CN111840512A - 治疗软骨修复和/或骨关节炎的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物,其包括以下质量浓度或质量百分比的组分:TDL 23多肽多肽10‑200mg/ml和利多卡因0.01‑0.5%。本发明首次发现了所述组合物用于软骨修复和/或骨关节炎的用途,且治疗效果具有协同作用。且本发明的技术方案中采用低浓度的利多卡因,浓度为0.1~0.5%,显著低于现有技术中报道的浓度。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具有涉及一种治疗软骨修复和/或骨关节炎的组合物。
背景技术
骨关节炎是泛指在人体关节及其周围组织,由各种原因引起的炎性疾病。其病因复杂,无论是感染的、免疫的、代谢性的、内分泌及地理环境等,其病理变化均为组织细胞炎性充血、水肿、渗出及炎细胞浸润,关节红肿热痛,最终导致关节畸形、造成活动障碍,影响生活质量。目前对骨性关节炎的治疗主要以一些非特异性药物减轻临床症状为主,通过口服阿片类止痛药(对乙酰氨基酚、中枢镇痛药)及非甾体类抗炎药来缓解关节炎患者的症状,但并不能从根本上治愈骨性关节炎,同时该类药物在心血管系统及胃肠道系统的不良反应较多,限制了其应用的范围,因此亟待研发新型抗骨性关节炎药物。
利多卡因是医用临床常用的局部麻药,结构式如下:
常用于治疗心率失常,是目前防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物,是急性心肌梗死的室性早搏,室性心动过速及室性震颤的首选药。
TDL 23多肽是由23个氨基酸组成的多肽,其氨基酸序列为TDLQERGDNDISPFSGDGQPFKD,TDL23可用于骨代谢调节相关的用途,如促进骨形成、软骨形成等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗软骨修复和/或骨关节炎的组合物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现:
一种治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物,包括以下组分:质量浓度为10-200mg/ml的TDL 23多肽和质量百分比为0.01-0.5%的利多卡因。
优选地,所述治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物,包括以下组分:质量浓度为50-150mg/ml的TDL 23多肽和质量百分比为0.05-0.2%的利多卡因。本发明人通过大量试验发现所述组合物中TDL 23多肽和利多卡因在该浓度范围内具有更好的修复软骨和治疗骨关节炎的效果,因此将该浓度范围作为一个优选方案。
优选地,所述治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物,质量浓度为100mg/ml的TDL 23多肽和质量百分比为0.1%的利多卡因。本发明人通过大量试验发现所述组合物中TDL 23多肽的质量浓度为100mg/ml时,以及利多卡因的质量百分比为0.1%时,所述组合物治疗骨关节炎的效果最佳,因此将该浓度配比作为本发明的最佳方案。
优选地,所述治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物,还包括惰性、无毒、药理学合适的赋形剂。
优选地,所述赋形剂为载体、溶剂、乳化剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、稳定剂、着色剂、香料。
优选地,所述治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物为片剂、胶囊剂、冲剂、滴剂、冻干物、颗粒剂、软膏剂或针剂。
上述技术方案中,所述治疗骨性关节炎药物组合物可通过添加通用的药用辅助成分,制成片剂、胶囊剂、冲剂、滴剂、冻干物、颗粒剂、软膏剂或针剂。
根据本发明的药物组合物可以全身和/或局部地起作用,为此,可以以合适的方式,例如通过口、肠胃外、肺或者鼻的途径服用,根据本发明的组合物可以适合于这些给药途径的服用形式服用。
适于口服的是根据现有技术水平起作用和迅速地和/或以改进方式释放本发明的药物组合物的给药形式,并且包含以结晶和/或无定形的和/或溶解形式,例如片剂(无涂层或有涂层的片剂,其例如具有抵制胃液或者延迟溶解或不溶解的涂层,根据本发明的组合物释放),在口中迅速破碎的片剂,或膜片,膜/冻干物,胶囊(例如硬或软胶囊),糖衣片,颗粒,小丸,粉末,乳剂,悬浮液,烟雾剂或者溶液的根据本发明的药物组合物。
