CN111836834B - 具有梯度组成的聚合物颗粒及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成从核到壳具有独特的梯度组成的单分散无孔聚合物颗粒的新颖方法。特别地，本发明提供了设计该颗粒的不同部分的化学特性和物理特性的灵活性。这种灵活性允许在用于分析不同领域中的种类繁多的样品的颗粒的设计中有很大的自由度，这是通过在不同的色谱技术中使用这些颗粒来进行的，这些色谱技术包括但不限于离子交换HPLC(例如，以不同模式进行生物分离)、反相HPLC、窄孔和毛细管HPLC、亲水/疏水相互作用液相色谱、毛细管电色谱分离和二维液相色谱。

Description

具有梯度组成的聚合物颗粒及其生产方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年2月27日提交的并且名称为“POLYMER PARTICLES WITH AGRADIENT COMPOSITION AND METHODS OF PRODUCTION THEREOF”的美国临时申请号62/635,699的权益，该临时申请据此以引用方式并入。
技术领域
本发明提供了一种合成从核到壳具有独特的梯度组成的单分散无孔聚合物颗粒的新颖方法。本发明提供了设计颗粒的不同部分的化学特性和物理特性的灵活性，并且这种灵活性允许在颗粒的设计中有很大的自由度，以用于包括生物分子分离、生物分子固定、珠粒阵列、特殊涂覆材料、细胞分选材料、油墨和具有特定表面特性的其他新颗粒的各种应用。
背景技术
聚合物色谱固定相通常用于在不同模式下分离生物分子，诸如离子交换和疏水相互作用色谱。离子交换(IEX)色谱用于分离离子型分子或可电离分子。使用无孔颗粒作为填料，通过限制分子必须行进的扩散路径而提高色谱柱效率，从而改善其传质动力学。
聚合物颗粒的合成主要是通过使用非均相聚合工艺来进行的，该工艺最初从非均相悬浮液或均相溶液开始。
悬浮聚合(E.Erbay和O.Okay，J.Appl.Poly.Sci.71,(1999)1055-1062)从含有两种不可混溶的液相(即，非连续相或分散相，和连续相)的非均相悬浮液开始。连续相是溶解有悬浮稳定剂的溶剂或溶剂混合物。单体、引发剂和合适的成孔剂(如果需要)是非连续相中的主要组分，通过机械混合作为具有非常宽的尺寸分布的小液滴分散在连续相中，因此存在水包油或油包水悬浮液。就其性质而言，常规悬浮聚合通常仅导致形成具有宽尺寸分布的颗粒。为了生产具有较窄尺寸分布的聚合物颗粒，改良的悬浮聚合工艺(通常称为种子悬浮聚合或模板化悬浮聚合)首次由Ugelstad(WO 83/03920,1983)公开，然后在US4530956(Ugelstad)中进行详细介绍。种子聚合使用尺寸均匀的聚合物胶乳作为形状模板。如有必要，在多步溶胀工艺(US 5130343,Frechet,1992)的帮助下，非连续相在聚合之前溶胀到模板中，并在整个聚合工艺中被限制在每个溶胀的胶乳颗粒内部。一旦形成颗粒，就通过用合适的溶剂洗涤来除去胶乳模板。除去形状模板和使用溶胀溶剂使得该方法在生产多孔颗粒中更有用。
最近，无孔聚合物色谱填料在生物分子的分离中越来越受到关注。为了合成这些高度交联的材料，已经将沉淀聚合工艺用作便利但非生产性的方法，该工艺从单体、引发剂和溶剂的均相混合物开始(J.Polym.Sci.，A部分：Polym Chem.,1993,31,3257)。在该工艺中，最初的核通过将聚合物链沉淀来形成。在大多数情况下，精心选择的溶剂(乙腈)保持高度溶胀的薄层，该薄层在最初的核的表面和随后的颗粒的表面上具有许多未反应的碳-碳双键。该高度溶胀的薄层能够从溶液中连续捕获低聚物，这些低聚物与表面上的双键共聚以使颗粒生长(Macromolecules 1999,32,2838-2844)。由于存在高度溶胀的薄层充当稳定剂，因此无需附加的稳定剂，而是需要非常稀的溶液(通常为1％至2％)来避免颗粒团聚。
分散聚合是特殊的沉淀聚合工艺，通常用于在醇溶剂中以非常高的浓度生产非交联聚苯乙烯胶乳(Can.J.Chem.,63,1985)。向反应中逐步添加交联剂的改良的分散工艺证明了成功地生产具有低交联密度且二乙烯基苯(80％)与苯乙烯的比率小于4/10的非团聚的聚(苯乙烯-共-二乙烯基苯)颗粒(J.Appl.Polym.Sci，第109卷，1189-1196)。
通过上述和下述方法生产的材料都具有由所使用的单体和它们的相对反应性决定的跨颗粒尺寸的化学结构。D.H.Stover(J.Am.Chem.Soc.2006,128,240-244)建立的非常复杂的工艺能够通过使用沉淀聚合的多循环来生产多层颗粒。在另一种现有技术中，生产小于350nm的核-壳颗粒用于油墨应用。颗粒的核未交联或交联度低(<10质量％)，其特征在于50℃至110℃范围内的低玻璃化转变温度。(US6858301B2)。颗粒的壳是由亲水单体和疏水单体的组合形成的接枝聚合物层。(US6858301B2。)
本发明提供了合成从核到壳具有独特的梯度组成的单分散无孔1μm至1000μm聚合物颗粒的新颖方法。特别地，该方法在聚合的不同阶段以恒定或变化的添加速率提供单体的按顺序添加，而生长中的聚合物链或聚合物颗粒中的自由基是活泼的，以与按顺序添加的单体反应。因此，可以通过改变进料单体的组成或添加速率或添加次序或它们的组合，来根据需要调整从颗粒的内核到外围表面的化学组成，从而满足给定的终点应用的需要。
发明内容
本发明提供了一种合成从核到壳具有独特的梯度组成的单分散无孔聚合物颗粒的新颖方法。特别地，本发明提供了设计该颗粒的不同部分的化学特性和物理特性的灵活性。这种灵活性允许在用于分析不同领域中的种类繁多的样品的颗粒的设计中有很大的自由度，所述分析是通过在不同的色谱技术中使用这些颗粒来进行的，这些色谱技术包括但不限于离子交换HPLC、反相HPLC、窄孔和毛细管HPLC、亲水/疏水相互作用液相色谱、毛细管电色谱分离和二维液相色谱。例如，在使用水性缓冲液作为流动相的离子交换或疏水相互作用色谱中，具有亲水外围表面和疏水核(该核抵抗在水中溶胀)的颗粒对于最大化机械强度以及最小化非特异性结合是必不可少的。再举一个示例，在使用有机溶剂作为流动相的反相色谱中，常规聚合物填料的床不稳定性(即便在最小程度上由于溶胀-收缩循环引起，伴随流动相组成的变化)限制了填料的性能和使用寿命；可以利用具有由一个或多个梯度部分组成的核的颗粒来克服这一缺点，该核在不同的溶剂中具有抗溶胀性。
在一个方面，本发明的目的通过提供生产聚合物颗粒的方法来实现，该方法包括以下步骤：在成核步骤中将单体聚合以形成非交联或低交联的核，其中该核包含活泼的反应性位点以便进一步聚合；通过添加具有/不具有至少一种交联剂的单体混合物或一系列单体混合物来使成核步骤中的颗粒生长，以形成具有化学或物理梯度或者多梯度的聚合物颗粒，其中该聚合物颗粒包含活泼的反应性位点以便进一步聚合；以及任选地从来自聚合物颗粒的活泼的反应性位点聚合，以形成具有期望的表面组成的聚合物颗粒。
在一个方面，聚合物颗粒包含一层或多于一层具有相同或不同的梯度组成的聚合物。在另一个方面，本发明的不同的层之间没有边界。
在一个方面，聚合物颗粒包含具有用于进一步改性的期望官能度的外围层。
在一个方面，聚合物颗粒是无孔聚合物颗粒。
在一个实施方案中，本发明在工艺开始时不使用两液相体系。在一个实施方案中，在成核步骤中，自由基引发剂和稳定剂都均匀地溶解在溶液中。在一个实施方案中，本发明的溶剂体系是醇溶剂体系。
在又一个实施方案中，按顺序引入单乙烯基单体、多官能乙烯基单体和亲水单体，以形成聚合物颗粒。因此，可以通过改变进料单体，来根据需要调整从颗粒的内核到外围表面的化学组成，从而满足给定的终点应用的需要。
