释放，维持一定的药物浓度，达到较长时间的有效药物浓度。当靠近凹槽底部的第一药物层到远离凹槽底部的第m+1药物层的结晶度逐渐增大，可以实现植入初期以结晶度较大的药物涂层缓慢释放，避免突释，在达到一定药物浓度后，结晶度小的涂层开始释放，能够较长时间维持较高的血药浓度。

可理解的，相邻药物层的结晶度差为一个梯度，且各相邻药物层之间的梯度可以相同或不同。在一实施例中，相邻药物层的结晶度梯度为10％-45％，在另一实施例中，相邻药物层的结晶度梯度为25％-40％。可要根据具体所使用的药物种类对相邻药物层的结晶度梯度进行调节，使梯度设置与药物在体内的释放周期吻合，达到较好的缓释作用，在保证单位时间释放药量的同时，延长药物释放时间，有效避免两端再狭窄的风险。

在一实施例中，数层药物层中，至少有一层药物层的结晶度沿第一方向呈梯度变化，优选远离凹槽底部的表层药物层的结晶度沿第一方向呈梯度变化，以方便制备，且较易控制。在一实施例中，至少有一层在第一方向上，药物的结晶度先逐渐增加后逐渐减小；或在第一方向上，药物的结晶度先逐渐减小后逐渐增加。

另外，负载的药物可以为mTOR抑制剂、紫杉醇类药物、抗血小板类药物、西洛他唑、噻氯匹定、雷公藤内酯和地塞米松的一种或多种。其中，mTOR抑制剂选自雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司、地磷莫司、替西罗莫司和佐他莫司中的一种或多种。

需要说明的是，一个植入医疗器械上可以负载一种或多种药物，可以根据负载的药物数量将基本单元分为数组，每组的基本单元作为一个整体，该药物的结晶度在该组基本单元上呈梯度变化。例如：植入医疗器械包括六个基本单元，从第一端到第二端分别为第一基本单元、第二基本单元···第六基本单元，将第一基本单元到第三基本单元作为第1组，用于负载A药物，第四基本单元到第六基本单元作为第2组，用于负载B药物。其中，A药物的结晶度从第二基本单元到第一基本单元、第三基本单元呈梯度变化，B药物的结晶度从第五基本单元到第四基本单元、第六基本单元呈梯度变化。

此外，还可以将数种药物配制成混合液，形成混合药物涂层，此时各个基本单元上药物结晶度的变化趋势同单种药物涂覆，在此不再进行赘述。

本发明一实施方式的载药植入医疗器械的制备方法，包括以下步骤：

S101：提供本体。

其中，本体的具体结构和上述相同，在此不再赘述。

S102：使药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在本体上。

在一实施例中，步骤S102包括以下步骤：

S1021a：将药物溶解在第一溶剂中，配制成药物溶液。

可理解的，第一溶剂为药物的良溶剂，能够使药物充分溶解，制成药物溶液。其中，第一溶剂可以选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、乙酸和二氯甲烷中的一种或多种。

药物溶液的浓度可以根据药物和需求进行选择，在一实施例中，药物溶液的质量百分比为0.5％-15％。

S1022a：将药物溶液负载到本体的各个基本单元上，并干燥，形成无定型药物层。

可理解的，可以通过喷涂、打印等方式，将药物溶液负载到各个基本单元的预负载药物的区域，例如凹槽内等。无定型药物层的厚度无特别限定，可以反复喷滴，以形成合适厚度的药物层。

S1023a：向各个基本单元上的无定型药物层添加第二溶剂进行结晶，形成第一晶体层；且在第一方向上，各个基本单元上添加的药物和第二溶剂的质量比值呈梯度变化。

可理解的，使各个基本单元上添加的药物和第二溶剂的质量比值沿第一方向呈梯度变化的方法包括但不限于：固定各基本单元上添加药物质量，使各基本单元上添加的第二溶剂的体积沿第一方向呈梯度变化；或，固定第二溶剂体积，调节各基本单元上添加的药物质量，使各基本单元上添加的药物质量沿第一方向呈梯度变化。

