CN111840311B - siRNA分子组合物在制备针对HDAC5抑制瘢痕形成的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种siRNA分子组合物在制备针对HDAC5抑制瘢痕形成的药物中的用途;所述siRNA分子组合物的序列为:正义链:5’‑CAG‑CAU‑GAC‑CAC‑CUG‑ACA‑ATT‑3’反义链:5’‑UUG‑UCA‑GGU‑GGU‑CAU‑GCU‑GTT‑3’。本发明涉及的药物治疗靶点明确,规避了治疗机制不明、效率低、易引起副作用等缺点;规避了激素可能带来的一系列副作用;规避了损伤人体正常细胞的可能;相对于激光治疗,规避了治疗深度浅的缺点以及诱发新瘢痕形成的可能性;相对于手术治疗和冷冻疗法,可治疗大面积的病理性瘢痕,规避了治疗范围小这一缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及药物用途领域,特别是指siRNA分子组合物在制备针对HDAC5抑制瘢痕形成的药物中的用途。
背景技术
增生性瘢痕是一种皮肤纤维化疾病,是以成纤维细胞增殖失控和胶原等大量细胞外基质过度产生和沉积为特征的皮肤真皮层的纤维代谢性疾病。它在全世界范围内影响着数百万人生理与心理健康。通常继发于创伤、烧伤与外科手术。有报道表明其在常规手术后病人中的发病率为36~64%,在深度烧伤病人中的发病率可高达91%。增生性瘢痕不仅影响患者容貌,其产生的挛缩可导致不同程度的功能障碍,严重降低了患者的生活质量。
临床大量证据显示,增生性瘢痕常出现在身体皮肤张力较大的部位,如前胸,肩部,上臂外侧等。而头皮和小腿前部很少出现严重的瘢痕,这两个部位的特点是骨骼直接位于皮肤下,皮肤不容易受到张力的直接影响。有研究表明,张力刺激可改变TGF-β1(促纤维化细胞因子)前体的构象,促进活化的TGF-β1从细胞外基质释放。另有研究表明,张力可直接激活成纤维细胞中TGF-β/Smad2/3信号通路,促进成纤维细胞活化。同时,张力刺激还能改变细胞膜上G蛋白构象,进而激活蛋白激酶C(PKC),促进下游纤维化相关生长因子的释放。从上述研究中不难看出,局部皮肤张力是增生性瘢痕形成的重要因素,通过针对张力调控瘢痕形成的具体靶点对病理性瘢痕的防治具有重要价值。
HDAC5是一种去乙酰化酶,属于二型组蛋白去乙酰化酶家族,作为一种力学敏感蛋白,在张力对增生性瘢痕的调控中起着重要作用。流体剪切力能够通过促进血管内皮细胞中钙离子通路依赖的HDAC5磷酸化,造成HDAC5的出核,从而促进转录因子MEF2的活性;下调HDAC5的表达能够通过干扰P38/MAPK信号通路来抑制肾纤维化;有研究发现HDAC5在皮肤特发性硬化中表达增高,并且通过抑制促血管生成因子基因的表达,抑制血管形成。
目前病理性瘢痕的治疗和预防方法有多种,主要集中在上皮覆盖创面后,在瘢痕形成前和尚未成熟的阶段尽量去除各种造成瘢痕增生的因素,防止瘢痕对机体造成各种畸形和功能障碍。现有的预防和治疗病理性瘢痕方法的局限性主要有:1.手术疗法,治疗过程痛苦、复发率高且无法适用于大面积瘢痕的患者;2.加压治疗及硅胶制品治疗,对大面积烧伤患者效果较好,但患者需长期佩戴弹力加压装置,生活严重不便;3.放射治疗,治疗效果有限,且对患者全身和局部往往造成永久性放射性损伤;4.冷冻治疗,仅适用于面积较小的瘢痕,且治疗可引起皮肤色素加深、皮肤轻度萎缩等并发症;5.糖皮质激素治疗,可产生皮肤萎缩、色素脱失、毛细血管扩张、女性月经失调、注射部位溃烂或钙化等并发症;6.激光疗法,临床有效率较低,易诱发新的瘢痕;7.抗肿瘤药物治疗,对局部及全身正常细胞毒性较大,临床价值尚不确切;8.他克莫司、他汀类药物、他莫昔芬等药物,临床疗效有限,治疗靶点尚不确切。