在一个实施方案中，单乙烯基单体选自由下列各项组成的组：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯腈、苯乙烯、乙烯基酯、乙烯基醚、乙烯基卤化物、乙烯基胺、乙烯基酰胺，以及适用于自由基聚合的其他乙烯基单体。
在另一个实施方案中，多官能乙烯基单体选自由下列各项组成的组：多官能丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和芳族乙烯基单体，包括(作为非限制性示例)二甲基丙烯酸乙二醇酯和二乙烯基苯。
在又一个实施方案中，亲水单体选自由下列各项组成的组：甲基丙烯酸缩水甘油酯、N-羟乙基丙烯酰胺、N-三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺、丙烯酰胺、乙酸乙烯酯，以及具有一个或多个亲水官能部分或亲水前体的其他单体。
在另一个方面，本发明的目的是通过使用包括以下步骤的方法生产单分散聚合物颗粒来实现的：在成核步骤中将单乙烯基单体聚合；使用多官能乙烯基单体将成核步骤中的聚合物交联，以形成颗粒核，其中该颗粒核包含活泼的反应性位点以便进一步聚合；以及从活泼的反应性位点开始聚合，以形成一个或多个聚合物颗粒层和颗粒壳。在一个实施方案中，颗粒壳包含可以用于进一步表面改性的官能度。
令人惊奇地发现，使用本发明中所公开的方法，可以生产直径为1μm或更大的单分散无孔或多孔聚合物颗粒。
在一个实施方案中，聚合物颗粒具有小于1.3的尺寸分布，该尺寸分布由90％累积体积直径除以10％累积体积直径的比率表示。在一个实施方案中，聚合物颗粒在从颗粒核到壳的整个半径上具有独特的梯度组成，其中该组成梯度包括但不限于疏水/亲水梯度、交联比梯度、官能团梯度、电荷比梯度、密度梯度，或它们的组合。在一个实施方案中，颗粒壳包含可以用于进一步表面改性的官能度。
在一个具体的实施方案中，聚合物颗粒具有疏水核和一个或多个亲水聚合物层。在另一个具体的实施方案中，聚合物颗粒具有疏水核和亲水或疏水材料的多个聚合物层。在又一个具体的实施方案中，聚合物颗粒具有疏水核和具有不同电荷比的多个聚合物层。在另一个方面，本发明的不同的层之间没有边界。
在一个具体的实施方案中，聚合物颗粒具有交联度为10％(按质量计)或更高的核。
在又一个实施方案中，根据本发明的单分散无孔聚合物颗粒可以用于色谱柱。
附图说明
现在将参照附图中展示的本发明的某些示例性实施方案详细地描述本发明的上述特征和其他特征，其中附图仅以举例说明的方式在下文给出，因而不限制本发明，并且其中：
图1展示了基础颗粒的合成。
图2A展示了在生产聚合物颗粒中的单体添加顺序和单体浓度；图2B展示了梯度聚合物颗粒组成。
图3A至图3G展示了在生产聚合物颗粒中的单体添加顺序和单体浓度的不同示例。
图4展示了不同的颗粒表面形态。
具体实施方式
本发明涉及具有新颖的可编程组成以满足各种最终用途应用的聚合物颗粒，所述最终用途应用诸如生物分子分离、生物分子固定、珠粒阵列、特殊涂覆材料、细胞分选材料、油墨和具有特定表面特性的其他新颗粒。在一个示例中，本发明涉及用于生物分离的单分散色谱填料，这些填料具有高性能、良好的再现性和长的使用寿命。
下面是本发明的具体实施方式，提供该具体实施方式是为了帮助本领域的技术人员实施本发明。在不脱离本发明的实质或范围的前提下，本领域的普通技术人员可以对本文所述的实施方案作出修改和改变。除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在本文的本发明的描述中使用的术语仅用于描述具体实施方案，而无意于限制本发明。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、附图和其他参考文献均明确地全文以引用方式并入。
还应当理解，除非明确地相反指出，否则在本文要求保护的包括多于一个步骤或动作的任何方法中，方法的步骤或动作的次序不一定限于叙述方法的步骤或动作的次序。
定义
如“离子交换色谱”中的“离子交换”涉及基于可电离分子的总电荷将这些可电离分子分离。该技术使得能够分离通过其他技术难以分离的相似类型的分子，因为感兴趣的分子携带的电荷可以易于通过改变缓冲液的pH或电导率而得到调控。本发明的色谱材料可用于离子交换色谱，但又不限于此。
“表面改性剂”(通常)包括为色谱固定相赋予一定色谱功能的有机官能团。
用语“表面改性的”在本文中用于描述具有可以另外被表面改性剂取代或衍生化的有机基团和/或硅烷醇基团的本发明复合材料。“表面改性剂”(通常)包括为色谱固定相赋予一定色谱功能的有机官能团。诸如本文所公开的表面改性剂例如经由衍生化或涂覆以及随后的接枝聚合而附接到基础材料，从而为基础材料赋予表面改性剂的化学特性。在一个实施方案中，基础材料(例如，颗粒)的有机基团与表面改性剂反应以形成有机共价键。改性剂可以经由有机和聚合物化学中众所周知的许多机制形成与材料有机基团的有机共价键，这些机制包括但不限于亲核反应、亲电子反应、环加成反应、自由基反应、卡宾反应、氮宾反应和碳正离子反应。有机共价键被定义为涉及在有机化学的常见元素之间形成共价键，所述常见元素包括但不限于氢、硼、碳、氮、氧、硅、磷、硫和卤素。另外，碳-硅和碳-氧-硅键被定义为有机共价键，而硅-氧-硅键不被定义为有机共价键。多种合成转化体在文献中是公知的，参见例如March,J.Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley,New York,1985。
如本文所用，术语“90/10比率”是指本发明的颗粒材料的粒度分布的比率。以90/10比率测量材料的粒度，并绘制在S形曲线上。将90％的颗粒表示的粒度值(即90％的颗粒等于或小于的值)与10％的颗粒表示的粒度值(即10％的颗粒等于或小于的值)进行比较，得到比率。
如本文所用，术语“梯度”或“梯度组成”是指当从颗粒中心到颗粒表面观察时颗粒的组成。具有梯度组成的颗粒包括芯或核、内部部分和表面。在梯度聚合物颗粒中，核、内部部分和表面的组成基于以预定模式添加的单体的次序和浓度而变化，使得沿颗粒的半径存在组成变化，但不会形成材料的离散壳。
“预定模式”是指已经被合成为使得如从颗粒中心测量到颗粒表面，特定的特性存在于颗粒中的特定位置处的梯度颗粒的组成。预定模式可以包括组成、交联百分比、热稳定性、物理稳定性或如本领域的普通技术人员所期望的任何其他特性的变化。
聚合物颗粒合成
本发明提供了一种方法，该方法能够制备具有期望特性的聚合物颗粒，这些聚合物颗粒从颗粒核到壳具有梯度化学组成。
颗粒合成工艺(如图1中所展示)包括在成核步骤中将单体聚合以形成非交联或低交联的核，其中该核包含活泼的反应性位点以便进一步聚合；通过添加具有/不具有至少一种交联剂的单体混合物或一系列单体混合物来使成核步骤中的颗粒生长，以形成具有化学或物理梯度或者多梯度的聚合物颗粒，其中该聚合物颗粒包含活泼的反应性位点以便进一步聚合；以及任选地从来自聚合物颗粒的活泼的反应性位点聚合，以形成具有期望的表面组成的聚合物颗粒。
在一个方面，聚合物颗粒包含一层或多于一层具有相同或不同的梯度组成的聚合物，并且任选地，每种梯度组成进一步交联。在一个实施方案中，聚合物颗粒从核到壳具有独特的梯度组成，其中该组成梯度包括但不限于疏水/亲水梯度、交联比梯度、官能团梯度、电荷比梯度、密度梯度，或它们的组合。在一个实施方案中，颗粒壳包含满足最终用途应用或可以用于进一步表面改性的官能度。
具有独特的梯度组成的聚合物颗粒的形成进一步在图2中展示，作为一个非限制性示例。图2A展示了三种单体混合物的添加顺序及其在反应混合物中的相对浓度的一个示例。在步骤1中，单体1混合物全部一起添加，并随着反应进行而被消耗掉；在步骤2中，单体2混合物以受控的添加速率添加，并在单体2添加结束时达到最大溶液浓度；在步骤3中，任选地在添加单体2之后，接着以受控的添加速率添加单体3混合物。反应继续进行，直到反应混合物中的全部或大部分单体被消耗掉为止。图2B提供了具有三层不同的梯度组成的聚合物颗粒的示意图：内层对应于单体1混合物的聚合物，中间层对应于单体2混合物的聚合物，并且外层对应于单体3混合物的聚合物。如图2B所展示，由于不同单体混合物的添加顺序、添加时间和添加速率，所以在不同的层之间没有明确的边界。