肠胃外投药可以避免吸收步骤(例如静脉内,动脉内,心内,脊柱内或者腰内或者关节内)或者同时包括吸收(例如肌肉内,皮下,皮内,经皮或者腹膜内)进行。适合于肠胃外投药法的合适的服用形式特别地是用于注射和注入以溶液,悬浮液,乳剂,冻干物或者无菌粉末形式的制剂。
适合于另一个给药途径的是例如用于吸入的药物形式,例如粉末吸入七或者雾化器,或者可以鼻服用的药物形式,录入滴剂,溶液或者喷雾剂。
根据本发明的药物组合物可以转化为所述的服用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂特别地包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇,淀粉),溶剂(例如液体聚乙二醇),乳化剂和分散剂或者湿润剂(例如十二烷基硫酸钠,油酸聚氧失水山梨糖醇酯,丙二醇),粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮),合成和天然聚合物(例如白蛋白),稳定剂(例如抗氧化剂,如抗坏血酸),着色剂(例如无机颜料,如铁氧化物)和掩盖性香料和气味。
本发明还提供了利多卡因在制备用于与TDL 23多肽联合施用以修复软骨的剂型中的应用。
优选地,所述应用为包含利多卡因的剂型与包含TDL 23多肽的剂型同时施用。
优选地,所述利多卡因的质量百分比为0.01-0.5%;所述TDL 23多肽的质量浓度为10-200mg/ml。
优选地,所述利多卡因的质量百分比为0.05-0.2%;所述TDL 23多肽的质量浓度为50-150mg/ml。本发明人通过大量试验发现采用该浓度范围时,利多卡因与TDL 23多肽进行联合施用时,其治疗效果最显著。
更优选地,所述利多卡因的质量百分比为0.1%;所述TDL 23多肽的质量浓度为100mg/ml。
本发明的有益效果为:本发明首次发现了所述组合物用于软骨修复和/或骨关节炎的用途,且治疗效果具有协同作用。且本发明的技术方案中采用低浓度的利多卡因,浓度为0.1~0.5%,显著低于现有技术中报道的浓度2%或以上,可以避免过高浓度利多卡因导致的心血管系统副作用(如低血压、心动过缓等)或神经系统副作用(如嗜睡、惊厥等)。
附图说明
图1为本发明实施例6制备的TDL23多肽的HPLC图谱。
图2为双侧足平衡测试结果示意图。
图3各治疗组OA评分结果示意图。
具体实施方式
为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点,下面结合具体实施例和附图详细说明本发明的技术方案。
实施例1~5提供的药物组合的组分含量如下表:
表1:实施例1~5提供的药物组合的组分含量
实施例6多肽合成
采用固相合成TDL23多肽,共合成500mg,纯度>95%,多肽TDL23固相合成的HPLC图谱参见图1
实施例7
建模:采用手术切断前交叉韧带(ACLT)联合半月板切除(MMT)的方法,建立大鼠OA模型,具体操作如下:SD大鼠肌注一定剂量的抗生素(庆大霉素,20mg/kg),皮下注射阿托品(0.05mg/kg),1.5-3.0%异氟烷用于维持手术中麻醉。动物麻醉后,对一侧(右后侧)膝关节进行备毛,并用碘伏清洁消毒,做好手术准备。股骨-胫骨关节内侧将被切开,通过钝性分离显露内侧半月板,并在半月板最窄的处进行全厚度切割,同时切断前交叉韧带,完成后关节复位,缝合膝关节肌肉、韧带及皮肤,并对术部消毒。所有动物术后连续3天给予一定量的镇痛剂痛立定(4%托芬那酸,0.1mg/kg,i.m.),每日一次。所有动物手术结束后给予一定量的抗生素(庆大霉素,20mg/kg,i.m.)。麻醉恢复期动物允许自由的活动及完全负重。
治疗:手术后两周,成模动物随机分为模型对照组、TDL23组、0.1%利多卡因组、TDL23+0.1%利多卡因组,分别给予生理盐水、TDL23(100mg/ml)、0.1%利多卡因、TDL23(100mg/ml)+0.1%利多卡因,给药方式为右后肢膝关节腔注射,给药体积为50μl。另设假手术对照组,假手术对照组动物不进行ACLT手术,其它操作同模型对照组。
检测:分别于实验开始前、实验中每周一次,及实验结束时测量记录称重。分别于给药前(0天),给药后3,5,7,14,21和28天分别测试大鼠双足承重力,用于大鼠给药前后疼痛评价。给药治疗28天后,动物安乐死,取所有组右膝关节及模型组左膝关节,10%NBF固定48小时以上,甲酸脱钙,石蜡包埋,冠状面切片,H&E和Safranin-O染色;由专业病理师对切片进行退行性改变评分(软骨退变,骨赘,软骨钙化和软骨下骨损伤的数量和程度,滑膜炎症的数量),评分标准参考Osteoarthritis Research Society International(OARSI)scoring system。
