CN111818927A - 用于治疗炎性皮肤疾病的米诺环素 - Google Patents

用于治疗炎性皮肤疾病的米诺环素 Download PDF

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CN111818927A CN201980017148.7A CN201980017148A CN111818927A CN 111818927 A CN111818927 A CN 111818927A CN 201980017148 A CN201980017148 A CN 201980017148A CN 111818927 A CN111818927 A CN 111818927A
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S·库尔卡尼
B·K·帕德西
S·阿里昆朱
R·S·拉古万施
S·R·斯基迪
A·高塔姆
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Dr Reddys Laboratories Ltd
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Abstract

本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述施用提供用于治疗所述炎性皮肤疾病的有效米诺环素血浆或组织液浓度。

Description

用于治疗炎性皮肤疾病的米诺环素
相关申请
本申请要求于2018年1月7日提交的印度专利申请号IN 201741023993的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素(minocycline)的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病(condition)的方法，其中所述施用提供用于治疗所述炎性皮肤疾病的有效米诺环素血浆或组织液(interstitial fluid)浓度。
背景技术
炎性皮肤疾病是指炎性细胞(例如，多形核中性粒细胞和淋巴细胞)浸润皮肤而无明显的或已知的感染性病因的那些皮肤疾病。炎性皮肤疾病的症状通常包括红斑(发红(redness))、水肿(肿胀(swelling))、疼痛、瘙痒、表面温度升高和功能丧失。
玫瑰痤疮(rosacea)是一种这样的皮肤炎性病症(disorder)，其特征在于可能类似于寻常痤疮丘疹和脓疱(“痤疮状”损伤)的皮肤的炎性损伤。其为皮肤浅表脉管系统病症，导致红斑、潮红加重(accentuated flushing)和毛细血管扩张，主要发生在中年成人中，并且实际上从未在青少年或年轻成人中观察到。总体而言，玫瑰痤疮是一种炎症，其表现为疹，类似于引起皮肤发红、敏感和发炎的区域的其他疹/皮疹(rash/breakout)。这种疹是由皮肤的刺激、过敏、感染、基础病和结构缺陷(包括毛孔阻塞或油腺功能失常)引起的。随着时间的推移，患有玫瑰痤疮的人经常在他们的面部中心看到永久性发红。玫瑰痤疮相关症状包括丘疹、脓疱、黑头、白头或粟粒疹、结节和囊肿。
实际上有四种不同类型的玫瑰痤疮，尽管一些人每次会有多于一种类型的症状。玫瑰痤疮的四种类型为：
1.红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮(Erythematotelangiectatic rosacea)：发红、潮红、可见血管，
2.丘疹脓疱型玫瑰痤疮(Papulopustular rosacea)：发红、肿胀和痤疮样皮疹(acne-like breakout)，
3.鼻赘型玫瑰痤疮(Phymatous rosacea)：皮肤增厚且纹理凹凸不平(bumpytexture)、发红和其他亚型的各种症状，以及
4.眼玫瑰痤疮(Ocular rosacea)：眼睛发红且受刺激、眼睑可能肿胀，且人可能看起来像有睑腺炎。
玫瑰痤疮有几种亚型，包括，例如但不限于，面部脓皮病(也称为暴发性玫瑰痤疮(rosacea fulminans))、聚合性玫瑰痤疮(rosacea conglobate)或鼻赘型玫瑰痤疮。
因此，与玫瑰痤疮相关的病症是可以与玫瑰痤疮并行发生，或者可以为玫瑰痤疮发作的促成因素，或者可以类似于玫瑰痤疮的任何病症。口周皮炎是一种红斑性、丘疹脓疱性面部疹子(eruption)，其类似于玫瑰痤疮和/或痤疮，但通常在鼻子周围开始。
玫瑰痤疮是一种慢性炎性病症，其特征在于面部潮红、毛细血管扩张、红斑、丘疹、脓疱，且严重者还存在肥大性酒渣鼻(rhinophyma)。玫瑰痤疮可与cathelicidin水平升高或角质层胰蛋白酶(stratum corneum tryptic enzyme，SCTE)水平升高有关。玫瑰痤疮包括本领域分类的任何已知类型或亚型。
痤疮是另一种皮肤炎性病症，其特征在于各种类型的损伤。与痤疮相关的损伤通常分为非炎性或炎性的。痤疮损伤的范围包括非炎性开放性或闭合性粉刺；伴有粉刺和少量丘疹和脓疱的轻度炎性痤疮损伤；伴有粉刺的中度炎性痤疮损伤；若干丘疹和脓疱以及少量结节；或伴有粉刺、若干丘疹和脓疱、多个结节和疤痕的重度炎性痤疮损伤。