在一实施例中，添加的第二溶剂的体积从本体的中间部位基本单元向两端部位基本单元呈梯度变化。通过控制第二溶剂的体积来实现结晶度的控制，操作更为简单、方便。

其中，第二溶剂为该药物的不良溶剂。在一实施例中，第二溶剂至少包含正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、水和石油醚中的一种或多种。

此外，第二溶剂还可以为良溶剂和不良溶剂的混合溶剂，根据药物及所选择的溶剂的种类调节良溶剂和不良溶剂的比例，实现无定型药物的结晶。在一实施例中，良溶剂和不良溶剂的体积比为1：(5-25)。其中，良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、乙酸和二氯甲烷中的一种或多种；不良溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、水和石油醚中的一种或多种。

在一实施例中，第二溶剂为以下混合溶剂：乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/正庚烷、乙酸异丙酯/正己烷、乙酸异丙酯/正庚烷、乙酸正丙酯/正己烷、乙酸正丙酯/正庚烷、丙酮/环己烷、丙酮/正己烷、丙酮/正庚烷、乙腈/水或甲醇/乙醚。

通过本实施例的方法，可以形成药物的结晶度沿第一方向(如图1所示的A方向)呈梯度变化的载药植入医疗器械。

在另一实施例中，步骤S102包括以下步骤：

S1021b：将药物溶解在第一溶剂中，配制成药物溶液。

可理解的，第一溶剂为药物的良溶剂，能够使药物充分溶解，制成药物溶液。其中，第一溶剂可以选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、乙酸和二氯甲烷中的一种或多种。

药物溶液的浓度可以根据药物和需求进行选择，在一实施例中，药物溶液的质量百分比为0.5％-15％。

S1022b：将药物溶液负载到本体的各个基本单元上，并干燥，形成无定型药物层。

可理解的，可以通过喷涂、打印等方式，将药物溶液负载到各个基本单元的预负载药物的区域，例如凹槽内等。无定型药物层的厚度无特别限定，可以反复喷滴，以形成合适厚度的药物层。

S1023b：向各个基本单元上的无定型药物层添加第二溶剂进行结晶，形成第一晶体层。

其中，第二溶剂为该药物的不良溶剂，在一实施例中，第二溶剂至少包含正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、水和石油醚中的一种或多种。

此外，第二溶剂还可以为良溶剂和不良溶剂的混合溶剂，根据药物及所选择的溶剂的种类调节良溶剂和不良溶剂的比例，实现无定型药物的结晶，在一实施例中，良溶剂和不良溶剂的体积比为1：(5-25)。其中，良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、乙酸和二氯甲烷中的一种或多种；不良溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、水和石油醚中的一种或多种。

S1024b：在同一基本单元上重复进行n次形成无定型药物层和添加第二溶剂进行结晶的步骤，形成n+1层晶体层，且从形成第一晶体层到形成第n+1晶体层的步骤中，所添加的药物和第二溶剂的质量比值呈梯度变化，其中，n为大于或等于1的整数。

可理解的，使所添加的所述药物和第二溶剂的质量比值呈梯度变化的方法包括但不限于：固定各无定型药物层中所添加药物质量，从形成第一晶体层到形成第n+1晶体层的步骤中，所添加的第二溶剂的体积呈梯度变化；或，固定第二溶剂体积，使形成第一晶体层到形成第n+1晶体层所添加的药物质量呈梯度变化化。

此外，步骤S1023b中所使用的第二溶剂和S1024b中所使用的第二溶剂可以为相同或不同的溶剂。通过重复进行上述步骤S1022b和步骤S1023b，可以形成结晶度呈梯度变化的数层药物层。如图2所示，凹槽240内设置有三层药物层2041，分别为第一药物层2014a、第二药物层2014b和第三药物层2041c，且药物层的结晶度从第一药物层2014a到第三药物层2041c梯度变化，如此在每个凹槽形成一个药物缓释梯度，逐渐释放药物，有效地延长药物的释放周期。