统计分析:利用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA,USA)进行数据分析。当P<0.05认为有显著性差异。
实验结果:
双侧足平衡能力
给药后至第28天,与模型对照组相比,0.1%利多卡因治疗组疼痛改善明显,具有统计学意义(P<0.05),TDL23组疼痛改善则没有统计学意义(P>0.05),肽TDL23+0.1%利多卡因治疗组疼痛改善更加明显,且具有显著的统计学意义(P<0.01),见表2、图2。
表2:双侧足平衡检测结果
表3:实施例2~5双侧足平衡28天检测结果
实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
44.56±3.18** | 45.56±3.17** | 46.22±4.31** | 47.01±5.26** |
*代表与模型对照组相比,p<0.05,**代表与模型对照组相比,p<0.01
病理结果
与模型对照组相比,肽TDL23治疗组OA评分显著下降,具有统计学意义(P<0.05),0.1%利多卡因治疗组OA评分轻微下降,但不具统计学意义(P>0.05),TDL23+0.1%利多卡因治疗组OA评分下降更加明显,具有显著的统计学意义(P<0.01),且联用组疗效明显优于单用肽TDL23或0.1%利多卡因(见表2、图3),提示肽TDL23+0.1%利多卡因对大鼠OA模型的治疗具有协同作用。
表4:TDL23+0.1%利多卡因大鼠OA的治疗作用(OARSI评分)
假手术对照组 | 模型对照组 | TDL23组 | 0.1%利多卡因组 | TDL23+0.1%利多卡因组 |
3.12±0.56## | 31.67±5.35 | 25.36±6.12* | 29.34±3.48 | 11.85±4.23** |
表5:实施例2~5大鼠OA的治疗作用(OARSI评分)
实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
22.65±5.58** | 21.26±4.87** | 18.52±3.25** | 18.02±4.56** |
注:*代表与模型对照组相比,p<0.05,**代表与模型对照组相比,p<0.01。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物,其特征在于,包括以下组分:质量浓度为10-200mg/ml的TDL 23多肽和质量百分比为0.01-0.5%的利多卡因。
2.如权利要求1所述治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物,其特征在于,包括以下组分:质量浓度为50-150mg/ml的TDL 23多肽和质量百分比为0.05-0.2%的利多卡因。
3.如权利要求1所述治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物,其特征在于,包括以下组分:质量浓度为100mg/ml的TDL 23多肽和质量百分比为0.1%的利多卡因。
4.如权利要求1所述治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物,其特征在于,还包括惰性、无毒、药理学合适的赋形剂。
5.如权利要求4所述治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物,其特征在于,所述赋形剂为载体、溶剂、乳化剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、稳定剂、着色剂、香料。
6.如权利要求1所述治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物,其特征在于,所述治疗软骨修复和/或骨关节炎的药物组合物为片剂、胶囊剂、冲剂、滴剂、冻干物、颗粒剂、软膏剂或针剂。
7.利多卡因在制备用于与TDL 23多肽联合施用以修复软骨的剂型中的应用。
8.如权利要求7所述的用途,其特征在于,其中包含利多卡因的剂型与包含TDL 23多肽的剂型同时施用。
9.如权利要求8所述的用途,其特征在于,所述利多卡因的质量百分比为0.01-0.5%。
10.如权利要求8所述的用途,其特征在于,所述TDL 23多肽的质量浓度为10-200mg/ml。
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