发明内容
本发明提出siRNA分子组合物在制备针对HDAC5抑制瘢痕形成的药物中的用途。
本发明的技术方案是这样实现的:
siRNA分子组合物在制备针对HDAC5抑制瘢痕形成的药物中的用途;所述siRNA分子组合物的序列为:
正义链:5’-CAG-CAU-GAC-CAC-CUG-ACA-ATT-3’
反义链:5’-UUG-UCA-GGU-GGU-CAU-GCU-GTT-3’。
在一些实施例中,所述siRNA分子组合物包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一些实施例中,所述载体包括组氨酸多肽、赖氨酸多肽、分支状的组氨酸-赖氨酸共聚多肽、阳离子聚合物、硅纳米颗粒、脂质载体或病毒载体。
在一些实施例中,所述载体为组氨酸和赖氨酸的聚合物。
在一些实施例中,所述siRNA分子组合物的给药方式为局部注射或涂抹。
上述的瘢痕形成是指已形成的增生性瘢痕。进一步的,是指消退已形成的增生性瘢痕或减小已形成的增生性瘢痕的体积。
本发明相比于现有技术具有以下有益效果:
(1)本发明涉及的药物相对于他克莫司、他汀类药物、他莫昔芬等药物而言,治疗靶点明确,规避了治疗机制不明、效率低、易引起副作用等缺点;相对于糖皮质激素类药物,规避了激素可能带来的一系列副作用;相对于抗肿瘤类药物和放射疗法,规避了损伤人体正常细胞的可能;相对于激光治疗,规避了治疗深度浅的缺点以及诱发新瘢痕形成的可能性;相对于手术治疗和冷冻疗法,可治疗大面积的病理性瘢痕,规避了治疗范围小这一缺陷。
(2)本发明涉及的药物相对于目前现行药物具有成本上的显著优势,合成成本较低。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方案或现有技术中的技术方案,下面将对实施方案或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施方案,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动性的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为针对HDAC5的小核苷酸干扰序列对人增生性瘢痕原代成纤维细胞中HDAC5表达的抑制作用;A对照组,转入空载小核苷酸干扰序列组,转入针对HDAC5的小核苷酸干扰序列组三组的HDAC5 mRNA相对表达水平;B对照组,转入空载小核苷酸干扰序列组,转入针对HDAC5的小核苷酸干扰序列组三组的HDAC5蛋白相对表达水平。
图2为敲减HDAC5表达可抑制人增生性瘢痕原代成纤维细胞中纤维化标记物的表达;A:对照组,转入空载小核苷酸干扰序列组,转入针对HDAC5的小核苷酸干扰序列组三组的Col1a1,Col3a1和α-SMA的mRNA相对表达水平;B:对照组,转入空载小核苷酸干扰序列组,转入针对HDAC5的小核苷酸干扰序列组三组的Col1a1,Col3a1和α-SMA的蛋白相对表达水平。
图3为针对人HDAC5的小核苷酸干扰可抑制人增生性瘢痕成纤维细胞的活性;对照组,转入空载小核苷酸干扰序列组,转入针对HDAC5的小核苷酸干扰序列组三组的人增生性瘢痕成纤维细胞的活性(CCK8法)。
图4为针对小鼠HDAC5的小核苷酸干扰可抑制小鼠增生性瘢痕的形成;对照组,转入空载小核苷酸干扰序列组,转入针对HDAC5的小核苷酸干扰序列组三组小鼠皮肤瘢痕HE染色代表性图片,以及瘢痕横截面面积统计数据。
