CN111837197A - 患者评估方法 - Google Patents
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Abstract
作为医院急诊科中风险分层程序的一部分,检查受试者的可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物(suPAR)水平,以帮助决定是否允许受试者入院、将受试者以患者身份留院或允许患者出院。
Description
技术领域
本发明涉及对医院急诊科(以下简称“ED”,也称为急救科或事故与急诊科)收治或就诊的受试者的检查。
快速和安全的风险分层是急诊医学中必不可少的重要任务。在此情形下,“风险分层”是指根据患者需要住院护理的感知风险,将患者分为几类或几组。在入院后不久就鉴定高风险和低风险受试者可以指导对需要治疗、观察和资源分配的患者以及不需要入院的患者作出临床决策。几项研究建议将生物标志物作为增强风险分层的补充;然而,这些研究仅是回顾性研究,这就是为什么为了量化在急诊医学中实施预后生物标志物的效果,进行干预性研究是必要的,也是必须的。本发明源于一项研究,据我们所知,所述研究是首创。本研究的重点是预后生物标志物的可用性是否会影响ED收治的受试者的治疗策略和总体预后。
反映紧急程度或共病症(两种或更多种并存疾病)负担的生物标志物可能非常有用,但是具有很强的阴性预测值的生物标志物的价值不可低估。在严重拥挤的急诊科的环境中,反映健康或非紧急的生物标志物的可用性尤其令人关注。高床位占用率与死亡率(即死亡)增加、时间紧迫的护理和诊断的启动延迟、成本增加、总体较差的护理质量以及对患者安全的担忧有关。此外,住院治疗与许多不良后果有关,例如跌倒、用药错误、院内感染和谵妄。早期出院与降低死亡率和增加患者治疗成效有关,美国的一项研究和英国的一项研究发现,分别有26%或20%的住院治疗是可以潜在避免的。需要更有效地鉴定无须入院的受试者。
本发明旨在提供一种新颖的手段,通过所述手段,医护人员可以(结合其它临床观察和病史等)在短时间段内评估受试者的状态,特别是受试者的死亡风险。这使得能够更准确地评估受试者是否应当入院或出院。
背景技术
WO 2008/077958(维兹奥勒医院(Hvidovre Hospital))公开了可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)作为低级炎症(LGI)、与LGI相关的疾病和代谢综合征的生物标志物的用途。其还公开了对表面上健康的受试者进行suPAR水平的测量,作为评估罹患疾病(例如心血管疾病)的风险和十年内死亡的总体风险的手段,主要是为了可以改变生活方式以降低那些风险。确定表面上健康的受试者罹患疾病(而不是患有疾病)的风险和十年内的死亡风险与ED所需的评估类型无关。
Rasmussen等人(2016)《急诊医学杂志(Emerg.Med.J.)》0,1-7公开了suPAR水平作为ED收治患者的预后标志物的用途。这是一项回顾性研究,结果并不明确。例如,作者得出结论:“我们发现高suPAR与入院时再入院之间的关联本身可能在临床上并不适用,但支持suPAR作为疾病严重程度或其它潜在疾病的替代标志物,并且可以提高对入院时已患急性病之外的发病率的认识”。
类似的不明确的公开内容可在等人(2015)《创伤急救医学杂志(Sc.J.Trauma,Resusc.and Emerg.Med.)》23(增刊1)A31;Haupt等人(2012)《危重护理(Critical Care)》16,R130;Nayak等人(2015)《丹麦医学杂志(Dan.Med.J.)》62,A5146;并在ClinicalTrials.gov网站编号NCT02643459中找到。
因此,设计临床试验以确定测量suPAR水平是否有助于决定ED中的受试者是入院、留院还是出院。所述试验的设计已在等人(2016)《创伤急救医学杂志(Sc.J.Trauma,Resusc.and Emerg.Med.)》24,100-106中发表,但结果尚未公布。因此,根据现有技术,目前尚不知道suPAR测量在此情形下是否有用。本发明是基于(未公布的)结果,显示suPAR测量在此情形下是有用的。
发明内容
本发明的一个方面提供了一种将风险分层应用于
已在医院急诊科(ED)收治或就诊的人类受试者的方法,所述方法包含测量受试者的suPAR水平并将其与参考值进行比较。
风险分层可以包含对受试者进行分检,确定受试者的ED相关健康状态,改进急性医疗患者的疾病风险鉴定,鉴定在ED中就诊时是否存在严重疾病,和/或为急性医疗患者的出院或入院的临床决策提供支持。
所述分检方法可以包含确定所述受试者的发病率(包括院内死亡风险),或所述受试者在28天、30天、90天内或6、10或12个月内的死亡风险,或所述受试者是否需要入院,或所述患者是否能够出院。“发病率”是指患病的状态或程度。
通常在体外对取自受试者的样品进行suPAR水平的测量。所述样品通常是血液、血清、血浆、脑脊液或尿液。在进行测量之前,所述样品可能经过处理。例如,可以将其离心、冷冻和解冻、稀释、浓缩、稳定、过滤、在滤纸上干燥或用防腐剂处理。
具体实施方式
尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR,CD87)是尿激酶(uPA)的细胞受体,并且由大多数白细胞(包括单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和血小板)表达。uPAR是单核细胞和T细胞中的激活抗原。uPAR可从细胞表面脱落,产生缺乏GPI锚的可溶性形式的受体(suPAR)。脱落机制尚不清楚,但可通过GPI特异性磷脂酶D催化的GPI锚的裂解而发生。uPAR的可溶性形式(suPAR)已经在细胞培养上清液和各种生物体液如肿瘤腹水、囊液、血清、脑脊液、血浆和尿液中鉴定。循环suPAR的细胞起源尚不清楚。在体外培养时,表达uPAR的许多(如果不是全部)细胞也会脱落受体的可溶性形式。