图3提供了单体的添加顺序及其在反应混合物中的相对浓度的附加示例。图3A展示，单体混合物2是在单体混合物1反应开始后不久添加的；图3B展示，单体混合物3是在单体2反应即将结束时添加的，这将在聚合物颗粒中的这些组分之间提供相对更锐利的边界；图3C展示，单体混合物2和单体混合物3这两者是在单体混合物1反应开始后不久以不同的添加速率添加的；图3D展示，单体混合物2和单体混合物3这两者是在单体1反应即将结束时以不同的添加速率添加的；图3E展示了在添加2种单体混合物的情况下的单一梯度；图3F展示了在添加3种单体混合物的情况下的单一梯度，其中单体混合物3是在单体混合物2消耗/反应之后添加的；图3G展示了在添加3种单体混合物的情况下的单一梯度，其中单体混合物2是在单体混合物1消耗/反应之后添加的。如这些示例所展示的，聚合物颗粒包含一层或多于一层具有相同或不同的梯度组成的聚合物，该梯度组成可以通过调节单体的添加顺序、添加时间和添加速率来控制。
在一个具体的实施方案中，聚合物颗粒具有疏水核和一个或多个亲水聚合物层。在另一个具体的实施方案中，聚合物颗粒具有疏水核和亲水或疏水材料的多个聚合物层。在又一个具体的实施方案中，聚合物颗粒具有疏水核和具有不同电荷比的多个聚合物层。在另一个方面，本发明的不同的层之间没有边界。
在一个方面，聚合物颗粒包含具有用于进一步改性的期望官能度的外围层。
在一个方面，聚合物颗粒是无孔聚合物颗粒。
对成核步骤中使用的单体不做特别限制。任何单乙烯基单体或者具有至少两个碳-碳双键并且能够溶解在有机溶剂中的任何其他单体可以单独使用，或以此类聚合物的混合物使用。
在某些实施方案中，成核步骤中使用的单乙烯基单体包括但不限于：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯腈、苯乙烯、乙烯基酯、乙烯基醚、乙烯基卤化物、乙烯基胺、乙烯基酰胺，以及适用于自由基聚合的其他乙烯基单体。
交联单体包括但不限于多官能丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯(诸如二甲基丙烯酸乙二醇酯)和芳族乙烯基单体(诸如二乙烯基苯)、含硅烷的基于丙烯酰胺的杂化单体(诸如3-丙烯酰氨基丙基三甲氧基硅烷和3-丙烯酰氨基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷)、含硅烷的基于丙烯酸酯的杂化单体(诸如(2-丙烯酰氧基乙氧基)三甲基硅烷、N-(3-丙烯酰氧基-2-羟丙基)-3-氨基丙基乙氧基硅烷和(3-丙烯酰氧基丙基)三氯硅烷)、基于烯丙基的杂化单体(诸如烯丙基三甲基硅烷和烯丙基三苯基硅烷)。用于亲水底漆涂层的单体包括但不限于：甲基丙烯酸缩水甘油酯、N-羟乙基丙烯酰胺、N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺、丙烯酰胺、乙酸乙烯酯，以及具有一个或多个亲水官能部分或亲水前体的其他单体。
对用作交联剂的单体不做特别限制。包含两个或更多个乙烯基基团并且能够溶解在有机溶剂中的任何单体可以单独使用，或以它们的组合使用。
成核步骤和生长步骤中的聚合所需要的温度和时间取决于要反应的单体的种类和聚合引发剂的种类，并且通常分别为40℃至100℃，以及约0.5小时至40小时。
获得的颗粒包含具有用于进一步改性的期望官能度的外围层。在一个实施方案中，该外围层包含对于生物分子具有低非特异性结合的亲水组成。例如，在表面上具有羟基基团或环氧基团的颗粒可以在路易斯酸性条件或碱性条件下与环氧化合物反应，以形成薄的亲水聚合物层。可以通过接枝以及其他表面改性方法由这些颗粒制备离子交换剂、HIC或其他色谱填料。
对成核步骤和/或生长步骤中利用的稳定剂不做特别限制，并且稳定剂可以是对单体或聚合物组分不具有反应性的任何组分。能够溶解在有机溶剂中的任何稳定剂可以单独使用，或以此类稳定剂的混合物使用。在特定的实施方案中，稳定剂是表面活性剂或表面活性剂的混合物。在具体的实施方案中，稳定剂是PVP-40、PVP-360、Triton N或它们的混合物。在其他实施方案中，稳定剂是羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
对成核步骤和/或生长步骤中利用的自由基引发剂不做特别限制。能够溶解在有机溶剂中的任何自由基引发剂可以单独使用，或以此类自由基引发剂的混合物使用。在特定的实施方案中，自由基引发剂能够被热活化。在具体的实施方案中，自由基引发剂是过氧化物、过氧乙酸、过硫酸盐、偶氮引发剂或它们的混合物。
可以在本发明的生产方法中利用的单体、溶剂、共溶剂和自由基引发剂在本领域中是公知的。参见例如美国专利号5,292,818、5,324,752、6,423,666、6,858,301、7,265,159和7,540,962；以及美国专利申请公布号US 2007/193954、US 2014/370614、US 2002/155090和US 2012024791；这些专利各自的公开内容以引用方式并入本文。
在制备本发明的聚合物颗粒的每个步骤中，可以改变单体的组成(包括类型和浓度这两者)，使得形成梯度化学组成。此类梯度组成可以以预定模式在预定区域中具有较高或较低的玻璃化转变温度、交联度或其他特性。
另外，在制备本发明的聚合物颗粒的每个步骤中，可以改变单体添加的顺序、时间和速率，使得形成梯度化学组成。例如，当在特定的合成步骤中添加两种单体时，可以将这些单体从预溶解的溶液混合物一起添加，或者分别从两种预溶解的溶液以不同的添加速率添加。单体添加的速率可以是线性的或非线性的。
在某些实施方案中，本发明的聚合物颗粒是球形、颗粒状或不规则的材料。在某些实施方案中，本发明的聚合物颗粒具有高度球形形态、杆形形态、弯曲杆形形态、环形形态、或哑铃形形态。
在某些实施方案中，本发明的聚合物颗粒具有不同的表面粗糙度或表面形态。例如，如图4所展示，可以通过实验条件进一步控制表面粗糙度或表面几何形状。在一个方面，表面粗糙度或表面形态导致聚合物颗粒具有不同的表面积。
在某些实施方案中，本发明的聚合物颗粒具有以下粒度：从0.5μm至100μm；1μm至50μm；1.5μm至10μm；或1.7μm至5μm。
在某些实施方案中，颗粒核具有以下直径：大于0.1μm；大于0.11μm；大于0.125μm；大于0.15μm。在某些实施方案中，颗粒核的直径大于目标粒径的25％。
在某些实施方案中，颗粒核具有以下交联度：超过10质量％、超过15质量％、超过20质量％、超过30质量％、超过40质量％、超过50质量％或超过60质量％。在其他实施方案中，颗粒核不交联。
溶剂和共溶剂
本发明的生产方法的一个益处是在颗粒的整个生产过程中使用均相溶液体系。尽管该溶液体系可以在生产的各个阶段期间进行修改，但溶液体系将保持均相。
因此，在一个方面，本发明的生产方法利用均相的有机溶剂体系，并且对有机溶剂的类型不做特别限制。在某些实施方案中，溶剂是醇溶剂。在特定的实施方案中，醇溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇或它们的混合物。在某些实施方案中，溶剂是试剂醇，包括但不限于无水醇(200度酒精度)或变性醇(例如，用甲醇、异丙醇、甲苯和/或甲基乙基酮变性)。