存在炎性皮肤疾病(如玫瑰痤疮)可用的多种治疗选项。其通过多种表面(topical)和/或疗法进行治疗，包括表面用和口服抗生素、磺胺醋酰钠和甲硝唑。
表面用壬二酸是表面抗生素治疗轻度至中度斑点的另种选择。但是，有些人发现其会引起副作用，诸如灼烧感(burning)、刺痛(stinging)、瘙痒、鳞屑(scaling)和皮肤干燥。
当抗生素无效或耐受性差时，口服异维A酸可能是有效的，但是其具有多种副作用，并不适合每个人。伊维菌素乳膏偶尔用于患有玫瑰痤疮的人。其通过杀死螨虫毛囊蠕形螨(Demodex folliculorum)而起作用，并且还起到减轻皮肤的一些炎症的作用。溴莫尼定凝胶用于治疗面部发红。其导致短期血管收缩，但对毛细血管扩张没有作用。某些药物(诸如可乐定(clonidine)，一种α2受体激动剂)可减少导致潮红的血管扩张(vasculardilatation)(血管拓宽(widening of blood vessels))。口服非甾体抗炎药(诸如双氯芬酸)可减少患处皮肤的不适和发红。据报道，钙神经素(Calcineurin)抑制剂(诸如他克莫司软膏和吡美莫司乳膏)对一些患有玫瑰痤疮的对象有帮助。除药物外，持续性毛细血管扩张已显示通过外科手术治疗如血管激光或强脉冲光治疗得到改善。丘疹脓疱型玫瑰痤疮也可通过激光治疗或射频来改善。其他治疗如烧灼术(cautery)、透热疗法(电外科)或硬化疗法(强盐水注射)也可能会有帮助。针对潮红、面部发红和炎症的营养保健品可能是有益的。
在各种可用的治疗选项中，优选口服抗生素(如多西环素(doxycycline))，其显著减轻炎症。其减少玫瑰痤疮的发红、丘疹、脓疱和眼部症状。抗生素处方通常开6至16周，持续时间取决于玫瑰痤疮的严重程度。由于抗生素不能治愈病症，因此经常需要不时进行进一步的疗程。有时，对于耐药病例，处方会开出其他口服抗生素(诸如复方新诺明(cotrimoxazole)或甲硝唑)。抗生素的抗炎作用正在研究中，并显示出抑制基质金属蛋白酶功能，进而减少了cathelicidin和炎症。
目前在美国，口服多西环素以商品名
Figure BDA0002666236810000021
销售(40mg每日一次胶囊)，来自Galderma Laboratories，于2006年获得美国FDA批准。
Figure BDA0002666236810000022
适用于仅治疗成人玫瑰痤疮的炎性损伤(丘疹和脓疱)。但是，
Figure BDA0002666236810000023
具有皆知的食道刺激和溃疡相关副作用，这实际上造成对象的困扰。
Figure BDA0002666236810000024
是一种包含50mg、75mg或100mg米诺环素的胶囊，并被批准用于治疗由易感菌株引起的各种感染。
较高强度米诺环素的使用与前庭失调(vestibular deregulation)相关的不良事件如眩晕、动作失调(incoordination)或轻度头痛(light-headedness)有关。就安全且经商业批准的米诺环素剂型而言，在治疗炎性皮肤疾病(如玫瑰痤疮)方面存在明显空白。并且尚无批准的可用于治疗炎性皮肤疾病(如玫瑰痤疮)的米诺环素剂型。
在本领域中存在明显尚未满足的需求，即提供用于治疗炎性皮肤疾病的另种选择，其增加了更多数目的个体获得有效治疗的机会。在这方面，存在提供有效剂量的米诺环素用于治疗炎性皮肤疾病的方法的需要，该方法使治疗效果最大化，同时控制不良反应。
换句话说，存在为了更好的治疗炎性皮肤疾病的依从性提供米诺环素剂型的需要，其使米诺环素的血浆或组织液水平的峰与谷之间的波动或差异最小化，同时减少副作用。
在本领域中熟知的是，药物浓度的峰至谷波动严重影响临床反应、耐受性以及最终选择治疗的炎性皮肤疾病所需的合适药物和剂型。
因此，本申请涉及一种治疗炎性皮肤疾病(诸如玫瑰痤疮)的方法，其通过施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物(该药物组合物包含治疗有效量的米诺环素)，以提供血浆和/或组织液中所需的米诺环素浓度，以治疗所述炎性皮肤疾病。
本申请提供一种治疗炎性皮肤疾病(诸如玫瑰痤疮)的方法，其通过施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，以提供对所述炎性皮肤疾病的有效治疗。
本申请提供一种治疗炎性皮肤疾病(诸如痤疮)的方法，其通过施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，以提供对所述炎性皮肤疾病的有效治疗。
本申请还以合适的药物剂型提供米诺环素的体重非依赖性给药方案，与用于治疗炎性皮肤疾病的其他米诺环素组合物相比，该药物剂型包含减少剂量的米诺环素。
发明内容
在一个实施方案中，本申请涉及一种通过施用包含减少剂量的米诺环素的组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法。
