CN111821313A - 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在制备抑制心脏纤维化的药物中的应用 - Google Patents

三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在制备抑制心脏纤维化的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及三乙酰基‑3‑羟基苯基腺苷在制备抑制心脏纤维化的药物中的应用，所述三乙酰基‑3‑羟基苯基腺苷，化学名称：2’,3’,5’‑三‑O‑乙酰基‑N6‑(3‑羟基苯基)腺苷，其结构式如式Ⅰ所示，
Figure DDA0002029904810000011

Description

三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在制备抑制心脏纤维化的药物中 的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及三乙酰基-3-羟基苯基腺苷的新用途。
背景技术
三乙酰基-3-羟基苯基腺苷，化学名称：2’,3’,5’-三-O-乙酰基-N6-(3-羟基苯基)腺苷(triacetyl-3-hydroxyphenyladenosine，简称为IMM-H007，WS070117)，该化合物被中国专利CN101874036A(中国申请号200980101131.6)公开，其结构式如式Ⅰ所示，
Figure BDA0002029904790000011
其以次黄嘌呤核苷为原料，经醋酐乙酰化、氯化亚砜氯代、3-羟基苯胺取代而获得该专利还公开了其在降血脂方面的用途。
以下专利公开了上述化合物的新用途，如：
201110009204.8(公开号为CN102125580A)公开了三乙酰基-3-羟基苯基腺苷THPA在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的应用，该药物通过升高血浆载脂蛋白A-Ⅰ(apolipopro tein AⅠ，简写为Apoa-Ⅰ)水平，增强血浆卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性，抑制血浆磷脂转运蛋白(PLTP)活性，促进胆固醇逆向转运相关转运子基因的表达，改善内皮细胞的功能以及减轻血管壁的炎性过程进行动脉粥样硬化的治疗。
201310466756.0(公开号CN104546887A)公开了IMM-H007通过免疫调节作用实现对炎症性疾病的治疗作用，所述炎性疾病为过敏性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、过敏性接触性皮炎，这些疾病均表现出急性或慢性大小气道炎症。
201410662878.1(公开号CN105663152A)公开了IMM-H007预防、缓解或治疗胰岛素抵抗及相关疾病的应用，所述胰岛素抵抗相关疾病为2型糖尿病、糖耐量异常、高胰岛素血症、空腹血糖受损、高血压、冠心病、肥胖和非酒精性脂肪肝，其主要病理生理基础是为了在细胞、器官、个体水平获得胰岛素的各种作用而需要的胰岛素为常规量以上的状态，即对胰岛素的感受性降低的胰岛素作用不全状态。
201610141228.1(公开号CN107334775A)公开了IMM-H007在预防和/或治疗高血脂症所伴随的单核细胞增多的应用，其作用机理是：IMM-HOO7能够抑制炎症单核细胞从骨髓前移入循环血的过程，改善动脉粥样硬化诱导的循环血炎症单核细胞的显著真多，降低循环血Ly6Chi炎症单核细胞数量，降低血清MCP-1炎症趋化因子的水平，减轻炎症反应，从而发挥降低动脉斑块的形成。
201610346541.9(公开号CN107412248A)公开了IMM-H007在预防和/或治疗血管炎症、血管内皮功能紊乱中的应用，其机理是通过抑制血管内白细胞-内皮细胞炎症反应，提高血管内皮型一氧化氮合酶活性，增加NO的生成，从而改善内皮功能障碍及相关疾病。
201611266703.4(公开号CN106943420A)公开了IMM-H007在预防或治疗非酒精性脂肪肝中的应用，该药物能够明显降低血清AST、ALT及TG水平，显著改善脂肪肝金黄地鼠肝功能，减轻脂肪肝程度，从而预防或治疗非酒精性脂肪肝。
心脏纤维化(Cardiac fibrosisi)是一种病理改变，通常是由于炎症或其他损伤导致的纤维结缔组织对器官的侵害，会严重影响器官的正常功能，心脏纤维化就是纤维结缔组织对心脏侵害的结果，其中主要是心内膜纤维化，以心内膜(通常是内三分之一)增厚为特征，左室最易被累及，因为纤维结缔组织缺乏弹性，所以会大大影响心脏的效能，可能会出现心脏肥大或充血性心衰，心脏纤维化亦可能继发于动脉硬化。
心脏纤维化是心脏疾病发生发展核心环节，是心脏结构重塑的重要原因，可导致心脏收缩和/或舒展功能不全，从而使心脏最终发生心力衰竭(Heart failure，HF)。逆转心脏纤维化是心脏衰竭的一个防治目标，而心脏重塑，是以过量的细胞外基质(ECM)蛋白的沉积以及心脏肥大为特征，很难完全治愈。