蛋白质suPAR(NCBI登录号AAK31795和所述受体的同种型NP_002650、003405、NP_002650、NP_OO1005376)是尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)的可溶性部分,其可通过裂解膜结合的uPAR的GPI锚而释放。suPAR是糖基化蛋白家族,由全长suPAR(277个氨基酸(1-277))和通过尿激酶裂解或人气道胰蛋白酶样蛋白酶产生的suPAR片段D1(1-83)和D2D3(84-277),通过MMP裂解产生的D1(1-87)和D2D3(88-277),也通过尿激酶裂解或人气道胰蛋白酶样蛋白酶产生的D1(1-89)和D2D3(90-277),通过纤溶酶裂解产生的D1(1-91)和D2D3(92-277)组成。suPAR蛋白及其裂解产物中存在的连续和不连续表位可用于通过单克隆抗体或多克隆抗体的免疫检测来监测其在生物体液中的存在和丰度。针对suPAR及其裂解产物(例如D2D3)共有的可及表位的抗体可用于检测生物体液中的suPAR及其裂解产物两者。由于suPAR及其裂解产物之间存在一对一的关系,所以针对全长suPAR和D2D3裂解产物共同表位的抗体将同时直接和间接地测量suPAR水平。也就是说,即使检测到的某些蛋白质可能是D2D3裂解产物,在此测定法中测量到的3ng/ml的值被认为是指示3ng/ml的suPAR水平。因此,在所述测定法的上下文中,“suPAR”是指全长suPAR及其裂解产物D2D3。术语D2D3用于表示任何suPAR衍生的片段,所述suPAR衍生的片段对应于suPAR的84-277区域并且具有位于suPAR的84-92氨基酸区域中的N-末端和对应于suPAR的C-末端(氨基酸277),例如84-277、88-277、90-277和92-277的C-末端。
suPAR是一种广泛适用的预后生物标志物,在多种急性和慢性疾病中都有潜在用途,并且它也是普通人群长期疾病发展的预测指标。众所周知,suPAR是一种非特异性生物标志物,在多种疾病中具有预后价值,但我们现在首次证明它是对于ED中风险分层的有用的生物标志物,因为工作人员可以将干预、资源和临床重点放在最有利的地方,并通过这种知识和干预来降低死亡率。
当受试者因为急性医疗病状而在急诊科(ED)就诊时,在分检过程中使用生命体征、评分系统和一系列生物标志物以确定受试者需要的紧急程度并对受试者进行诊断和预后。在回顾性研究中,包括可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体(suPAR)的一系列生物标志物已经显示出预后价值。suPAR生物标志物反映了受试者的严重程度和预后,但是直到本发明之前,除了医师已经可用的知识之外,这种知识是否可以改变受试者的结局尚不清楚。结局可以定义为特定时期例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月内的发病率、入院率、再入院率或死亡率(出院后或院内死亡率),参考那些具有高水平suPAR的患者或在24小时或平均住院时长内出院的患者数,参考使用suPAR的低值(阴性预测值)。
结局还可能与suPAR的阴性预测值有关,例如,低suPAR会导致快速出院、更短的住院时长。换句话说,本发明的方法可以用于鉴定那些具有低疾病风险的患者,从而改善了医院的患者流动,减少了不必要的入院次数,从而也可以缩短住院时长。
这也可以从TRIAGE III试验中测量suPAR对于减少住院患者的数量和缩短其住院时长的显著效果中看出,即使对总死亡率没有影响。
本发明的风险分层方法可以另外测量和/或处理以下一项或多项:受试者的性别,年龄,病史,血红蛋白水平,C反应蛋白水平,肌酐水平,白细胞计数,钠水平,钾水平,肾上腺髓质素水平,白蛋白水平,D-二聚体水平,肌钙蛋白水平(HEART得分);记录临床症状和体征,例如生理参数,例如脉搏,认知,血压,温度和呼吸频率;风险算法的输出,例如预警得分及其类似的局部适应变量(例如决策树预警得分(DTEWS)或国家预警得分(NEWS),急性生理与慢性健康评估(APACHE),格拉斯哥昏迷评分,心电图,年龄,危险因素,快速败血症相关器官衰竭评估(qSOFA),或终末期肝病模型(融合),基于胆红素,INR(国际标准化比率)和肌酐)。例如,可以在Alam等人(2014)《复苏(Resuscitation)》85,587-594页中找到早期预警评分的说明。其它实例包括美国麻醉医师学会(ASA)分类(这是术前环境中使用的简单六点量表,用于评估手术患者的整体身体状态);死亡率和发病率计数的生理和手术严重程度评分(POSSUM);以及其它可用于急性住院患者结局预测的风险评分,例如GRACE ACS风险和死亡率计算器(可估算急性冠状动脉综合征患者的入院6个月死亡率)、心肌梗塞溶栓风险评分(TIMI RS)、不稳定型心绞痛中的血小板糖蛋白IIb/IIIa:使用依替巴肽疗法的受体抑制风险评分(PURSUIT RS),以及广泛范围内非ST段抬高的急性冠脉综合征(ACS)的院内和1年死亡率的急性心脏事件全球登记风险评分(GRACE RS)。
本发明的另一方面提供了用于将风险分层应用于已在医院急诊科(ED)收治或就诊的人类受试者的设备,所述设备包含:
容纳从所述受试者获得的样品的装置,
检测器,其配置成测量所述样品中可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物(suPAR)的水平,