在某些方面，该溶剂体系利用一种或多种共溶剂，这些共溶剂在预定模式或预定梯度的制备期间起到溶解不同单体组分的作用。对此类共溶剂不做特别限制，只要共溶剂是能够与有机溶剂形成均相溶剂体系的有机溶剂即可。
示例包括芳族烃类，诸如甲苯、二甲苯、二乙苯和十二烷基苯；饱和烃类，诸如己烷、庚烷、辛烷和癸烷；以及醇，诸如异戊醇、己醇和辛醇。
在某些实施方案中，共溶剂是环己烷、甲苯、甲基环己烷、异辛烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲苯溶剂、二醇溶剂或它们的混合物。
色谱柱和分离装置
另一方面提供了多种分离装置，这些分离装置具有包含如本文所述的聚合物颗粒的固定相。该分离装置包括例如色谱柱、薄层板、过滤膜、样品净化装置和微量滴定板。这些分离装置可以用于多种分离技术，包括但不限于离子交换分离。
在一个特定的方面，本发明提供了色谱柱，包括：
a)具有圆柱形内部的柱，该圆柱形内部用于接纳填料，以及
b)包含如本文所述的聚合物颗粒的填充色谱床。
本发明还提供了试剂盒，该试剂盒包括如本文所述的聚合物颗粒以及使用说明。在一个实施方案中，该说明用于分离装置，例如色谱柱、薄层板、过滤膜、样品净化装置和微量滴定板。
离子交换色谱
在另一个方面，本发明提供了使用如本文所述的聚合物颗粒执行离子交换色谱的方法。
因此，本发明提供了用于分析包含生物分子以及一种或多种附加组分的样品的方法，该方法包括：
(a)使样品与包含如本文所述的聚合物颗粒的固定相接触，以将生物分子结合至聚合物颗粒；
(b)通过使固定相与第一洗脱剂接触以洗脱一种或多种附加组分，来从样品中除去一种或多种附加组分；
(c)用缓冲液洗涤固定相，其中该缓冲液使第一洗脱剂的电导率和/或pH发生变化，从而使生物分子与聚合物颗粒解除结合；以及
(d)通过使固定相与第二洗脱剂接触以洗脱生物分子，来洗脱生物分子。
在某些实施方案中，分析方法还涉及识别生物分子或对生物分子进行定量的步骤。
在某些实施方案中，生物材料是完整蛋白质、变性蛋白质、经修饰蛋白质、寡核苷酸、经修饰寡核苷酸、单链寡核苷酸、双链寡核苷酸、DNA、RNA或肽。在一个特定方面，生物材料是包涵体、生物流体、生物组织、生物基质、包埋的组织样品或细胞培养物上清液。
实施例
通过以下非限制性实施例可以进一步举例说明本发明，这些非限制性实施例描述了通过其中按顺序添加原材料的工艺合成的色谱材料。因此，这些材料具有梯度组成，具体取决于该工艺期间添加材料的次序。可以基于最终应用设计该材料的组成。
材料
所有单体均购自Sigma Aldrich并且在使用前除去单体中的抑制剂：苯乙烯，≥99％；80％二乙烯基苯(DVB 80)，工业级；甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)，>97％；二甲基丙烯酸乙二醇酯(EDMA)，98％；甲基丙烯酸甲酯(MMA)，99％；甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)，97％；4-氯甲基苯乙烯(VBC)，90％；4-乙酰氧基苯乙烯(4-ATST)，96％；2-羟乙基丙烯酰胺(HEAM)，97％；乙酸乙烯酯(VAc)，99％；N-甲氧基丙基丙烯酰胺(MPAA)，95％；N,N'-二甲基丙烯酰胺，99％。通过使单体经过填充有中性氧化铝的柱子来除去单体中的抑制剂，这些单体包括苯乙烯、80％二乙烯基苯(DVB 80)、甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、4-氯甲基苯乙烯(VBC)和4-乙酰氧基苯乙烯(4-ATST)。通过使单体经过填充有活性炭的柱子来除去其他单体中的抑制剂，所述其他单体诸如2-羟乙基丙烯酰胺(HEAM)、乙酸乙烯酯(VAc)、N-甲氧基丙基丙烯酰胺(MPAA)、N,N'-二甲基丙烯酰胺。所有其他试剂均按原样使用。
表征
本领域技术人员将认识到存在以下仪器和供应商的等同形式，因此，下面列出的仪器不应被解释为限制性的。
通过燃烧分析(CE-440元素分析仪；Exeter Analytical Inc.,NorthChelmsford,MA)测量％C值、％H值、％N值。这些材料的比表面积(SSA)、比孔容(SPV)和平均孔径(APD)用多点N2吸附方法(Micromeritics ASAP 2400；佐治亚州诺克罗斯的麦克仪器公司(Micromeritics Instruments Inc.,Norcross,GA))测量。使用BET方法计算SSA，SPV是针对P/P0>0.98确定的单点值，并且使用BJH方法从等温线的解吸段计算APD。在7kV处进行扫描电镜(SEM)图像分析(JEOL JSM-5600仪器，日本东京(Tokyo，Japan))。粒度使用Beckman Coulter Multisizer 3分析仪(30μm孔，70,000计数；佛罗里达州迈阿密(Miami,FL))测量。粒径(dp)通过SEM或通过使用Beckman Coulter作为基于体积的粒度分布的50％累积直径来测量。将分布的宽度测量为90％累积体积直径除以10％累积体积直径(表示为dv90/dv10比率)。
交联剂被定义为在实施例中所述的条件下在分子中含有至少两个可聚合基团的分子。颗粒的每个部分中的交联的重量百分比是基于配方中所用的单体的量，按照以下公式计算的。
Figure BDA0002653142320000141
通过酸碱滴定法确定离子交换剂中的离子容量。
按照下述规程，由颗粒的FTIR光谱计算颗粒中聚(GMA/EDMA)的百分比。(1)对一系列具有2μm聚(GMA/EDMA)颗粒与2μm聚(苯乙烯/DVB)颗粒的不同共混比的校准样品进行FTIR光谱分析；(2)确定每个校准样品的FTIR光谱中1727cm-1处的羰基伸缩对700cm-1处的苯环伸缩的峰高比。(3)获得共混比对FTIR两峰高比的校准公式；(4)对未知样品执行FTIR光谱分析，并测定未知样品的FTIR光谱中1727cm-1处的羰基伸缩对700cm-1处的苯环伸缩的峰高。(5)通过在校准公式中应用来自未知样品的FTIR峰高比，来计算颗粒中聚(GMA/EDMA)的百分比。
合成实施例
实施例1
实施例1A至实施例1I描述了以聚(苯乙烯-DVB)为核，并具有从核处的聚(苯乙烯-DVB)到主要由聚(GMA/EDMA)组成的颗粒表面逐渐变化的梯度的聚合物颗粒的合成。实施例1A至1I示出了调节颗粒的不同部分中的交联剂类型和百分比的灵活性。
步骤一：在典型的颗粒合成工艺(实施例IA)中，将561.1g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)、16.9g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-40，平均分子量40,000)、1.6g 2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)、6.7g TritonTMN-57、80.1g苯乙烯和2.4g聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯(平均分子量560)装入反应器中。用氮气吹扫后，在搅拌下将反应混合物加热至70℃，并保持在70℃直到所有的反应步骤完成。
步骤二：在步骤一中的将反应混合物在70℃处保持3小时之后，将含有52.0g DVB80、24.0g苯乙烯、51.0g PVP-40、1080.4g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)和54.1g对二甲苯的溶液以恒定流速在两小时内添加到反应混合物中。