关于IMM-H007在制备抑制心脏纤维化的药物中的应用，目前尚无报道。
发明内容：
本申请提供一种三乙酰基-3-羟基苯基腺苷化合物抑制心脏纤维化的新用途。
本发明所述三乙酰基-3-羟基苯基腺苷，化学名称：2’,3’,5’-三-O-乙酰基-N6-(3-羟基苯基)腺苷(triacetyl-3-hydroxyphenyladenosine，简称为IMM-H007，WS070117)，该化合物被中国专利CN101874036A(中国申请号200980101131.6)公开，其结构式如式Ⅰ所示，
Figure BDA0002029904790000031
本发明所述的用途，还包括化合物三乙酰基-3-羟基苯基腺苷的药用盐，所述三乙酰基-3-羟基苯基腺苷的药用盐为该化合物三乙酰基-3-羟基苯基腺苷与药物可接受的酸或碱形成的盐。
本发明提供三乙酰基-3-羟基苯基腺苷或其药用盐在制备预防和治疗心脏纤维化的药物中的用途。
本发明所述应用，在于三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以改善心功能(在心脏结构方面没有影响)。
本发明所述应用，在于三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以改善了心脏的射血分数和左心室短轴舒张率。
本发明所述应用，在于三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以可以通过多种机制抑制心脏纤维化。
本发明所述应用，在于三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以通过抑制胶原蛋白纤维化的产生，以及成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而减少心脏的纤维化。
本发明所述应用，在于三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以通过抑制心脏组织中胶原I和胶原III的mRNA和蛋白水平。
本发明所述应用，在于三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以抑制α-SMA(alpha-激动蛋白)和periostin(骨膜蛋白)在心脏组织中的表达。
本发明所述应用，在于三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以通过AMPK的磷酸化来抑制TGF-β的表达，从而抑制心脏纤维化。
本发明所述应用，在于三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以通过诱导的AMPK的磷酸化改善了鼠的心功能，减少了心脏成纤维细胞中TGF-β的表达，因此减少了Ang II诱导的心脏纤维化。
本发明所述应用，在于三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以抑制血管紧张素Ⅱ(AngII)引起的心脏纤维化。
本发明所述药物，为含有三乙酰基-3-羟基苯基腺苷的药物组合物，所述组合物中根据需要可以含有药学上可接受的载体，所述组合物，可以被制备成任何一种可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。优选口服制剂，如片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液，滴丸剂等。
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂。适用的填充剂包括淀粉、蔗糖、纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中；常用的辅料成分包括：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂在使用时根据况确定用法用量，可以每日服1-2次。本发明所述口服制剂，优选片剂和胶囊剂，其在治疗和应用过程中临床用量可以是：1-1000mg/kg体重，优选10-100mg/kg体重，最优选50-100mg/kg体重。
本发明的新用途具有以下特点：
1、能缓解心脏纤维化，但是对心脏室壁厚度、心脏大小、心肌肥厚没有影响。
2、与现有防治心脏纤维化的方法或药物相比，本发明中IMM-H007治疗心脏纤维化的特点是通过口服改善心功能，减少心脏纤维化，可作为长期的预防用药。
附图说明
图1：IMM-H007在Ang II诱导的鼠心力衰竭(HF)中的作用。其中：A图为动物模型构建的时间轴；B图为对照组(control)和实验组(IMM-H007)(n＝5)的心脏的代表照片；C图为心脏重量比的统计学结果，组别同B组；D图为对照组和实验组的代表的超声心动图片；E图和F图为显示各组的EF值和FS值；G、H和I图显示的是各组舒张期的LVAW、LVPW和LVID；J、K和L图显示的是各组收缩期的LVAW、LVPW和LVID；M、N和O图显示的是各组左心室的重量和体积；P和Q图显示的是各组的血压。数据形式为平均值±均值标准误差(SEM)。P<0.05代表统计学上的显著性。