通过本实施例的方法，可以形成药物的结晶度沿第二方向(如图2所示的B方向)呈梯度变化的载药植入医疗器械。

在另一实施例中，步骤S1024后还包括以下步骤：

S1025b：形成第n+1层晶体层的步骤中，在第一方向上，各个基本单元上添加的药物和第二溶剂的质量比值呈梯度变化。

如此可以使第n+1晶体层的结晶度沿第一方向呈梯度变化。

在一实施例中，添加的第二溶剂的体积从本体的中间部位基本单元向两端部位基本单元呈梯度变化。

可理解的，步骤S1025b中所使用的第二溶剂可以和步骤S1023b、步骤S1024b相同或不同，在此不做特别限定。

通过本实施例的方法，可以形成药物的结晶度沿第一方向和沿第二方向均呈梯度变化的载药植入医疗器械。

制备完成后可以对制得的载药植入医疗器械进行消毒，具体消毒工艺可以采用现有医疗器械消毒工艺，在此不做特别限定。

上述制备方法先利用第一溶剂配制成药物溶液，形成无定型药物层，然后采用第二溶剂进行结晶，并通过控制所添加的药物和第二溶剂的质量比来实现结晶度的调节，进而使药物的结晶度以梯度变化的方式负载在本体上，从而能够实现药物释放速率的有效控制，进而延长药物的释放时间，有效地降低再次出现血栓的风险。且上述方法仅需调节溶剂体积，无需特殊仪器设备和操作技能，无需增加生产成本，适宜工业生产应用。

与现有技术相比较，本发明具有以下技术效果：

第一、通过梯度结晶可以实现对药物释放速率的控制，最终实现长期、缓释药物；

第二、沿植入医疗器械的轴向进行药物梯度结晶，可以实现在植入初期沿血流方向药物浓度分布呈梯度编号，使药物在病变部位达到针对性释放，避免了在完全使用无定形或结晶态药物时，初期药物浓度过高或过低的情况；

第三、沿植入医疗器械的凹槽和/或通孔的垂向进行药物梯度结晶，可以根据需要实现较长释放时间或较高的血药浓度。

下面列举具体实施方式来对本发明进行说明。

以下实施例中的载药植入医疗器械为如图1所示的支架，其中，直杆段宽度为96μm，加强环宽度为91μm；支架厚度为100μm。利用激光切割技术切割出载药槽，槽宽为60μm，深度为30μm，累计槽长占主支撑单元环的总波杆长度的60％，经过工艺处理喷涂待用，材质为钴铬合金。

实施例1

制备方法：

(1)取雷帕霉素置于乙酸乙酯中，室温超声溶解后过滤，获得药物溶液，药物溶液中雷帕霉素的质量百分比为5％。

(2)将上述药物溶液准确滴入支架基体的载药凹槽内，控制滴入液滴的体积为500皮升(pl)，支架基体置于25℃环境中，待溶剂挥干后，再重复喷滴，每个槽反复喷5次。

(3)全部喷完后每个槽喷滴100皮升(pl)庚烷，支架基体置于25℃环境中，挥干溶剂，再重复喷滴，支架中间至两端喷滴次数依次减少，中间单元波每个槽反复喷滴6次，最两端单元波每个槽反复喷1次。

(4)整个过程完成后，将支架辐照灭菌后得到实施例1的药物载体的支架。

显微成像红外光谱仪及激光共聚焦拉曼光谱仪表征其形貌特征和结晶度。药物在凹槽内结晶，如图3所示。支架中间部位至两端部位的基本单元上药物的结晶度平均值呈梯度降低的趋势：94％、77％、58％、43％、33％、17％。

实施例2

(1)取佐他莫司置于乙酸异丙酯中，室温超声溶解后过滤，获得药物溶液，药物溶液中佐他莫司的质量百分比为5％。

(2)将上述药物溶液准确滴入支架基体的载药凹槽内，控制滴入液滴的体积为300皮升(pl)，支架基体置于25℃环境中，待溶剂挥干后，再重复喷滴，每个槽反复喷6次。

(3)全部喷完后每个槽喷滴100皮升(pl)正己烷，支架基体置于25℃环境中，挥干溶剂，再重复喷滴，支架中间至两端喷滴次数依次增加，中间单元波每个槽反复喷滴1次，最两端单元波每个槽反复喷6次。