步骤三：在完成步骤二中的溶液投料后，将含有31.2g甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、6.2g二甲基丙烯酸乙二醇酯(EDMA)、12.9g PVP-40和381.9g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)的底漆涂料溶液以恒定流速在1.5小时内添加到反应混合物中。
在将反应混合物在70℃处保持总共20小时之后，通过过滤从反应浆料中分离出颗粒。然后将颗粒先后用甲醇、四氢呋喃(THF)和丙酮洗涤。
将最终产物置于真空烘箱中在45℃处干燥过夜。获得91.8g的单分散2.3μm聚合物颗粒。
附加的反应数据列于表1中。
材料1A至材料1I的分析数据列于表2中。如表征部分中所述，通过FTIR测定颗粒中聚(GMA/EDMA)底漆的百分比。
表1材料1A至1I的配方
Figure BDA0002653142320000151
*PPG DMA是指平均分子量为560的聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯。PPE DMA是指平均分子量为570的聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯。
表2材料1A至1I的粒度和组成。
Figure BDA0002653142320000152
/>
Figure BDA0002653142320000161
实施例2
实施例2A至实施例2H描述了在核或底漆层中具有不同百分比的交联剂的聚合物颗粒的合成。
步骤一：在典型的颗粒合成工艺(实施例2E)中，将1405.1克试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)、42.3克聚乙烯吡咯烷酮(PVP-40，平均分子量40,000)、4.8g 2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)、5.8g TritonTMN-57、76.8g苯乙烯和2.3g甲基丙烯酸缩水甘油酯装入反应器中。用氮气吹扫后，在搅拌下将反应混合物加热至70℃，并保持在70℃直到所有的反应步骤完成。
步骤二：在步骤一中的将反应混合物在70℃处保持3小时之后，将含有115.3g二乙烯基苯(DVB 80)、45.7g PVP-40、603.0g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)和100.0g对二甲苯的溶液以恒定流速在两小时内添加到反应混合物中。
步骤三：在完成步骤二中的溶液投料后，将含有43.4g甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、8.6g二甲基丙烯酸乙二醇酯(EDMA)、36.5g PVP-40和560.0g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)的底漆涂料溶液以恒定流速在约1.5小时内添加到反应混合物中。
在将反应混合物在70℃处保持总共20小时之后，通过过滤从反应浆料中分离出颗粒。然后将颗粒先后用甲醇、四氢呋喃(THF)和丙酮洗涤。
将最终产物置于真空烘箱中在45℃处干燥过夜。获得166.3g的单分散2.9μm聚合物颗粒。
反应数据列于表3中。
材料2A至材料2H的分析数据列于表4中。如表征部分中所述，通过FTIR测定颗粒中聚(GMA/EDMA)底漆的百分比。
表3材料2A至2H的配方。
Figure BDA0002653142320000171
表4材料2A至2H的粒度和组成。
Figure BDA0002653142320000172
实施例3
可以通过改变配方中的参数(诸如稳定剂浓度)来合成具有不同粒度的颗粒。材料3A至材料3F描述了通过改变成核步骤中稳定剂和共稳定剂(诸如PVP-40/Triton N-57和PVP360/Triton N-57)的浓度来合成具有不同粒度的聚合物颗粒。
步骤一：在典型的颗粒合成工艺(实施例3F)中，将205.4g 200度酒精度乙醇、3.4g聚乙烯吡咯烷酮(PVP360，平均分子量360,000)、1.35g TritonTMN-57、3.81g 2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)、72.1g苯乙烯和2.1g聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯(平均分子量560)装入反应器中。用氮气吹扫后，在搅拌下将反应混合物加热至70℃，并保持在70℃直到所有的反应步骤完成。
步骤二：在步骤一中的将反应混合物在70℃处保持3小时之后，将含有72.1g二乙烯基苯(DVB 80)、21.5g PVP360(PVP360，平均分子量360,000)、1350g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)和67.5g对二甲苯的溶液以恒定流速在约2小时内连续添加到反应混合物中。
步骤三：在完成步骤二中的溶液投料后，将含有36.2g甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、7.44g二甲基丙烯酸乙二醇酯(EDMA)、8.21g PVP360(PVP360，平均分子量360,000)和489.4g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)的亲水底漆涂料溶液以恒定流速在约1.5小时内添加到反应混合物中。
在将反应混合物在70℃处保持总共20小时之后，通过过滤从反应浆料中分离出颗粒。然后将颗粒先后用甲醇、四氢呋喃(THF)和丙酮洗涤。
将最终产物置于真空烘箱中在45℃处干燥过夜。获得55.2g的单分散4.5μm聚合物颗粒。
反应数据列于表5中。
材料3A至材料3F的分析数据列于表6中。如表征部分中所述，通过FTIR测定颗粒中聚(GMA/EDMA)底漆的百分比
表5材料3A至3F的配方。
Figure BDA0002653142320000181
/>
*PPG DMA是指平均分子量为560的聚(丙二醇）二甲基丙烯酸酯。PPE DMA是指平均分子量为570的聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯。
表6材料3A至3F的粒度和组成。
Figure BDA0002653142320000182
Figure BDA0002653142320000191
实施例4
在材料4A至材料4D中，使用N-三(羟甲基)甲基丙烯酰胺)(Tris)和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)作为底漆单体。
步骤一：在典型的颗粒合成工艺(实施例4C)中，将229.5g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)、6.22g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-40，平均分子量40,000)、1.56g 2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)、1.76g TritonTMN-57和80.1g苯乙烯装入反应器中。用氮气吹扫后，在搅拌下将反应混合物加热至70℃，并保持在70℃直到所有的反应步骤完成。
步骤二：在步骤一中的将反应混合物在70℃处保持3小时之后，将含有52.1g二乙烯基苯(DVB 80)、24.0g苯乙烯、91.9g PVP-40、25.7g TritonTMN-57、1850.9g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)和227.4g对二甲苯的溶液以恒定流速在约两小时内连续添加到反应混合物中。