图2：IMM-H007在Ang II诱导的心脏纤维化中的作用。其中：A图我经苏木精和伊红染色的各组心脏组织的代表图片；B图为各组WGA染色的代表图片；C图为各组心肌细胞面积的统计；D图为采用IMM-H007或赋形剂处理后的鼠左心室Masson’s三色染色代表性心肌切片；E图为采用IMM-H007或赋形剂处理后的纤维化分数数据；F和G图为Sirius red染色的代表性心肌切片和纤维化分数数据。数据形式为平均值±均值标准误差(SEM)(n≥4每组)。其中，**P<0.01与相同基因型的对照剂组，*P<0.05与对照组相比。
图3：心脏纤维化病理特征的改变。其中：对照组和实验组心脏组织中A图为胶原I和F胶原III的免疫组化。右边的条线图显示了B图为胶原I阳性面积和G图为胶原III的百分比。C、D和E图显示了胶原I在蛋白水平和mRNA水平的表达。H、I和J图显示了胶原III在蛋白水平和mRNA水平的表达。K为带有L定量数据的心脏的代表性图片，M图为mRNA水平的相对表达代表了α-SMA的表达。N图为带有O定量数据的心脏的代表性图片，P图为mRNA水平的相对表达代表了periostin的表达。数据形式为平均值±均值标准误差(SEM)(n≥4每组)。***P<0.0001与对照组相比。**P<0.01与相同基因型的对照组相比。*P<0.05与对照组相比。
图4：IMM-H007处理后TGF-β的蛋白表达水平，其中：A图为Ang II处理的鼠左心室中的pAMPK、AMPK和TGF-β与IMM-H007或赋形剂的蛋白印迹。B图为定量数据表明pAMPK表达水平与AMPK归一化Be normalized to，C图为定量数据表明TGF-β表达水平与GAPDH归一化。D图为两组中，心脏组织中TGF-βmRNA的表达。E图为两组中，心脏组织中TGF-β的免疫组化分析。F图为定量数据表明IMM-H007或赋形剂处理后TGF-β阳性面积。数据形式为平均值±均值标准误差(SEM)(n≥4每组)。*P<0.05与相同基因型的对照组相比。**P<0.01与对照组相比。
图5：通过IMM-H007减少TGF-β在成纤维细胞中的表达来药理活化AMPK，其中：A图为采用Ang II或赋形剂和IMM-H007或赋形剂处理的心脏成纤维细胞中的pAMPK、AMPK和TGF-β的免疫印迹。B图为定量数据显示pAMPK表达水平与AMPK归一化。C图为定量数据显示，TGF-β表达水平与GAPDH归一化。数据形式为平均值±均值标准误差(SEM)(n≥4每组)。*P<0.05与相同基因型的赋形剂相比。**P<0.01与对照组相比。***P<0.001与对照组相比。
图6为：IMM-H007通过AMPK的磷酸化来抑制TGF-β的表达的作用机理。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1片剂的制备
取5g化合物IMM-H007，与15g淀粉混合均匀，加入聚维酮作为粘合剂，制粒压片，制得片剂100片。
实施例2滴丸制剂的制备
取5g化合物IMM-H007，与10.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸滴灌中，药液滴至6-8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸100粒。
实施例3注射剂
取5g化合物IMM-H007，以及葡萄糖4.5g、硫代硫酸钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混合均匀后，冷冻干燥，分装100支，即得。
实验例1：IMM-H007对AngII诱导的小鼠心脏纤维化的影响
1、实验和方法
1.1实验材料
AngII溶液的制备，用0.01M醋酸氯化钠稀释成浓度为1000ng/kg/min，-80℃保存，每只微型渗透泵均加入90μL AngII溶液，释放速度为1000ng/kg/min；
微型渗透泵，model 2004；美国加州山景阿尔扎科学产品公司(ALZAScientificProducts,Inc.,Mountain View,CA,USA.)；
CODA无创血压系统，美国康涅狄格州托灵顿肯特科学公司(Kent ScientificCo.,Torrington,CT)；
探针，型号为30MHz，加拿大安大略多伦多Visual Sonics公司(Vevo 770
Figure BDA0002029904790000061
Visual Sonics,Inc.,Toronto,Ontario,Canada)；
计算机辅助图像分析软件，为荧光显微镜图像分析软件，产自MediaCybernetics,Bethesda,MD；
胶原Ⅰ(1:300或1:250)，胶原Ⅲ(1:300或1:500)，α-SMA(1:400)，骨膜蛋白(1:400)和TGF-β(1:25或1:1000)，均产自艾博抗(Abcam)公司；
pAMPK(1:500)和AMPK(1:500)，均产自美国细胞信息技术公司(CST)；