一方面，本申请涉及一种治疗炎性皮肤疾病的方法，该炎性皮肤疾病选自但不限于：玫瑰痤疮、痤疮、特应性皮炎(atopic dermatitis)、毛囊炎(folliculitis)、口周皮炎、光损伤(photo-damage)、光化性角化病(actinic keratosis)、银屑病(psoriasis)，治疗慢性创面、褥疮(bed sore)、毛发角化病(keratosis pilaris)、手术疤痕、痤疮疤痕、皮脂囊肿(sebaceous cyst)、炎性皮肤病(inflammatory dermatoses)、炎症后色素沉着(postinflammatory hyperpigmentation)、干燥症(xerosis)、瘙痒(pruritis)、扁平苔癣(lichen planus)、结节性痒疹(nodular prurigo)、湿疹(eczema)和汗疹(miliaria)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法。
在又一实施方案中，本申请涉及一种通过施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法。
在上述实施方案的另一方面，本申请的药物组合物包含约10mg至40mg的米诺环素。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过施用药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，该药物组合物包含等价或减少剂量的米诺环素。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过施用药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，该药物组合物包含等价或减少剂量的米诺环素。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过施用药物组合物来治疗痤疮的方法，与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，该药物组合物包含等价或减少剂量的米诺环素。
在以上实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约10mg至40mg米诺环素的口服药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用产生等价或改善的疗效。
在以上实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约10mg至40mg米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用产生等价或改善的疗效。
在一实施方案中，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效或无效的对象，以及施用包含等价或减少剂量的米诺环素的口服药物组合物。
在另一实施方案中，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含：
(a)选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效的对象，并施用包含等价或减少剂量的米诺环素的口服药物组合物；或
(b)选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物。
在以上实施方案的一个方面，本申请的组合物包含约10mg、约20mg、约30mg或约40mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，如使用研究者总体评估(Investigator’s GlobalAssessment，IGA)量表评估的，与治疗前的玫瑰痤疮的严重程度相比，该治疗玫瑰痤疮的方法减轻玫瑰痤疮的严重程度。
在上述实施方案的另一方面，如通过IGA得分所评估的，与治疗前的IGA得分相比，所述方法在至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％的对象中产生改善的疗效。
在上述实施方案的另一方面，与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物后的IGA得分相比，所述方法使IGA得分减少至少约25％、约50％、约75％或约100％。
在上述实施方案的另一方面，与治疗前的炎性损伤的数目相比，所述方法显著减少炎性损伤的数目。
在上述实施方案的另一方面，与治疗前的炎性损伤的数目相比，所述方法使对象的炎性损伤的数目减少至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、80％、85％、90％、95％或100％。
在上述实施方案的另一方面，与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物后的炎性损伤的数目相比，所述方法使炎性损伤的数目减少至少约15％、约30％、约50％或约75％。