处理模块,用于将suPAR的水平与suPAR参考值进行比较,以及
输出风险分层的装置。
输出风险分层的装置可以是视觉显示器或打印件。
为了输出风险分层,该设备可以另外测量和/或处理以下一项或多项:受试者的性别,年龄,病史,血红蛋白水平,C反应蛋白水平,肌酐水平,白细胞计数,钠水平,钾水平,肾上腺髓质素水平,白蛋白水平,D-二聚体水平,肌钙蛋白水平(HEART评分);记录临床症状和体征,例如生理参数,例如脉搏,认知,血压,温度和呼吸频率;风险算法的输出,例如预警得分及其类似的局部适应变量(例如决策树预警得分(DTEWS)或国家预警得分(NEWS),急性生理与慢性健康评估(APACHE),格拉斯哥昏迷评分,心电图,年龄,危险因素,快速败血症相关器官衰竭评估(qSOFA),或终末期肝病模型(融合),基于胆红素,INR(国际标准化比率)和肌酐)。例如,可以在Alam等人(2014)《复苏》85,587-594页中找到早期预警评分的说明。其它实例包括美国麻醉医师学会(ASA)分类(这是术前环境中使用的简单六点量表,用于评估手术患者的整体身体状态);死亡率和发病率计数的生理和手术严重程度评分(POSSUM);以及其它可用于急性住院患者结局预测的风险评分,例如GRACE ACS风险和死亡率计算器(可估算急性冠状动脉综合征患者的入院6个月死亡率)、心肌梗塞溶栓风险评分(TIMI RS)、不稳定型心绞痛中的血小板糖蛋白IIb/IIIa:使用依替巴肽疗法的受体抑制风险评分(PURSUITRS),以及广泛范围内非ST段抬高的急性冠脉综合征(ACS)的院内和1年死亡率的急性心脏事件全球登记风险评分(GRACE RS)。
适用于检测作为标志物的suPAR的生物样品
如本文的实例所示,通过测量源自人类受试者的生物体液中的suPAR水平,suPAR及其裂解产物(例如,D2D3)可用作本发明目的的标志物。suPAR及其裂解产物存在于源自人类受试者的所有生物体液中,包括脑脊液、血浆、血清、血液、尿液、精液、唾液和痰液。
优选地,所述样品是血浆或血清。
在所述生物样品是尿液的情况下,测量可以基于受试者的尿液suPAR/肌酐值,因为已知这个值与源自同一受试者的血浆样品中suPAR的浓度高度相关。因此,尿液样品也可用于suPAR的测量,其中尿液中的测量水平针对蛋白质含量进行了标准化(例如,使用肌酐)。这些标准化的值可用作本发明目的的标志物。
suPAR及其裂解产物的检测与量化
用于测量源自受试者的生物体液中的suPAR水平的准确方法包括免疫检测方法,例如酶联免疫吸附测定法(ELISA),所述方法特别合适,因为此类方法相对便宜并且在临床环境中易于操作。ELISA可适用于分析少量和大量样品,并包括具有用suPAR特异性抗体涂布的孔的ELISA板格式,或适用于并入ELISA测定组分的侧流格式。另外,可通过蛋白质组方法例如蛋白质印迹法、Luminex、MALDI-TOF、HPLC和自动免疫分析仪平台(例如BayerCentaur、Abbott Architect、Abbott AxSym、Roche COBAS和Axis Shield Afinion)来测量suPAR水平。合适的ELISA或侧流装置、快速测试或浊度测定Turb可从丹麦的Virogates A/S购得,商品名为
在本发明的方法中使用的针对所述受体或受体肽的单克隆抗体可以使用提供通过培养物中的连续细胞系产生抗体分子的任何技术来制备。这些技术包括但不限于杂交瘤技术、人类B细胞杂交瘤技术和EBV-杂交瘤技术。参见例如,Kohler等人,1975,《自然(Nature)》256:495-497;Kozbor等人,1985,《免疫学方法杂志(J.lmmunol.Methods)》81:31-42;cote等人,1983,《美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》80:2026-2030;cole等人,1984,《分子细胞生物学(Mol.Cell Biol)》62:109-120。具体地,所述方法包含以下步骤:(a)用免疫原性受体肽使动物免疫;(b)从所述动物分离产生抗体的细胞;(c)将产生抗体的细胞与培养物中的永生化细胞融合以形成产生单克隆抗体的杂交瘤细胞;(d)培养所述杂交瘤细胞;以及(e)从培养物中分离与所述多肽结合的单克隆抗体。
抗原特异性由可变结构域赋予并且与恒定结构域无关,如从涉及抗体片段的细菌表达的实验中已知的,所有抗体片段均含有一个或多个可变结构域。这些分子包括Fab样分子(Better等人(1988)《科学(Science)》240,1041);Fv分子(Skerra等人(1988)《科学》240,1038);单链Fv(ScFv)分子,其中VH和VL配偶体结构域通过柔性寡肽连接(Bird等人(1988)《科学》242,423;Huston等人(1988)《美国科学院院报》85,5879)和包含分离的V结构域的单结构域抗体(dAb)(Ward等人(1989)《自然》341,544)。可在Winter&Milstein(1991)《自然》349,293-299中找到涉及合成保留其特异性结合位点的抗体片段的技术的综述。“ScFv分子”是指其中VH和VL配偶体结构域通过柔性寡肽连接的分子。这些分子可用于本发明。
可使用各种免疫测定法进行筛选,以鉴定具有所需特异性的抗体。使用具有确定特异性的多克隆或单克隆抗体进行竞争性结合或免疫放射测定的许多方案是本领域所熟知的。此类免疫测定法通常涉及测量本发明的多肽与其特异性抗体之间的复合物形成。
就血浆水平而言,与受试者的suPAR水平进行比较的参考值通常为0-16ng/ml。所述测试可以应用于全血,在这种情况下将存在阻挡红细胞的屏障,使得所述测试有效地测量血浆中的水平。