GAPDH(1:5000)，产自美国生物科技公司(Proteintech)；
TRIzolTM试剂，美国新墨西哥州卡尔斯巴德Invitrogen公司(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)；
无RNA酶的DNA酶，美国新墨西哥州卡尔斯巴德Ambion公司(Ambion,Carlsbad,CalUSA)；
PCR(RT-PCR)检测系统，产自美国新墨西哥州Bio-Rad,Hercules,CA,USA；
鸡尾酒蛋白酶抑制剂(是一种由氟化钠、焦磷酸钠、β-甘油磷酸和原钒酸钠构成的专有混合物，有利于大范围阻挡内源性丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸磷酸酶)，美国新泽西州罗氏(Roche,NJ,USA)；
BCA蛋白定量分析试剂盒，产自美国马萨诸塞州沃尔瑟姆赛默飞世尔(ThermoScientific,Waltham,MA,USA)；
聚偏氟乙烯，(PVDF)膜，产自美国马萨诸塞州比尔里卡密理博公司(Millipore,Billerica,MA,USA)。
1.2动物处理
本实验采用8周大的雄性Apoe-/-小鼠(C57BL/6,N5,Jackson实验室，美国缅因州巴港)。通过在雄性Apoe-/-小鼠的皮下埋入含有AngII溶液的微型渗透泵(1000ng/kg/min)处理28天，诱导心脏重塑。
埋入泵之后，实验组小鼠(n＝5)隔天(every other day)灌胃给予0.6ml IMM-H007(3.125mg IMM-H007/ml 0.5％CMC)，对照组小鼠(n＝5)灌胃给予0.6ml 0.5％CMC(羧甲基纤维素)，方法见图1A。在造模前后，对小鼠称重，收缩压和舒张压采用CODA无创血压系统进行测量。
1.3超声心动图
动物采用异氟醚进行麻醉，在造模前后采用30MHz探针进行M-mode超声心动图检测。采用热控制的外科手术台维持体温为37℃。通过原始M-mode记录，可以获得舒张期测量室间隔(IVS)、左心室、左心室内径(LVID)、左心室后壁厚度(LVPW)，以及收缩期测量左心室内径(LVID)。计算左心室射血分数(％LVEF)以及左心室缩短分数(％LVFS)。左心室缩短分数计算方法如下：
％LVFS＝[(LVIDd-LVIDs)/LVIDd]×100％。
1.4组织病理学及免疫组化
用于免疫组化分析的心脏由顶端切断，采用最佳切割温度(OCT)化合物垂直包埋，制备至少10-15个系列冻干切片，用于免疫组织化学分析。
固定的心脏横向切割为6μm的切片。采用苏木精和伊红(H&E)，或者小麦胚凝集素(WGA)(Invitrogen)对连续心脏切片进行染色，测定心肌细胞横截面面积。
胶原沉积的程度通过天狼星红(picrosirius red，PSR)或Masson染色来检测，图像分析采用定量数字图像分析系统(Image-Pro Plus 6.0)来进行。
心脏切片采用抗胶原Ⅰ(CollagenⅠ，1:300)，胶原Ⅲ(1:300)，α-SMA(1:400)，骨膜蛋白(periostin，1:400)和TGF-β(1:25)抗体来进行染色。
采用计算机辅助图像分析软件来计算胶原Ⅲ、胶原Ⅰ、α-SMA、骨膜蛋白和TGF-β的阳性染色面积。
1.4RNA提取和实时PCR
采用Trizol试剂对心脏组织的全细胞RNA进行提取。
RNA样品采用无RNA酶的DNA酶进行处理以去除基因组DNA的污染。
等量的RNA进行反转录，在单色实时PCR(RT-PCR)检测系统中进行定量PCR。
胶原Ⅰ、胶原Ⅲ、α-SMA、骨膜蛋白和TGF-β的mRNA表达水平与磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)的表达呈正相关。
表1：基因名称及引物序列
Figure BDA0002029904790000081
Figure BDA0002029904790000091
1.5蛋白质印迹(Western blot)
心脏组织的总蛋白的提取，采用RIPA裂解缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.4),150mMNaCl,1％NP-40,0.1％SDS和0.1％EDTA)，鸡尾酒蛋白酶抑制剂，在冰上进行。总蛋白的浓度采用BCA蛋白定量分析试剂盒进行测定。用8％十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离等量的蛋白质(20μg)，转移到聚偏氟乙烯(PVDF)膜上。在5％的牛奶/Tris缓冲盐水-吐温(TBST)中封闭1h之后，膜与特定的抗胶原Ⅰ(1:250)、胶原Ⅲ(1:500)、TGF-β(1:1000)、pAMPK(1:500)、AMPK(1:500)和GAPDH(1:5000)一抗共同孵育，接下来与辣根过氧化物酶(HRP)标记的二抗(Invitrogen,1:2000)孵育1.5h。免疫反应带可通过化学发光底物(Super Signal West Pico)看到。
1.6统计分析