(4)整个过程完成后，将支架辐照灭菌后得到实施例2的药物载体的支架。

用显微成像红外光谱仪及激光共聚焦拉曼光谱仪表征其形貌特征和结晶度。支架中间部位至两端部位的基本单元上药物的结晶度平均值呈梯度增大的趋势：13％、33％、46％、60％、74％、89％。

实施例3

(1)取雷帕霉素置于丙酮中，室温超声溶解后过滤，获得药物溶液，药物溶液中雷帕霉素的质量百分比为10％。

(2)将上述药物溶液准确滴入支架基体的载药凹槽内，控制滴入液滴的体积为300皮升(pl)，支架基体置于25℃环境中，待溶剂挥干后，再重复喷滴，每个槽反复喷10次。

(3)全部喷完后每个槽喷滴100皮升(pl)丙酮-正庚烷(体积比1/20)，支架基体置于25℃环境中，挥干溶剂，再重复喷滴，支架中间至两端喷滴次数依次减少，中间单元波每个槽反复喷滴6次，最两端单元波每个槽反复喷1次。

(4)整个过程完成后，将支架辐照灭菌后得到实施例3的药物载体的支架。

用显微成像红外光谱仪及激光共聚焦拉曼光谱仪表征其形貌特征和结晶度。支架中间部位至两端部位的基本单元上药物的结晶度平均值呈梯度降低的趋势：94％、77％、58％、43％、33％、17％。

实施例4

(1)取紫杉醇置于乙腈中，室温超声溶解后过滤，获得药物溶液，所述药物溶液中紫杉醇的质量百分比为1％。

(2)将上述药物溶液准确滴入支架基体的载药凹槽内，控制滴入液滴的体积为500皮升(pl)，支架基体置于25℃环境中，待溶剂挥干后，再重复喷滴，每个槽反复喷12次。

(3)全部喷完后每个槽喷滴200皮升(pl)庚烷，支架基体置于25℃环境中，挥干溶剂，再重复喷滴，支架中间至两端喷滴次数依次减少，中间单元波每个槽反复喷滴6次，最两端单元波每个槽反复喷1次。

(4)整个过程完成后，将支架辐照灭菌后得到实施例4的药物载体的支架。

用显微成像红外光谱仪及激光共聚焦拉曼光谱仪表征其形貌特征和结晶度。支架中间部位至两端部位的基本单元上药物的结晶度平均值呈梯度降低的趋势：92％、73％、61％、45％、32％、15％。

实施例5

(1)取雷帕霉素置于乙酸乙酯-乙腈(体积比1:7)中，室温超声溶解后过滤，获得药物溶液，所述药物溶液中雷帕霉素的质量百分比为5％。

(2)将上述药物溶液准确滴入支架基体的载药凹槽内，控制滴入液滴的体积为500皮升(pl)，支架基体置于25℃环境中，待溶剂挥干后，每个槽喷滴500皮升(pl)乙酸乙酯-正己烷，支架基体置于25℃环境中，挥干溶剂。

(3)重复步骤(1)和步骤(2)的喷滴过程3次，乙酸乙酯-正己烷(体积比1:20)的喷滴溶剂量依次为500、300、100皮升(pl)。

(4)整个过程完成后，将支架辐照灭菌后得到实施例5的药物载体的支架。

用显微成像红外光谱仪及激光共聚焦拉曼光谱仪表征其结晶度，靠近凹槽底部的药物层向远离凹槽底部的药物层，结晶度逐渐变小：83％、44％、19％。

实施例6

(1)取雷帕霉素置于乙酸正丙酯中，室温超声溶解后过滤，获得药物溶液，所述药物溶液中雷帕霉素的质量百分比为10％。

(2)将上述药物溶液准确滴入支架基体的载药凹槽内，控制滴入液滴的体积为500皮升(pl)，支架基体置于25℃环境中，待溶剂挥干后，每个槽喷滴100皮升(pl)乙酸正丙酯-正庚烷(体积比1:20)，支架基体置于25℃环境中，挥干溶剂。