如今,有许多入院的患者,在知道suPAR的情况下,可以在不增加再入院风险或死亡率的情况下出院。SuPAR水平低于4ng/ml,尤其是低于3ng/ml的患者不必作为患者入院,并且可以出院。
在suPAR高于3ng/ml,尤其是高于4ng/ml,但低于6ng/ml的患者中,所述suPAR水平是疾病存在的指标,并支持医生确认患者已患病。
高于6ng/ml的suPAR水平是指示受试者应作为患者入院或作为患者留院的有力因素,即使风险分层程序的其它组成部分是指示受试者不需要入院或可以出院的因素。也就是说,即使没有其它因素指示应该这样做,也很可能会做出将所述受试者作为患者收治,或者将其作为患者留院的决策。
suPAR水平高于9ng/ml是患者存在死亡风险的重要因素,因此,即使其它参数表明患者可以出院,也应让患者入院并给予高度的临床关注。
优选地,受试者的suPAR水平是在受试者到达医院急诊科后的1、2、3、4、5或6小时内,或甚至在到达医院之前的救护车中测量的。
图
图1示出了在24名HIV感染患者的子样品中,空腹血浆suPAR与经尿肌酐校正的过夜空腹尿液suPAR之间呈线性相关,其中两个标度均进行了对数转换。相关性强度由R2给出。
图2示出了当使用本发明的方法时由医务人员使用的口袋评估卡。它说明了suPAR水平的解释和通过suPAR间隔分层的死亡风险。ED–急诊科,suPAR=可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体,COPD=慢性阻塞性肺疾病。
图3示出了纳入患者的流程图。
图4示出了测量了suPAR的组和对照组的24小时内出院的患者人数。
图5显示了在纳入时测量过suPAR的患者和未测量过的患者(对照组)的住院时长。
图6是单一标志物及其预测30天死亡率的能力的ROC曲线分析。
图7是TRIAGE III研究的suPAR患者流程指南。
图8示出了添加suPAR测量并与参考值进行比较如何增加30天死亡率评估的特异性和灵敏性。
图9示出了添加suPAR测量并与参考值进行比较如何增加90天死亡率评估的特异性和灵敏性。
示例1–suPAR水平的测量
可以通过WO 2008/077958中教导的方法在体液中测量suPAR水平,为此目的将WO2008/077958并入本文。
更具体地,可以通过如下的ELISA测定法来确定suPAR水平:将Nunc MaxisorpELISA板(Nunc,Roskilde,丹麦)在4℃下用单克隆大鼠抗suPAR抗体(VG-1,ViroGates A/S,哥本哈根,丹麦,3μg/ml,100μl/孔)涂布过夜。将板用PBS缓冲液+1%BSA和0.1%Tween 20封闭,置于室温下1小时,并用含有0.1%Tween 20的PBS缓冲液洗涤3次。将含有1.5μg/mlHRP标记的小鼠抗suPAR抗体(VG-2-HRP,ViroGates)和15μl血浆(或血清或尿液)样品的85μl稀释缓冲液(100mm磷酸盐,97.5mm NaCl、10g L-1牛血清白蛋白(BSA,级分V,RocheDiagnostics GmbH Penzberg,德国)、50U mL-1肝素钠盐(西格玛化学公司(Sigma ChemicalCo.),圣路易斯,密苏里州)、0.1%(v/v)Tween 20,pH 7.4)一式两份添加到ELISA板中。在37℃下培育1小时后,将板用PBS缓冲液+0.1%Tween 20洗涤10次并添加100μl/孔的HRP底物(底物试剂包,R&D Systems,明尼阿波利斯,明尼苏达州)。30分钟后,每孔使用50μl的1MH2S04终止显色反应,并在450nm下测量。
此外,可以使用市售的CE/IVD批准的测定法,例如suPARnostic产品系列,根据制造商的说明书在体液中测量suPAR。在TRIAGE III试验中,使用suPARnostic快速分检侧流测定法量化suPAR。
实施例2–suPAR血浆和尿液水平的相关性
WO 2008/077958显示,如先前在HIV阴性个体中所证实的,HIV感染患者在稳定的HAART上的血浆suPAR水平与尿液suPAR相关,并且尿液suPAR的昼夜变化很小(Sier等人,1999,《实验室投资(Lab Invest)》79:717-722)。36名患者中24名的子样品已经提供了过夜空腹尿液。尿液稀释度差异对suPAR水平的影响用肌酐的量来校正,如先前所述(Sier等人,1999,《实验室投资》79:717-722)。如所描述的那样测量尿肌酐(Mustjoki等人,2000,《癌症研究进展(Cancer Res)》60:7126-7132)。
图1显示在稳定的HAART的HIV感染患者中,空腹血浆suPAR和尿液suPAR高度相关。由于尿液suPAR被证明是对血浆suPAR的稳健估计,因此可以对此类个体的尿液以及血浆样品进行suPAR水平的测量。没有理由认为在所有受试者中不能使用类似的相关性和等效的校正因子。
例3–临床试验结构
在丹麦首都地区的两家大型医院进行了一项随机干预研究(ClinicalTrials.gov编号,NCT02643459)。本研究的假设是,向ED的主治医师或其他医院专业人员介绍、快速测量并立即报告(了解)suPAR水平将与入院后至少10个月的全因死亡率降低相关。
本研究的主要目的是评估受试者的suPAR水平的测定是否可以用作未选择的急性入院受试者风险分层的一部分,以便降低全因死亡率。
次要目标包括:
·在指数入院后,30天后的全因死亡率。
·24小时内从急诊室出院的次数。
·入院期间的住院时长。[时间段:住院时间]。
·再入院的次数[时间段:30和90天]。将同一患者在91天内的所有新入院定义为再入院。
·经济支出[时间段:住院时间,纳入期结束后30天和10个月]。