图5为针对小鼠HDAC5的小核苷酸干扰可抑制小鼠增生性瘢痕中纤维化标记物的表达。A:对照组,转入空载小核苷酸干扰序列组,转入针对HDAC5的小核苷酸干扰序列组三组小鼠皮肤瘢痕组织中的Col1a1,Col3a1和α-SMA的mRNA相对表达水平;B:对照组,转入空载小核苷酸干扰序列组,转入针对HDAC5的小核苷酸干扰序列组三组小鼠皮肤瘢痕组织中的Col1a1,Col3a1和α-SMA的蛋白相对表达水平。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明系通过干预HDAC5以抑制皮肤增生性瘢痕的形成,抑制皮肤成纤维细胞度增殖及分泌大量细胞外基质等生物学行为,从而达到治疗增生性瘢痕与纤维化相关疾病的效果。
实施例1
siRNA分子组合物在制备针对HDAC5抑制瘢痕形成的药物中的用途;所述siRNA分子组合物的序列为:
正义链:5’-CAG-CAU-GAC-CAC-CUG-ACA-ATT-3’
反义链:5’-UUG-UCA-GGU-GGU-CAU-GCU-GTT-3’。
1.实验材料
1.1小核苷酸序列
它针对人HDAC5的序列为:
正义链:5’-CAG-CAU-GAC-CAC-CUG-ACA-ATT-3’
反义链:5’-UUG-UCA-GGU-GGU-CAU-GCU-GTT-3’
它针对小鼠HDAC5的序列为:
正义链:5’-GCC-UCG-GAA-CCC-AAC-UUA-ATT-3’
反义链:5’-UUA-AGU-UGG-GUU-CCG-AGG-CCG-3’
1.2小核苷酸/组氨酸-赖氨酸聚合物(HKP)纳米颗粒/甲基纤维素溶液配制方法已用作siRNA转染载体的组氨酸-赖氨酸聚合物(HKP)具有赖氨酸骨架,该赖氨酸骨架包括含有多重组氨酸、赖氨酸或天冬氨酸的支链。将HKP溶于DEPC水制成DEPC水溶液,然后以质量比为4:1、体积比为1:1与siRNA(购自苏州圣诺生物有限公司)水溶液混合,形成平均直径为150-200nm的纳米颗粒。HKP-siRNA水溶液为半透明状,没有明显的沉淀物聚集,可以在4℃下储存至少三个月。
2.实验方法
2.1人瘢痕来源成纤维细胞的提取和培养
取临床标本(人增生性瘢痕,病人已签署知情同意书)用Dispase II(2mg/ml,LifeTechnologies,ThermoFisher)浸泡,4℃过夜,并剥离、去除表皮。无菌环境下切碎组织,用4mg/ml胶原酶浸泡,摇床37℃消化2-4小时,滤网过滤细胞悬液,1500rpm离心5min,去除上清,并用培养基重悬细胞沉淀,接种至DMEM培养基。每2天换液一次。
2.2小鼠增生性瘢痕模型的建立
小鼠增生性瘢痕模型参考Geoffrey C Gurtner,Faseb J,2007。简单来说,将12周龄的C57/BL6小鼠麻醉,背部备皮。第一天,在小鼠的背中线切开一个2厘米的切口,然后重新贴近用6-0尼龙线缝合。待鼠皮愈合后,将特制的机械拉伸装置缝合在切口部位,通过调整螺丝旋钮,对切口的瘢痕产生机械负荷,每隔一天保持4mm的拉力并保持伸展。受力2周后,安乐死小鼠,并取材。
2.3小核苷酸针剂注射
小鼠瘢痕建立开始的当天,即开始小核苷酸针剂注射,注射方法为皮内注射。随机分为对照组(溶剂组)、siNC空载和siHDAC5给药组三组小鼠。每天注射一次,8个点注射,每个点注射液体浓度为50ul至模型建立取材为止。配制注射针剂中siHDAC5终浓度为200μg/ml。
2.4体外培养细胞的siRNA转染
待细胞密度至约70%时,对细胞进行换液,并加入HKP-siRNA水溶液(方法参照1.2部分)。同样分为对照组(溶剂组)、siNC空载和siHDAC5给药组三组小鼠。培养液中siRNA终浓度为50nM,培养24h后进行检测。
2.5实时定量PCR