所有的数据都表示为均值±SE。由于样本量较小，经常出现不正常数据分布，发明人采用非参数Mann–Whitney U检验对不成对的数据集进行所有数据的统计显著性检测。P＜0.05水平具有统计学意义。
2.结果
2.1 IMM-H007改善心功能，但不改变心脏结构，结果见图1
结果显示：与对照组相比，实验组小鼠左心室射血分数(％LVEF)和左心室缩短分数(％LVFS)有明显改善，而其它指标包括心重与体重之比、收缩或舒张期左心室内径(LVID)、左心室后壁厚度(LVPW)、左心室前壁厚度(LVAW)、左心室容积、血压和左心室质量(图1B-Q)在两组间无差异。
结果表明：IMM-H007在不改变心脏结构的情况下能够改善心脏功能。
2.2 IMM-H007抑制Ang II诱导的心脏纤维化
结果显示：图2A和2B所示，对照组和实验组的心肌细胞的大小无差异；但是，与对照组相比，实验组显著降低了心脏纤维化的程度(见图2D和F)。
结果表明，IMM-H007改善了Ang II诱导的心脏纤维化。
2.3 IMM-H007抑制了心脏胶原纤维的表达以及成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化
结果显示，与对照组相比，实验组显著见底了小鼠心肌组织中胶原I和III的mRNA和蛋白水平(图3A-J)。
与对照组相比，实验组显著抑制了心肌细胞中α-SMA和骨膜蛋白的表达(图3K-P)，α-SMA和骨膜蛋白是成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的标志。
结果表明，IMM-H007抑制了胶原纤维化的产生，以及成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而减少了心脏的纤维化。
2.4 IMM-H007在体内通过激活AMPK来抑制TGF-β的表达
结果显示，实验组中的AMPK的磷酸化显著高于对照组提高(图4A-B)，而实验组中TGF-β的表达和mRNA和蛋白的水平，显著降低与对照组(图4A，C-F)。
TGF-β可以促进成纤维细胞的生长，在心脏纤维化的过程中起到了关键的作用。IMM-H007可以通过磷酸化AMPK抑制TGF-β的表达，从而抑制小鼠心肌纤维化。
2.5通过IMM-H007减少TGF-β在成纤维细胞中的表达来药理活化AMPK(这个内容与2.4的区别是什么，磷酸化AMPK，增加TGF-β的表达，
结果显示：如图5A-B所示，IMM-H007处理显著的增加了AMPK磷酸化，而磷酸化是AMPK活性的一个基本指标。与之前的研究一致，Ang II(100nmol/L)处理增加了TGF-β的表达，而IMM-H007处理则抑制了TGF-β的表达。
结果指明，IMM-H007的活化抑制了Ang II诱导的TGF-β的表达。
3.结论
IMM-H007可以通过多方机理改善心脏纤维化。

Claims (10)

1.三乙酰基-3-羟基苯基腺苷或其药用盐在制备预防和治疗心脏纤维化的药物中的应用，所述三乙酰基-3-羟基苯基腺苷结构式如式Ⅰ所示，
Figure FDA0002029904780000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以改善心功能。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以改善了心脏的射血分数和左心室短轴舒张率。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以通过抑制胶原蛋白纤维化的产生，以及成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而减少心脏的纤维化。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以通过抑制心脏组织中胶原I和胶原III的mRNA蛋白水平。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以抑制α-SMA和骨膜蛋白在心脏组织中的表达。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以通过AMPK的磷酸化来抑制TGF-β的表达，从而抑制心脏纤维化。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，三乙酰基-3-羟基苯基腺苷可以通过诱导的AMPK的磷酸化改善了心功能，减少了心脏成纤维细胞中TGF-β的表达，减少了Ang II诱导的心脏纤维化。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物，为含有三乙酰基-3-羟基苯基腺苷的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述组合物中根据需要可以含有药学上可接受的载体，所述组合物，可以被制备成任何一种可药用的剂型。
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