主要假设是评估当对急性入院患者测量suPAR生物标志物时,入院后10个月的全因死亡率是否降低。使用5%的显着性水平和80%的功效,每个随机分组需要7340名受试者的样本,以检测入院后至少10个月内死亡率绝对降低风险为1.5%。
表1:试验结构
周期 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
医院1 | +suPAR | 对照 | +suPAR | 对照 | +suPAR | 对照 |
医院2 | 对照 | +suPAR | 对照 | +suPAR | 对照 | +suPAR |
每个周期由三周组成,在ED中进行(+suPAR)或不进行(对照)suPAR测量。
suPAR的量化
在进行血常规工作的同时,抽取用于测量血浆suPAR的血液样品(6mL EDTA血浆管)。为了量化suPAR,将采血管以6000RPM旋转60秒。将10μL血浆添加至含有100μL运行缓冲液的预制管中。使用60μL移液管,通过上下吸移溶液5次来混合血浆和缓冲液。将60μL此混合物加入到侧流装置快速分流棒(也称为快速测试仪)。20分钟后,目视检查侧流装置的测试线和对照线,并使用suPARnostic快速测试装置读取器(Qiagen,德国)对suPAR测试线进行量化[20]。根据测试制造商(ViroGates A/S,Birkeroed,丹麦),suPARnostic快速测试仪的检测极限(LOD)是0.3ng/ml。量化极限(LOQ)是2ng/mL,定义为CV%不超过25%的最低浓度。同一天或间隔5天测量的5个样品×4个浓度(2.0;4.0;8.4;13.7ng/mL)的系列内和系列间测量的CV%小于25%。suPARnostic快速测试仪与suPARnostic ELISA相比的r2是0.875。由受过训练的医学生根据制造商的说明书进行suPAR水平的分析,可现场全职不间断地纳入合格的受试者。尽快并始终在采血后两个小时内,对所有suPAR水平进行分析并立即报告。
给医师的信息
suPAR水平通过电子系统LABKA、OPUS和Cetreat呈现给主治医师。LABKA II(v.2.5.0.H2,计算机科学公司(CSC))是临床实验室信息系统,其用于申请血液检查工作和查看实验室的分析结果。OPUS(OPUS Arbejdsplads,v.2.5.0.0,计算机科学公司(CSC))是电子病历数据库。ED中的急诊病房由Cetrea系统监测,所述系统由ED中的几台大屏幕监测仪显示,并显示医师和护士使用的病房的概况(患者数据和状态、可能的诊断、入院途径)。在研究之前,以书面形式告知在急诊科工作的所有医师关于未选择的受试者中的suPAR的预后能力,并且关于具体诊断,回顾已发表的文献以及提供来自类似ED的10,000名受试者的未调整的死亡率的口袋卡。
参与的医生和护士被告知,他们应考虑与suPAR水平升高有关的高风险,在遇到不明原因的高suPAR的受试者时,建议临床重新考虑,在这种情况下,应该基于具体临床问题的症状和客观结果来安排个体干预,例如转诊给专家、全科医生复诊、正电子发射断层扫描或其它诊断程序或扫描方法。另一方面,低suPAR应促成更快的出院。告知医生有关suPAR和年龄的特定临界值以及与这些值相关的死亡风险(图2)。这些信息图表中的数据是基于从丹麦北西兰岛和哥本哈根大学维兹奥勒医院获得的回顾性患者数据。
为了清楚起见,如图2所示,卡上的信息如下所示(在两行星号之间):
***********
可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体水平以ng/ml为单位显示,范围为0.1-16.0。分析时间为20分钟;结果可在2小时内在实验室系统中获得。
解释
在病理状况中观察到数值升高并且与患者的死亡风险相关。
·在患有多种慢性疾病和/或严重且危及生命的病状(例如严重的脓毒症或器官功能严重受损)的患者中观察到高度升高的值(>9)。死亡风险大大增加。
·例如,在以下情况下观察到中度升高的值(约4-9):感染、癌症、COPD、心血管疾病、痴呆、糖尿病、肝脏和肾脏疾病。死亡风险和再入院风险增加。
·低值(<3)指示预后良好。
注释
·suPAR水平应与病史、临床发现和其它临床辅助发现结合考虑。
·如果suPAR水平无明显原因升高,则可以考虑进一步调查未确诊的疾病。
·低suPAR水平指示死亡风险低,严重疾病风险低,并且可能支持受试者出院的决策。
suPAR水平和死亡风险
70岁以下的受试者:
suPAR(ng/mL) | 30天 | 90天 |
全部(n=5925) | 1.4% | 2.5% |
0-3(n=3852) | 0.2% | 0.5% |
3-6(n=1661) | 1.7% | 3.4% |
6-9(n=287) | 7.3% | 11.1% |
>9(n=169) | 16.6% | 23.1% |
70岁以上的受试者:
suPAR(ng/mL) | 30天 | 90天 |
全部(n=3666) | 8.8% | 15.3% |
0-3(n=750) | 2.3% | 3.5% |
3-6(n=1970) | 5.3% | 10.9% |
6-9(n=567) | 16.6% | 28.1% |
>9(n=379) | 27.7% | 43.0% |
***********
为了评估数据的质量,以及医师在对受试者进行初步评估时是否收到并考虑了suPAR水平,向参与医院的200名随机选择的医师发送了问卷,询问:
您看到您的受试者的suPAR水平了吗?
您是否了解suPAR的预后能力?
您多久将suPAR纳入您对受试者的综合评估中?
suPAR水平多久影响您的临床决策?
您多久会对suPAR高水平感到惊讶?
您多久会对suPAR低水平感到惊讶?