用Trizol(Invitrogen,Grand Island,NY,USA)提取组织或细胞的总RNA,通过紫外分光光度法对RNA浓度和纯度进行测量(ND-1000,Thermo,Rockford,IL,USA)。用RT-PCR试剂盒(TaKaRa,Shiga,Japan)及ABI HT7900PCR仪(Applied Biosystems,Foster City,CA,USA)对提取的总RNA进行逆转录反应,合成cDNA。以上述cDNA为模板进行实时定量PCR,20μl反应体系。
2.6 CCK-8细胞活性检测
对于体外培养的细胞,采用CCK-8法对细胞的增殖活性进行检测。CCK-8试剂盒购自Dojindo(Tokyo,Japan)实验步骤按照试剂盒说明书严格进行。
2.7组织切片及HE染色
临床标本、动物组织取材后常规固定、脱水、石蜡包埋,并制备6μm切片。染色前,须用二甲苯脱去切片中的石蜡,再经由高浓度到低浓度酒精,最后入蒸馏水水,就可染色。HE染色:将已入入蒸馏水后的切片放入苏木精水溶液中染色数分钟。酸水及氨水中分色,各数秒钟。流水冲洗1小时后入蒸馏水片刻。入70%和90%酒精中脱水各10分钟。入酒精伊红染色液染色2-3分钟。脱水透明:染色后的切片经纯酒精脱水,再经二甲苯使切片透明,树胶封片。拍照。
2.8细胞总蛋白提取及定量:
总蛋白提取:(1)吸去细胞培养液,用预冷PBS洗两遍;(2)加入RIPA裂解液(含1%PMSF)适量,在冰上裂解15分钟;(3)用细胞刮刀将细胞刮下,转移进预冷的EP管,4℃ 12,000rpm离心15分钟;(4)取上清即为总蛋白,分装-80℃保存。定量(BCA法):(1)将BCA的A液与B液分别以50:1混合后,以每空加200μL至96孔酶标板;(2)加入细胞(或组织)裂解液10μL/孔,RIPA为空白对照,37℃孵育30min;(3)于562nm处测定吸光值,并根据BCA标准曲线计算样品中蛋白含量。
2.9 Western blot
(1)样品制备:取20μg蛋白,加入4×Protein SDS PAGE Loading Buffer,混匀,95℃加热10min,将蛋白变性,并将二硫键打开;
(2)配制分离胶:按下表中体系(10%凝胶)混匀后加入洗净的胶板中间,立即加入异丙醇液封;
(3)配制浓缩胶:待分离胶凝固后,将异丙醇倒掉,按下表中体系混匀后加入胶板中,迅速插入梳子;
(4)电泳:在电泳槽内加入适量电泳缓冲液,将蛋白标记物8μL及变性的蛋白,加入上样孔,80V电泳约30min,至溴酚兰进入分离胶,改为120V电压,电泳约1小时左右;
(5)转膜:小心取下SDS-PAGE凝胶,将PVDF膜(需预先浸泡于甲醇内30秒激活),定性滤纸以及纤维垫放在电泳槽转膜缓冲液中,以三明治方式(由负极至正极依次是纤维垫、定性滤纸、凝胶、PVDF膜、定性滤纸、纤维垫)夹牢,彻底清除气泡,放入装有转膜缓冲液的转移槽内,放入冰盒,以300mA恒流转膜1.5小时;
(6)封闭:将转有蛋白的PVDF膜取出,浸入新鲜的封闭液(5%BSA),摇床上室温孵育1小时以封闭非特异性蛋白结合位点;
(7)一抗:将PVDF膜依照所需蛋白的分子量剪开,加入一抗,在摇床上缓慢摇晃,4℃孵育过夜;
(8)洗膜:吸去一抗,用TBST于摇床上洗膜3次,每次10分钟;
(9)二抗:加入辣根过氧化物酶标记的二抗,摇床上缓慢摇晃,室温下孵育1小时;
(10)洗膜:吸去二抗,用TBST于摇床上洗膜3次,每次10分钟;
(11)显影:将显影液1:1混合后,滴到膜上,打开化学发光成像分析系统(Tanon5200S),曝光显影,观察蛋白条带;
(12)分析:使用Image J软件分析条带。
3.实验结果