在上述实施方案的另一方面，本申请的组合物经口服施用约3周或更短时间后，表现出米诺环素的最大血浆浓度(CmaxSSP)不超过约500ng/ml。
在上述实施方案的另一方面，本申请的组合物经口服施用约3周或更短时间后，表现出血浆中的波动指数(FISSP)为约0.9至约1.3。
在上述实施方案的另一方面，与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，本申请的组合物经口服施用约3周或更短时间后，表现出至少约30％更低的血浆中的波动指数(FISSP)[(CmaxSSP-CminSSP)/CavgSSP]。
在上述实施方案的另一方面，与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，本申请的组合物经口服施用约3周或更短时间后，表现出至少约10％更低的最大血浆浓度(CmaxSSP)。
在上述实施方案的另一方面，与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，本申请的组合物经口服施用约3周或更短时间后，表现出最大血浆浓度(CmaxSSP)的变异系数(CV％)减少至少约10％。
在上述实施方案的另一方面，与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，本申请的组合物经口服施用约3周或更短时间后，表现出血浆中米诺环素暴露量(exposure)(AUC0-tSSP)的变异系数(CV％)减少至少约10％。
在上述实施方案的另一方面，与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，本申请的组合物经口服施用约3周或更短时间后，表现出至少约30％更低比率的血浆浓度比率(CmaxSSP:CmaxP)。
在上述实施方案的另一方面，本申请的组合物经口服施用约3周或更短时间后，表现出至少约0.9的血浆浓度比率(CmaxSSP:CmaxP)。
在上述实施方案的另一方面，与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，本申请的组合物经口服施用约3周或更短时间后，表现出至少约20％更低的平均血浆浓度(CavgSSP)。
在上述实施方案的另一方面，与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，本申请的组合物经口服施用约3周或更短时间后，表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中的米诺环素暴露量比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)。
在上述实施方案的另一方面，与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，本申请的组合物经口服施用约3周或更短时间后，表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高比率的组织液与血浆中的米诺环素暴露量比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)。
在上述实施方案的另一方面，当在血浆样品中测量时，包含约10mg至约40mg剂量的米诺环素的本申请的组合物经口服施用约3周或更短时间后，表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSP/D为约5ng/ml/mg至约12ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tSSP/D为约60ng/ml/mg至约114ng/ml/mg。
在上述实施方案的另一方面，当在组织液样品中测量时，包含约10mg至约40mg剂量的米诺环素的本申请的组合物经口服施用后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxIF/D为约1.8ng/ml/mg至约3ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tIF/D为约25ng/ml/mg至约40ng/ml/mg。
在一实施方案中，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含约10mg至约40mg的米诺环素的药物组合物。
在上述实施方案的一个方面，本申请的药物组合物每天施用一次。
在上述实施方案的一个方面，本申请的药物组合物每天施用两次。
在上述实施方案的另一方面，本申请的药物组合物与食物一起或不一起使用。
在上述实施方案的另一方面，本申请的药物组合物被制备成口服片剂、胶囊剂、丸剂、小片剂(minitablet)、微丸剂(pellet)、颗粒剂、粉剂、混悬剂或糖浆的形式。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述方法提供了米诺环素的体重非依赖性给药方案。