数据收集
从LABKA II数据库获得包括suPAR水平的血液样品分析结果。使用唯一的丹麦中央个人登记号码(CPR号码),从登记丹麦所有居民的中央民事登记处获得人口统计数据和死亡率。从国家患者登记处(NPR)获得入院、出院和诊断的数据。NPR含有根据《国际疾病统计分类(International Statistical Classification of Disease)》第10次修订版(ICD-10)编码的有关出院的主要诊断(A诊断)和共病症(B诊断)的信息。通过LABKA获取实验室值(丹麦北部和中部的临床实验室信息系统研究数据库;grann等人(2011)《临床流行病学(Clin.Epidemiol)》3,133-138)。在数据分析中,将来自指数入院的suPAR水平与以上数据联系起来,以检查主要和次要结局。
统计分析
每个干预或对照周期中入院的患者作为单一组进行随访,并随机分析数据。针对以下变量的可比性对两组进行评估:年龄、性别和查尔森评分(Charlson score)。在最终分析中,调整了平均年龄超过5岁和/或绝对查尔森共病症指数评分为2或更高的差异。根据与意向治疗原则相对应的随机方案(表1),根据在指数入院期间,根据患者入院的试验组对患者数据进行分析。使用加权Cox模型比较纳入最后一名受试者后10个月的死亡率。如果受试者第一次再入院时与他们指数入院时的组别相反,则对其进行审查。由于这种审查很可能是依赖性审查(再次入院很少是阳性的预后信号),因此我们采用了审查加权的逆概率(IPCW),其中重新进入自己治疗组的受试者被加权补偿。我们采用了稳定权重,使得重新加权后的样本在整个随访过程中具有相同的隐含样本量。由于设计的原因,指数入院以来的时间是唯一需要纳入权重的协变量。每两周的随访中都进行了重新加权。对于第2次或以后的再次入院,我们没有进行审查或重新加权,因为权重将变得非常不稳定,并且在此阶段,初始suPAR测量的存在与否对临床上的决策并不重要。此外,进行了传统的意向治疗分析。严格考虑两种分析策略的结果之间的显著差异。Kaplan-Meier图用于说明存活率。使用未配对的T检验比较住院时长。P<0.05视为显著的。对以下各组进行亚组分析:65岁及以上的受试者,以及确诊为外科病状、癌症、感染和心血管疾病的出院患者。
随访时(最后一名患者入院后10个月),从丹麦中央患者登记处收集以下数据:
·与医疗保健系统的联系(包括所有历史联系)
·有关入院的信息(入院和出院的日期、时间和地点)
·诊断(历史诊断以及与指数入院有关的诊断)。
·死亡或移民日期
从国家患者登记处获得的诊断用ICD-10系统编码。使用原始章节根据诊断将患者分组。主要诊断与构建亚组一起使用,并且主要和次要诊断均用于计算查尔森评分。以下将对各亚组进行定义:癌症:第二章:肿瘤(C00-D48)。心血管疾病:第九章(I00-I99)。感染:第一章:A00-B99+J00-J22++N10-N11+N30-N31。神经系统疾病:第六章(G00-G99)。外科病状:存在划分为不同的专业(普通、骨科、其他)的外科手术代码。
实例4
suPAR的阴性预测值有助于做出出院决策
背景:TRIAGE III试验是一项交叉、整群随机、平行分组、前瞻性、干预性试验,其中以医院为随机单位,且以患者为分析单位。所述试验设计先前已发表(A,SchultzM,Eugen-Olsen J等人(2016)“引入预后生物标志物以加强急性入院患者的风险分层:TRIAGE III整群随机干预性试验的原理和设计(Introduction of a prognosticbiomarker to strengthen risk stratification of acutely admitted patients:rationale and design of the TRIAGE III cluster randomized interventionaltrial)”,《创伤急救医学杂志(Scand J Trauma Resusc Emerg Med)》,24(1):100.doi:10.1186/s13049-016-0290-8)。我们在两家大型医院的ED进行了TRIAGE III试验:比斯佩伯格大学医院(Bispebjerg University Hospital)和赫列夫大学医院(HerlevUniversity Hospital),两者都位于丹麦的首都地区,年入院人数分别为70,000和85,000。通过采用整群设计并指定医院作为随机单位,我们确保两组中未被选择的不同慢性病和急性病患者都被纳入,以及连续和完全的纳入率。所述试验自2016年1月11日开始有5个月的纳入时间,并按照计划于2016年6月6日结束,随后于2017年4月6日结束10个月的随访。纳入的患者如图3所示。
研究目的:为了确定为ED中的医生和护士提供患者的suPAR值是否会影响“入院或出院”的决策,以及提供suPAR是否能缩短住院时长。
方法:
使用CE/IVD批准的suPARnostic快速分检测试和读取器(virgates A/S,丹麦)来测量suPAR水平。随访结束时(最后一位患者被纳入后10个月),从丹麦国家患者登记处(NPR)和民事登记系统(CRS)获取数据。在NPR中登记所有患者的联系人并且在CRS中登记其生命状态。从电子医院数据库“LABKA”中提取包括血浆SuPAR水平的血液检测数据。为了纳入试验,要求患者在纳入期内在LABKA登记血检后6小时内有NPR的联系人,且年龄≥16岁。不包括儿科、妇产科的入院。指数入院被定义为试验纳入期的首次入院。
分析包括所有参与TRIAGE III试验的患者,并将进行过suPAR测量的患者(N=7,905)与未进行过suPAR测量的患者(N=8,896)进行比较。使用学生的T检验和威尔科克森检验(Wilcoxon test)比较差异。P<0.05被认为具有统计学意义。使用R版本1.0.136(R统计计算基础)进行统计。
结局
SuPAR阴性预测值的端点为:
(I)ED的短期入院(<24h)。当比较那些测量了suPAR的患者与那些没有测量suPAR的患者时,出院患者的数量(从指数入院起住院时长短于24小时)是否存在差异?
(II)住院时长。当比较那些测量了suPAR的患者与那些没有测量suPAR的患者时,患者的住院时长是否存在差异?