(3)重复步骤(1)和步骤(2)的喷滴过程3次，乙酸正丙酯-正庚烷(体积比1:20)的喷滴溶剂量依次为100、300、500皮升(pl)。

(4)整个过程完成后，将支架辐照灭菌后得到实施例6的药物载体的支架。

用显微成像红外光谱仪及激光共聚焦拉曼光谱仪表征其结晶度，靠近凹槽底部的药物层向远离凹槽底部的药物层，结晶度逐渐变大：14％、45％、78％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (15)

1.一种载药植入医疗器械，其特征在于，包括本体和药物，所述药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在所述本体上。

2.根据权利要求1所述的载药植入医疗器械，其特征在于，在第一方向上，所述药物的结晶度先逐渐增加后逐渐减小；或

在第一方向上，所述药物的结晶度先逐渐减小后逐渐增加。

3.根据权利要求2所述的载药植入医疗器械，其特征在于，所述本体包括数个基本单元，且数个所述基本单元沿所述第一方向依次排列，所述药物负载在各所述基本单元上；

在所述第一方向上，所述药物的结晶度从一端的基本单元到另一端的基本单元先逐渐增大后逐渐减小；或

在所述第一方向上，所述药物的结晶度从一端的基本单元到另一端的基本单元先逐渐减小后逐渐增加。

4.根据权利要求3所述的载药植入医疗器械，其特征在于，各基本单元中，所述药物的最小结晶度为5％-25％。

5.根据权利要求4所述的载药植入医疗器械，其特征在于，相邻两个基本单元中的药物的结晶度之差为10％-25％。

6.根据权利要求1-5任一项所述的载药植入医疗器械，其特征在于，所述药物包括数层药物层，所述药物层层叠的方向为第二方向；

在所述第二方向上，所述药物的结晶度逐渐增加；或

在所述第二方向上，所述药物的结晶度逐渐减小。

7.根据权利要求6所述的载药植入医疗器械，其特征在于，所述基本单元上开设有凹槽和/或通孔，所述药物负载在所述凹槽和/或通孔内。

8.根据权利要求7所述的载药植入医疗器械，其特征在于，每个基本单元上至少开设有10个凹槽和/或通孔，且所述本体上所有凹槽和/或通孔的开口面积占所述本体总面积的10％-70％。

9.一种载药植入医疗器械的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

提供本体；

将所述药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在所述本体上。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述本体包括数个基本单元，且数个基本单元沿第一方向依次排列；将所述药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在所述本体的各基本单元上。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，将所述药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在所述本体的各基本单元上的步骤包括以下步骤：

将所述药物溶解在第一溶剂中，配制成药物溶液；

将所述药物溶液负载到所述本体的各个基本单元上并干燥，形成无定型药物层；

向各个所述基本单元上的所述无定型药物层添加第二溶剂进行结晶，形成第一晶体层；且在第一方向上，各个所述基本单元上添加的所述药物和所述第二溶剂的质量比值呈梯度变化。

12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，将所述药物以结晶度呈梯度变化的方式负载在所述本体的各基本单元上的步骤包括以下步骤：

将所述药物溶解在第一溶剂中，配制成药物溶液；

将所述药物溶液负载到所述本体的各个基本单元上，并干燥，形成无定型药物层；

向各个所述基本单元上的所述无定型药物层添加第二溶剂进行结晶，形成第一晶体层；

在同一所述基本单元上重复进行n次形成所述无定型药物层和添加第二溶剂进行结晶的步骤，形成n+1层晶体层，且从形成所述第一晶体层到形成第n+1晶体层的步骤中，所添加的所述药物和所述第二溶剂的质量比值呈梯度变化，其中，n为大于或等于1的整数。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，形成第n+1层晶体层的步骤中，在第一方向上，各个所述基本单元上添加的所述药物和所述第二溶剂的质量比值呈梯度变化。

14.根据权利要求11-13任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、乙酸和二氯甲烷中的一种或多种；和/或

所述第二溶剂包括正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、水和石油醚中的一种或多种。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为良溶剂和不良溶剂的混合溶剂，所述良溶剂和不良溶剂的体积比为1：(5-25)；

其中，所述良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、乙酸和二氯甲烷中的一种或多种；

所述不良溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、水和石油醚中的一种或多种。

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