步骤三：在完成步骤二中的溶液投料后，将含有31.2g N-三(羟甲基)甲基)丙烯酰胺(Tris)、6.2g N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)、17.4g PVP-40、290.2g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)和290.1g水的亲水底漆涂料溶液以恒定流速在约100分钟内添加到反应混合物中。
在将反应混合物在70℃处保持总共20小时之后，通过过滤从反应浆料中分离出颗粒。然后将颗粒先后用甲醇、四氢呋喃(THF)和丙酮洗涤。
将最终产物置于真空烘箱中在45℃处干燥过夜。获得36.4g的单分散4.7μm聚合物颗粒。
反应数据列于表7中。
材料4A至4C的分析数据列于表8中。通过利用元素分析在样品中发现的N％来计算最终材料中底漆的百分比。
表7材料4A至4D的配方。
Figure BDA0002653142320000201
表8材料4A至4D的粒度和组成。
Figure BDA0002653142320000202
实施例5
在实施例5中，使用2-羟乙基丙烯酰胺(HEAM)和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)作为底漆单体，并使用聚(GMA/EDMA)作为核。
步骤一：在典型的颗粒合成工艺(实施例5A)中，将970.0g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)、29.1g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-40，平均分子量40,000)、2.2g 2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)和108g甲基丙烯酸缩水甘油酯装入反应器中。用氮气吹扫后，在搅拌下将反应混合物加热至70℃，并保持在70℃直到所有的反应步骤完成。
步骤二：在步骤一中的将反应混合物在70℃处保持约70分钟之后，将含有108.1g二甲基丙烯酸乙二醇酯(EDMA)、45.4g PVP-40和763.0g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)的溶液以恒定流速在约140分钟内添加到反应混合物中。
步骤三：在完成步骤二中的溶液投料后，将含有13.0g 2-羟乙基丙烯酰胺(HEAM)、2.6g N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)、4.5g PVP-40和148.0g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)的亲水底漆涂料溶液以恒定流速在约30分钟内添加到反应混合物中。
在将反应混合物在70℃处保持总共20小时之后，通过过滤从反应浆料中分离出颗粒。然后将颗粒先后用甲醇、四氢呋喃(THF)和丙酮洗涤。
将最终产物置于真空烘箱中在45℃处干燥过夜。获得219.7g的单分散1.75μm聚合物颗粒。
反应数据列于表9中。
材料5A至材料5C的分析数据列于表10中。通过利用元素分析在样品中发现的N％来计算最终材料中底漆的百分比。
表9材料5A至5C的配方。
Figure BDA0002653142320000211
表10材料5A至5C的粒度和组成。
Figure BDA0002653142320000212
实施例6
实施例6描述了用聚(Tris/Bis)底漆控制聚(GMA/EDMA)颗粒的粒度。实施例中用于改变粒度的参数是成核步骤中单体(甲基丙烯酸缩水甘油酯)的浓度。对于所有实施例，基于甲基丙烯酸缩水甘油酯的重量，成核步骤中的交联剂百分比均为3％。
步骤一：在典型的颗粒合成工艺(实施例6D)中，将115.2g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)、6.1g甲苯、1.2g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-40，平均分子量40,000)、0.8g2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)和27.0g甲基丙烯酸缩水甘油酯装入反应器中。用氮气吹扫后，将反应混合物加热至70℃，并保持在70℃直到所有的反应步骤完成。
步骤二：在步骤一中的将反应混合物在70℃处保持约1小时之后，将含有38.6g二甲基丙烯酸乙二醇酯(EDMA)、11.6g甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、22.6g PVP-40、412.1g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)和21.6g甲苯的溶液以恒定流速在约3小时内添加到反应混合物中。
步骤三：在完成步骤二中的溶液投料后，将含有12.0g N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(Tris)、2.3g N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)、3.7g PVP-40、61.6g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)和62.1g水的亲水底漆涂料溶液以恒定流速在约30分钟内添加到反应混合物中。
在将反应混合物在70℃处保持总共20小时之后，通过过滤从反应浆料中分离出颗粒。然后将颗粒先后用甲醇、四氢呋喃(THF)和丙酮洗涤。
将最终产物置于真空烘箱中在45℃处干燥过夜。获得71.7g的单分散5.5μm颗粒。
反应数据列于表11中。
材料6A至材料6J的分析数据列于表12中。通过利用元素分析在样品中发现的N％来计算最终材料中底漆的百分比。
表11材料6A至6J的配方。
Figure BDA0002653142320000221
表12材料6A至6J的粒度和组成。
Figure BDA0002653142320000222
/>
Figure BDA0002653142320000231
实施例7
通过搅拌和配制来控制如图2所示的不同表面形态。
步骤一：在用于制备具有不同形态的颗粒的典型工艺(实施例7A)中，将1175.0克试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)、61.9克甲苯、30.9克聚乙烯吡咯烷酮(PVP-40，平均分子量40,000)、2.3克2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)和81.0克甲基丙烯酸缩水甘油酯装入反应器中。用氮气吹扫后，将反应混合物加热至70℃，并保持在70℃直到所有的反应步骤完成。
步骤二：在步骤一中的将反应混合物在70℃处保持约60分钟之后，将含有115.8克二甲基丙烯酸乙二醇酯(EDMA)、34.8克甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、40.8克PVP-40、403.2克试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)和21.2克甲苯的溶液以恒定流速在约2.5小时内添加到反应混合物中。