结果:研究期间,共纳入16801名患者。平均年龄是60岁(SD 20)并且47.8%是男性。7905名患者在入院时测量了suPAR,而8896名患者没有测量suPAR(对照组)(图3)。
关于端点I,与那些没有测量suPAR的患者相比,测量了suPAR的患者在24小时内出院的频率显著增加(50.2%(3,966名患者)对48.6%(4,317名患者),绝对差:1.6%(95%CI0.08-3.12);P=0.039)(图4)。
关于端点II,与没有测量suPAR的患者相比,测量了suPAR的患者的住院时长缩短了6.5小时(4.31天(7.35)对4.58天(9.37),差:0.27天(95%CI0.01-0.53),P=0.043)(图5)。
24小时内出院的患者的死亡率
早期出院患者在30天内的全因死亡发生在suPAR组的52名患者(1.3%)和对照组的77名患者(1.8%)。未调整的Cox模型发现,与对照组相比,SuPAR组的死亡率有降低的趋势:风险比(HR),0.73;95%置信区间(CI)0.52至1.04;p=0.084。
在中位12个月的随访中,225名(5.7%)患者死亡,少于随访期间对照组早期出院的256名(6.7%)患者死亡(P=0.05)。在24小时内出院的患者中,预测30天死亡率的AUC是0.92(95%CI:0.90-0.95)。
24小时内出院的患者的再入院
对于30天的再入院,suPAR组有336名(8.5%)患者再入院,而对照组有331名(7.7%)患者再入院,P=0.18。对于90天的再入院,suPAR组和对照组分别有490名(12.4%)患者和552名(12.8%)患者再入院(P=0.57)。
讨论:研究显示,在急诊科了解患者的suPAR水平使得患者更早出院,并且总体缩短住院时长。即使与对照组相比,suPAR组有更多的患者出院,但在再入院或死亡率方面并没有差异。因此,基于suPAR的早期出院是安全可行的。改善患者流量和让可能不需要入院的患者更早出院将有益于需要住院治疗的患者和可以出院而不会面临住院风险的低风险患者,所述住院风险例如院内感染、肌肉质量损失和如果患者在工作时的个人收入损失。对于医院而言,在入院时测量suPAR的患者的入院时间较短(在suPAR组中缩短了6小时),从而节省了经济成本。
在那些早期出院的患者中,suPAR的AUC变得极高的这一事实说明,医生使用了suPAR的阳性预测值,如果suPAR升高,则将患者留院24小时以上。因此,0.92的高AUC反映出那些早期出院的患者是低风险患者和那些被送至家中等待死亡(例如,安养院或养老院)的患者。
实例5
suPAR的阳性预测值
背景:在回顾性研究中,suPAR先前已被证明是结局的有力预测指标。然而,尚不知道给予医生关于suPAR水平的信息是否可以更改结局/改变预后。在TRIAGE III干预研究中,在入院时使用suPARnostic快速测试对7905名患者进行了suPAR测量。与对照组中的8896名患者(没有测量suPAR)进行比较(图3)。
方法:使用CE/IVD批准的suPARnostic快速分检测试和读取器(VirGates A/S,丹麦)来测量suPAR水平。通过使用接收者操作特征(ROC)的曲线下面积(AUC)来评估suPAR对一个月和十个月的死亡率的辨别能力。
P<0.05被认为具有统计学意义。统计是在R版本1.0.136(R基础统计计算)中执行的并且使用Graphpad Prism 7.02版创建图形。
结果:
suPAR和死亡率。存活患者的中位SuPAR水平显著低于随访期间死亡患者的SuPAR水平,无论在在30天时(4.0ng/ml(IQR 2.9-5.7)对8.3ng/ml(IQR5.9-11.7),p<0.001),还是在10个月时(3.8ng/ml(IQR 2.8-5.3)对6.9ng/ml(IQR 5.1-10.1),p<0.001)。SuPAR对预测30天和10个月的死亡率有很高的预后能力(AUC:30天:0.83(95%CI:0.81-0.84);10个月:0.80(95%CI:0.79-0.82)。与年龄和常规生物标志物相比,suPAR在所有随访时间关于死亡率的预后能力更优(表2:suPAR和其它常规生物标志物与年龄的AUC)(图6,单个标志物的ROC曲线分析及其预测30天死亡率的能力);图左侧的虚线是suPAR的水平)。
表2.常规测量的生物标志物和年龄的曲线下面积(AUC)
将suPAR添加到算法中可显著改进结局预测
为了确定suPAR是否为所有预测性常规标志物的组合模型提供了额外且独立的值,制作了两个模型:一个没有suPAR但含有表2中发现的所有显著变量,且另一个模型包括这些变量和suPAR。
为了预测30天的死亡率,第一模型(没有suPAR)提供0.860的AUC(95%CI0.84-0.86)。添加suPAR显著改进了此模型,AUC为0.896(95%CI 0.88-0.90),p=0.007。从图8中可以看出灵敏性和特异性的提高。
类似地,为了确定90天的死亡率,没有suPAR的模型提供0.854的AUC(95%CI:0.84-0.85)。当包括suPAR时,所述模型显著改进至0.878的AUC
(q95%CI:0.86-0.88),p=0.001(图9)。
入院时测量suPAR以及有或没有测量suPAR的患者之间的死亡率差异
关于suPAR干预组与对照组的死亡率,我们观察到干预组的死亡率为13.9%,而对照组为14.3%,相当于干预组的死亡数降低了36。在丹麦哥本哈根的比斯佩伯格医院明显观察到suPAR干预组和对照组之间的死亡率差异。在比斯佩伯格医院,3451名患者被纳入suPAR干预组,3569名患者被纳入对照组。在随访期间,suPAR干预组中有427名患者死亡(12.4%),显著低于对照组中观察到的死亡率(515名死亡(14.4%),p<0.05。
讨论:在此项研究中,显示在预测短期死亡率方面,与其它调查的生物标志物相比,suPAR在结局预测方面优于其它生物标志物,包括常用血常规检测的组合模型。值得关注的是,与其它生物标志物相比,suPAR在预测结局方面比年龄更强。此外,将suPAR添加到所有常规生物标志物的算法中显著改进了30天和90天的死亡率的预测。关于预防死亡率,与对照组相比,在干预组中观察到较低的死亡率。将suPAR水平告知医生的效果对于具有良好临床体征的患者是最有价值的,例如,分检在低风险类别中或早期预警评分(EWS或NEWS)较低的患者中,如果存在严重疾病但没有suPAR测量的话,则无法识别。
之前已经对suPAR的预后能力进行了回顾性研究,并且显示生物标志物与死亡风险和不良事件的风险相关。然而,以前的研究并未调查当患者在急诊科就诊时,向医生提供suPAR水平的“实时”信息时,干预措施对患者的临床影响。因此,到目前为止,尚不清楚在患者在场时了解suPAR是否可以改变患者的结局。
这项研究首次显示,与对照组相比,对suPAR的了解导致干预组更多的早期出院。就早期出院的患者的死亡率而言,干预组死亡人数较对照组更少,这表明向医生和护士提供“实时”suPAR水平的阴性和阳性预测值有助于在急诊科更好地做出入院和出院决策。
Claims (15)
1.一种将风险分层应用于已在医院急诊科(ED)收治或就诊的人类受试者的方法,所述方法包含测量从所述受试者获得的样品中的可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物(suPAR)水平,并将其与suPAR参考值进行比较。