3.1敲减HDAC5表达可抑制人增生性瘢痕成纤维细胞中纤维化标记物的表达
分离并培养人增生性瘢痕成纤维细胞。采用RNAi技术对人增生性瘢痕成纤维细胞中的HDAC5进行敲减(参见图1所示),并采用实时定量PCR(q-PCR)对纤维化标记物Col1a1、Col3a1、α-SMA的mRNA水平进行检测;采用Western Blot对纤维化标记物Col1a1、Col3a1、α-SMA的蛋白水平进行检测;结果显示,对HDAC5进行敲减可显著降低纤维化标记物Col1a1、Col3a1和α-SMA的表达(参见图2所示)。
3.2针对人HDAC5的小核苷酸干扰可抑制人增生性瘢痕成纤维细胞的活性
分离并培养人增生性瘢痕成纤维细胞,用小核苷酸对HDAC5的表达进行干扰,采用CCK-8法对人增生性瘢痕成纤维细胞的增殖活性进行检测。结果显示,敲减HDAC5后的细胞,其增殖活性在干预后显著低于对照组。(参见图3所示)。
3.4针对小鼠HDAC5的小核苷酸干扰可抑制小鼠增生性瘢痕的形成
建立经典的小鼠增生性瘢痕模型,来模拟人增生性瘢痕的病理学改变(参见图4所示)。对取材后的小鼠瘢痕进行了HE染色。结果显示,干预HDAC5后,皮肤增生性瘢痕的横截面积显著降低(p<0.001),小鼠增生性瘢痕被抑制。
3.5针对小鼠HDAC5的小核苷酸干扰可抑制小鼠皮肤纤维化标记物的表达
用小核苷酸对小鼠模型中HDAC5的表达进行干扰,将所得皮肤样本进行q-PCR检测和Western Blot检测。结果显示,对HDAC5进行干扰,可显著降低Col1a1、Col3a1和α-SMA在mRNA和蛋白层面上的表达(p<0.01)(参见图5所示)。
序列表
<110> 上海交通大学医学院附属第九人民医院
<120> siRNA分子组合物在制备针对HDAC5抑制瘢痕形成的药物中的用途
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
cagcaugacc accugacaa 19
<210> 2
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
uugucaggug gucaugcug 19
Claims (5)
1.针对HDAC5基因的siRNA分子组合物在制备抑制瘢痕形成的药物中的用途;所述siRNA分子的序列为:
正义链:5’-CAG-CAU-GAC-CAC-CUG-ACA-ATT-3’
反义链:5’-UUG-UCA-GGU-GGU-CAU-GCU-GTT-3’。
2.根据权利要求1所述的针对HDAC5基因的siRNA分子组合物在制备抑制瘢痕形成的药物中的用途,其特征在于,所述siRNA分子组合物包括药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的针对HDAC5基因的siRNA分子组合物在制备抑制瘢痕形成的药物中的用途,其特征在于,所述载体为组氨酸多肽、赖氨酸多肽、分支状的组氨酸-赖氨酸共聚多肽、阳离子聚合物、硅纳米颗粒、脂质载体或病毒载体。
4.根据权利要求2所述的针对HDAC5基因的siRNA分子组合物在制备抑制瘢痕形成的药物中的用途,其特征在于,所述载体为组氨酸和赖氨酸的聚合物。
5.根据权利要求2所述的针对HDAC5基因的siRNA分子组合物在制备抑制瘢痕形成的药物中的用途,其特征在于,所述siRNA分子组合物的给药方式为局部注射或涂抹。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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