步骤三：在完成步骤二中的溶液投料后，将含有34.8克N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(Tris)、6.9克N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(Bis)、11.2g PVP-40、184克试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)和184克水的亲水底漆涂料溶液以恒定流速在约25分钟内添加到反应混合物中。
在将反应混合物在70℃处保持总共20小时之后，通过过滤从反应浆料中分离出颗粒。然后将颗粒先后用甲醇、四氢呋喃(THF)和丙酮洗涤。
反应数据列于表13中。
材料7A至材料7I的分析数据列于表14中。通过利用元素分析在样品中发现的N％来计算最终材料中聚(Tis/Bis)底漆的百分比。通过FTIR测定最终材料中聚(GMA/EDMA)底漆的百分比。
表13材料7A至材料7I的配方。
Figure BDA0002653142320000241
表14材料7A至7I的粒度和组成。
Figure BDA0002653142320000242
实施例8
在有机溶剂中的典型亲水涂覆工艺(实施例8B)中，将70克具有聚(GMA/EDMA)底漆的聚苯乙烯/DVB颗粒置于0.5M H2SO4中在60℃处水解1至20小时。用MilliQ水彻底洗涤水解的颗粒，然后用甲醇洗涤。将颗粒在真空、45℃处干燥过夜。然后将干燥的颗粒添加到配有顶置式搅拌电机、搅拌轴和搅拌叶片、水冷冷凝器、氮气入口和测温探针控制的加热罩的1000ml三颈圆底烧瓶中。添加700ml无水二甘醇二甲醚(二甘醇二甲醚，Sigma Aldrich,St.Louis MO)，将烧瓶密封，在适度搅拌下用氮气吹扫15分钟。在氮气吹扫15分钟后，将2.0g叔丁醇钾(Acros Organics,New Jersey USA)添加到经搅拌的溶液中。将反应温度从室温升高至70℃。在小烧杯中制备10.5g缩水甘油(Sigma-Aldrich,St Louis,MO USA)、2.6g丙三醇三缩水甘油醚(Polysciences,Warrington PA)和14.9g无水二甘醇二甲醚的混合物并充分混合。然后将制备的混合物以相隔三十分钟添加的四个相等的等分试样添加到搅拌的颗粒混合物中，这些等分试样以在添加叔丁醇钾之后三十分钟首次进行添加开始。
将反应混合物在70℃处保持20小时，冷却至室温，并过滤。将所得颗粒用水洗涤6次并用甲醇洗涤3次，然后在真空、45℃处干燥过夜。
反应数据和分析数据列于表15中。
表15基础颗粒的亲水涂层的实施例
Figure BDA0002653142320000251
/>
实施例9
将如实施例3A所述制备的23.8克具有经N-三(羟甲基)甲基丙烯酰胺底漆涂覆的表面的聚苯乙烯/DVB颗粒放入配有顶置式搅拌电机、搅拌轴和搅拌叶片、水冷冷凝器、氮气入口和测温探针控制的加热罩的200ml三颈圆底烧瓶中。添加87.3ml MilliQ水、15.8g 1,4-二氧戊环、4.1g 50％氢氧化钠水性溶液和9.6g甘油三缩水甘油醚，并将烧瓶密封。
将反应在室温处保持72小时。反应后，通过过滤分离颗粒，并洗涤到MilliQ水中，直到浆料的电导率小于20μS为止，然后用甲醇洗涤3次，并在45℃的真空处干燥过夜。
实施例10
将如实施例1B中所述制备的45.1克具有聚(GMA/EDMA)底漆的聚苯乙烯/DVB颗粒放入配有顶置式搅拌电机、搅拌轴和搅拌叶片、水冷冷凝器、氮气入口和测温探针控制的加热罩的500ml三颈圆底烧瓶中。添加226.6克二甘醇和6.0克三氟化硼-乙醚络合物，并将烧瓶密封。
将温度升高至80℃，并将反应在80℃处保持24小时。反应后，通过过滤分离颗粒，先用甲醇洗涤3次，然后用水洗涤3次，接着再用甲醇洗涤3次。将颗粒在真空、45℃处干燥过夜。获得47.3克最终颗粒。
反应数据列于表16中。
表16通过聚乙二醇化制备的亲水涂层的实施例
Figure BDA0002653142320000261
实施例11
实施例11描述了由实施例7、实施例8和实施例9中所述的亲水经涂覆颗粒合成强阳离子交换材料。
在典型的反应(实施例11F)中，将5.0g亲水经涂覆颗粒放入配有顶置式搅拌电机、搅拌轴和搅拌叶片、水冷冷凝器、氮气入口和测温探针控制的加热罩的100ml圆底烧瓶中。将0.1851g N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.7550g 2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸(AMPSA)和50.0g脱氧水添加到烧瓶中。将烧瓶密封，在适度搅拌下用氮气吹扫15分钟。然后添加0.7685g硝酸铈(IV)铵(CAN)，并将浆料再混合5分钟。在50分钟内将反应温度从室温升高至70℃，并将反应在70℃处保持3小时。反应后，添加15ml1M H2SO4以淬灭反应。通过过滤分离颗粒，然后用1M H2SO4洗涤10次。每次洗涤都添加50ml酸溶液。酸洗后，用水洗涤颗粒直到pH>4。最后，将颗粒用甲醇洗涤3次。将获得的颗粒在真空和45℃处干燥。
反应和分析数据列于表17中。
通过用0.01N NaOH滴定H型树脂来测定阳离子容量。通过用0.01N HCl滴定OH型树脂来测定阴离子容量。
表17强阳离子交换材料11A至材料11U
Figure BDA0002653142320000271
实施例12
实施例12描述了由实施例7和实施例9中所述的亲水经涂覆颗粒合成弱阳离子交换材料。
在典型的反应(实施例12A)中，将6.0g亲水经涂覆颗粒放入配有顶置式搅拌电机、搅拌轴和搅拌叶片、水冷冷凝器、氮气入口和测温探针控制的加热罩的100ml圆底烧瓶中。将0.0905g N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.6008g丙烯酸钠和60.0g脱氧水添加到烧瓶中。将烧瓶密封，在适度搅拌下用氮气吹扫15分钟。然后添加0.9217g硝酸铈(IV)铵，并将浆料再混合5分钟。在50分钟内将反应温度从室温升高至70℃，并将反应在70℃处保持3小时。反应后，添加15ml 1M H2SO4以淬灭反应。通过过滤分离颗粒，然后用1M H2SO4洗涤10次。每次洗涤都添加50ml酸溶液。酸洗后，用水洗涤颗粒直到pH>4。最后，将颗粒用甲醇洗涤3次。将获得的颗粒在真空和45℃处干燥过夜。
反应数据列于表18中。
通过用0.01N NaOH滴定H型树脂来测定离子容量。
表18弱阳离子交换材料12A至12O
Figure BDA0002653142320000281
Figure BDA0002653142320000291
实施例13用于阴离子交换剂合成的单体
阴离子交换树脂可以通过遵循类似的规程，但是用一种或多于一种选自但不限于以下单体的单体代替实施例12中的丙烯酸钠来制备。
Figure BDA0002653142320000292
实施例14用于两性离子交换剂合成的单体
两性离子交换树脂可以通过遵循类似的规程，但是用一种或多种选自但不限于以下单体的单体代替实施例12中的丙烯酸钠来制备。
Figure BDA0002653142320000293
实施例15
在典型的反应中，将183.3g试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)、22.5克甲苯、6.2g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-40，平均分子量40,000)、0.49g 2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)和24.9g甲基丙烯酸缩水甘油酯装入配有机械搅拌、冷凝器、加热罩和热电偶的烧瓶中。用氮气吹扫溶液最少15分钟后，将搅拌速度调节到75rpm，并将反应从室温加热至70℃。将反应保持在70℃处，直到反应完成。