2.根据权利要求1所述的方法,其包含确定所述受试者的发病率。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其包含确定所述受试者在院内死亡或在28天、90天、6个月、10个月或2个月内的死亡的风险。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其包含确定所述受试者入院的需要。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其包含确定所述受试者出院或所述受试者不入院的能力。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述样品是血液、血清、血浆、脑脊液或尿液。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述风险分层还包括测量和/或处理以下一项或多项:所述受试者的性别,年龄,病史,血红蛋白水平,C反应蛋白水平,肌酐水平,白细胞计数,钠水平,钾水平,肾上腺髓质素水平,白蛋白水平,D-二聚体水平,肌钙蛋白水平(HEART评分);记录临床症状和体征,例如生理参数,例如脉搏,认知,血压,温度和呼吸频率;风险算法的输出,例如预警得分及其类似的局部适应变量(例如决策树预警得分(DTEWS)或国家预警得分(NEWS),急性生理与慢性健康评估(APACHE),格拉斯哥昏迷评分,心电图,年龄,危险因素,快速败血症相关器官衰竭评估(qSOFA),或终末期肝病模型(融合),基于胆红素,INR(国际标准化比率)和肌酐);美国麻醉医师学会(ASA)分类;致死率和发病率(POSSUM)得分的生理和手术严重程度得分;或用于预测急性住院患者结局的其他风险评分,例如GRACE ACS风险和死亡率计算器,心肌梗塞溶栓风险评分(TIMI RS),不稳定型心绞痛的血小板糖蛋白IIb/IIIa:使用Integrilin治疗的风险抑制受体(PURSUIT RS),以及全球范围内非ST段抬高的急性冠状动脉综合征(ACS)住院和1年死亡率的急性心脏事件全球风险登记表(GRACE RS)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述SEPAR参考值是在0与16ng/ml之间的血浆水平。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述受试者的血浆suPAR水平高于4ng/ml是指示受试者应作为患者入院或作为患者留院的因素,即使所述风险分层程序的其它组成部分是指示所述受试者不需要入院或可以出院的因素。
10.根据权利要求8或9所述的方法,其中所述受试者的血浆suPAR水平高于6ng/ml,特别是高于9ng/ml是指示受试者应作为患者入院或作为患者留院的有力因素,即使所述风险分层程序的其它组成部分是指示所述受试者不需要入院或可以出院的因素。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法,其中血浆suPAR水平低于4ng/ml,特别是低于3ng/ml是指示受试者不需要作为患者入院或可以出院的因素。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中在所述受试者到达医院急诊科的6小时内测量所述受试者的suPAR水平。
13.一种用于将风险分层应用于已在医院急诊科(ED)收治或就诊的人类受试者的设备,所述设备包含:
容纳从所述受试者获得的样品的装置,
检测器,其配置成测量所述样品中可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物(suPAR)的水平,
处理模块,用于将suPAR的水平与suPAR参考值进行比较,以及
输出风险分层的装置。
14.根据权利要求13所述的设备,其中所述输出风险分层的装置是视觉显示器或打印件。
15.根据权利要求13或14所述的设备,其中,为了输出所述风险分层,所述设备另外处理测量和/或处理以下一项或多项的一项或多项:受试者的性别,年龄,病史,血红蛋白水平,C反应蛋白水平,肌酐水平,白细胞计数,钠水平,钾水平,肾上腺髓质素水平,白蛋白水平,D-二聚体水平,肌钙蛋白水平(HEART评分);记录临床症状和体征,例如生理参数,例如脉搏,认知,血压,温度和呼吸频率;风险算法的输出,例如预警得分及其类似的局部适应变量(例如决策树预警得分(DTEWS)或国家预警得分(NEWS),急性生理与慢性健康评估(APACHE),格拉斯哥昏迷评分,心电图,年龄,危险因素,快速败血症相关器官衰竭评估(qSOFA),或终末期肝病模型(融合),基于胆红素,INR(国际标准化比率)和肌酐);美国麻醉医师学会(ASA)分类;致死率和发病率(POSSUM)得分的生理和手术严重程度得分;或用于预测急性住院患者结局的其他风险评分,例如GRACE ACS风险和死亡率计算器,心肌梗塞溶栓风险评分(TIMIRS),不稳定型心绞痛的血小板糖蛋白IIb/IIIa:使用Integrilin治疗的风险抑制受体(PURSUIT RS),以及全球范围内非ST段抬高的急性冠状动脉综合征(ACS)住院和1年死亡率的急性心脏事件全球风险登记表(GRACE RS)。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113198018A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-08-03 | 张志刚 | 靶向白三烯受体在胰腺癌治疗组合物中的应用 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3080185A1 (fr) * | 2018-04-16 | 2019-10-18 | Biomerieux | Evaluation du risque de complication chez un patient suspecte d'avoir une infection ayant un score sofa inferieur a deux |
US20230236196A1 (en) | 2020-04-08 | 2023-07-27 | Virogates A/S | Sars-cov-2 infection risk assessment method |
WO2023204311A1 (ja) * | 2022-04-21 | 2023-10-26 | フクダ電子株式会社 | 心電計およびその制御方法 |
WO2023204312A1 (ja) * | 2022-04-21 | 2023-10-26 | フクダ電子株式会社 | 心電計およびその制御方法 |
WO2023204310A1 (ja) * | 2022-04-21 | 2023-10-26 | フクダ電子株式会社 | 心電計およびその制御方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2291226T3 (es) * | 1999-11-25 | 2008-03-01 | Jesper Eugen-Olsen | Un metodo de diagnostico o prognosis de infeccion por vih en un sujeto. |
EA005776B1 (ru) * | 2001-05-18 | 2005-06-30 | Вайрогейтс Апс | Способ диагностики или прогнозирования основных респираторных бактериальных патогенов у субъекта |
US8815519B2 (en) | 2006-12-22 | 2014-08-26 | Hvidovre Hospital | Method for predicting cancer and other diseases |
JP2012159356A (ja) | 2011-01-31 | 2012-08-23 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 敗血症診断用組合せマーカー |
WO2017053976A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | The General Hospital Corporation | DIAGNOSTIC ASSAYS FOR SUPAR-β3 INTEGRIN DRIVEN KIDNEY DISEASES |
-
2018
- 2018-02-21 GB GBGB1802795.3A patent/GB201802795D0/en not_active Ceased
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