在70℃处放置1小时后，将含有24.9g二甲基丙烯酸乙二醇酯、9.5g甲苯和77.8克试剂醇(90％乙醇、约5％甲醇和约5％异丙醇)的溶液以恒定流速在95分钟内添加到反应中。
在完成上述溶液的投料后，将6.2克2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸(AMPSA)作为单个等分试样添加到反应中。
在70℃处保持20小时之后，将反应冷却，并且通过过滤从反应浆料中分离出颗粒，并排出滤液。然后将颗粒用200g甲醇洗涤，并除去溶剂。甲醇洗涤重复两次。进一步用3×200g四氢呋喃(THF)洗涤颗粒。
将最终产物置于真空烘箱中在45℃处干燥过夜。获得58.2g的单分散2.3μm聚合物颗粒。
将干燥的颗粒装入配有机械搅拌、冷凝器、加热罩和热电偶的500ml圆底烧瓶中。然后添加300ml 0.5M硫酸，将混合物加热至60℃并保持20小时。过滤经水解的颗粒，用水洗涤至中性，然后用甲醇洗涤。将颗粒于真空烘箱中在45℃处干燥过夜
反应数据列于表19中。对该一般规程的具体改变是用于调控由如表20所示的离子容量表征的电荷密度的2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸(AMPSA)的量。
表19用于合成具有梯度组成的阳离子交换剂的一锅法反应
Figure BDA0002653142320000301
表20通过一锅法反应合成的阳离子交换剂的分析数据
Figure BDA0002653142320000311
实施例16
具有热响应或pH响应表面的颗粒可以通过遵循实施例12的规程，但是用一种或多种选自但不限于以下单体的单体代替丙烯酸钠来制备：
Figure BDA0002653142320000312
实施例17
具有疏水表面的颗粒可以通过使实施例8或实施例9或实施例10中的颗粒与具有疏水相互作用基团的单体在有机溶液或水性溶液中反应来制备。
Figure BDA0002653142320000321
通过表面衍生化合成具有疏水相互作用表面的颗粒
实施例18
具有疏水表面的颗粒可以通过遵循实施例12的规程，但是用一种或多种选自但不限于以下单体的单体代替丙烯酸钠来制备：
Figure BDA0002653142320000322
用于合成具有疏水表面的颗粒的单体示例
以引用方式并入
本文引用的所有专利、公布的专利申请和其他参考文献的全部内容均据此明确地全文以引用方式并入本文。
等同形式
本领域技术人员将认识到或者仅使用常规实验便能确定本文所述具体程序的许多等同形式。这样的等同形式被认为是在本发明的范围内并由以下权利要求书所涵盖。

Claims (25)

1.一种生产聚合物颗粒的方法，包括
成核步骤，所述成核步骤包括将单体聚合以形成非交联的核，其中所述核包含活泼的反应性位点以便进一步聚合；
生长步骤，所述生长步骤包括通过添加一种单体混合物或一系列单体混合物来使聚合物颗粒从所述核的所述活泼的反应性位点生长，以形成聚合物颗粒中的单一梯度或多梯度，其中所述单一梯度或多梯度是化学梯度，
其中所述成核和生长步骤在均相溶剂体系中进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物颗粒包含活泼的反应性位点以便进一步聚合。
3.根据权利要求2所述的方法，还包括
通过添加具有不同官能度的单体混合物来从所述活泼的反应性位点聚合，以形成具有满足最终用途应用或适用于进一步表面改性的表面官能度的改性的聚合物颗粒。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述聚合物颗粒是无孔聚合物颗粒。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述成核步骤包括将一种或多种单乙烯基单体或者具有至少两个碳-碳双键的一种或多种单体或它们的混合物聚合以形成颗粒核。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述成核步骤包括将所述一种或多种单体溶解在有机溶剂中。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述成核步骤包括将所述一种或多种单体溶解在有机溶剂和一种或多种共溶剂中。
8.根据权利要求7所述的方法，其中将稳定剂和自由基引发剂进一步溶解在所述有机溶剂中。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述成核步骤是由加热引发的。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述生长步骤的所述一种单体混合物或所述一系列单体混合物包含单乙烯基单体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述单乙烯基单体选自由下列各项组成的组：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯腈、苯乙烯、乙烯基酯、乙烯基醚、乙烯基卤化物、乙烯基胺、乙烯基酰胺，以及它们的混合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述生长步骤的所述一种单体混合物或所述一系列单体混合物还包含多官能乙烯基单体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述多官能乙烯基单体选自由下列各项组成的组：多官能丙烯酸酯、多官能甲基丙烯酸酯、多官能芳族乙烯基单体，以及它们的混合物。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述生长步骤还包括添加梯度单体溶液，所述梯度单体溶液通过改变单体组分、改变单体浓度或两者来进行改性。
15.根据权利要求7所述的方法，其中所述共溶剂是能够与所述有机溶剂形成均相溶剂体系的有机溶剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述共溶剂是环己烷、甲苯、甲基环己烷、异辛烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲苯溶剂、二醇溶剂或它们的混合物。
17.根据权利要求8所述的方法，其中所述稳定剂是表面活性剂或表面活性剂的混合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述稳定剂是PVP-40、PVP-360、Triton N或它们的混合物。
19.根据权利要求8所述的方法，其中所述自由基引发剂是过氧化物、过氧乙酸、过硫酸盐、偶氮引发剂或它们的混合物。
20.一种根据权利要求1至19中任一项所述的方法生产的聚合物颗粒。
21.根据权利要求20所述的聚合物颗粒，其中所述颗粒具有0.5μm至100μm的平均粒度。
22.根据权利要求20所述的聚合物颗粒，其中通过计算，所述颗粒核的交联度超过10％。
23.一种色谱柱，包含根据权利要求1至19中任一项所述的方法生产的聚合物颗粒。
24.一种分离装置，包含根据权利要求1至19中任一项所述的方法生产的聚合物颗粒。
25.一种进行离子交换色谱的方法，包括使样品与根据权利要求1至19中任一项所述的方法生产的聚合物颗粒接触。
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