在一实施方案中，本申请涉及一种制备用于在有此需要的对象中治疗炎性皮肤疾病的口服药物组合物的方法。在一实施方案中，该方法涉及以等价或减少剂量的米诺环素(与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比)选择并在组合物中提供米诺环素。在一实施方案中，与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，该组合物提供了等价或改善的疗效。
附图说明
图1A和1B分别显示了当进行开放标签、6队列(cohort)药代动力学研究时，第1天和第21天，
Figure BDA0002666236810000051
实施例1和实施例3的平均血浆浓度。
图2A和2B分别显示了当进行开放标签、6队列药代动力学研究时，第1天和第21天，
Figure BDA0002666236810000052
实施例1和实施例3的平均组织液浓度。
图3显示了当进行为期16周、多中心、随机、双盲、平行组、对照研究时，实施例1、实施例3、
Figure BDA0002666236810000053
和安慰剂的IGA“治疗成功”。
图4显示了当进行为期16周、多中心、随机、双盲、平行组、对照研究时，实施例1、实施例3、
Figure BDA0002666236810000054
和安慰剂的丘疹、脓疱和结节的损伤数目的变化。
图5显示了当进行为期16周、多中心、随机、双盲、平行组、对照研究时，实施例1、实施例3、
Figure BDA0002666236810000055
和安慰剂的总炎性损伤的变化。
具体实施方式
在本文件中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。在研究了本文件中提供的信息之后，对本文件中所描述的实施方案以及其他实施方案的修改对本领域普通技术人员将是明显的。提供本文件中提供的信息，尤其是所描述的示例性实施方案的具体细节，主要是为了清楚地理解，并且不应理解为从其中产生不必要的限制。如有冲突，以本文件的说明书(包括定义)为准。
定义：本文所用的术语具有以下含义：
本发明可以包含本发明的组分以及本文所述的其他成分或元素或基本上由本发明的组分以及本文所述的其他成分或元素组成。如本文所用，“包含(comprising)”是指所列举的元素或其在结构或功能上的等价物，加上未列举的任何其他一个或多个元素。除非上下文另有说明，否则术语“具有(having)”、“包括(including)”和“由...组成(comprisedof)”也应被解释为开放式的。如本文所用，“基本上由...组成(consisting essentiallyof)”是指本发明可包括除了权利要求中所述的那些成分之外的成分，但仅在附加成分没有实质性地改变所要求保护的发明的基本和新颖特征的情况下。如本文所用，“由...组成”是指本发明排除权利要求中未指定的其他元素、步骤或成分。
本文所用术语“一(a)”和“该(the)”应理解为包括复数以及单数或在需要时另外清楚地提及。例如，提及“赋形剂”包括提及一种或多种这样的赋形剂，以及提及“媒介物”包括提及一种或多种这样的媒介物。
术语“约(about)”、“高达(up to)”、“通常(generally)”等应解释为修饰术语或值，以使其不是绝对的。如本领域技术人员所理解的，这类术语将由环境和其修饰的术语来定义。这至少包括针对用于测量值的给定实验、技术或仪器的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
术语“约”用于通过提供给定值可“稍高于”或“稍低于”该端点，为数值范围的端点提供灵活性。作为说明，数值范围“约1至约5”应解释为不仅包括约1至约5的明确列举的值，而且还包括指示范围内的单个值和子范围。因此，在该数值范围内包括单个值，诸如2、3和4，以及子范围，诸如1-3、2-4和3-5等，以及各个1、2、3、4和5。同样的原理适用于仅列举一个数值作为最小值或最大值的范围。
术语“组合物”和“制剂”是指两种或更多种化合物、元素或分子的混合物。同样，该术语可以用于指一种或多种活性剂与药学上可接受的媒介物或赋形剂的混合物。此外，术语“剂型”可以包括以口服施用形式提供的一种或多种制剂或组合物，如片剂、胶囊剂、丸剂、小片剂、微丸剂、颗粒剂、粉剂、混悬剂、糖浆剂等或其混合物。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况发生或不发生或存在或不存在，并且该描述包括所述事件或情况发生或存在的情况以及不存在或不发生的情况。
如本文所用，包括“缓解(alleviating)”的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”涉及治愈或基本上治愈疾病，以及改善该疾病的至少一种症状，并且包括预防性治疗和治疗性治疗。如本领域的普通技术人员将认识到的，治疗在疾病的临床显现之前施用，则该治疗是预防性的(即，其防止对象发展该疾病)。如果治疗是在疾病显现后施用的，则该治疗为治疗性的(即，其旨在减少(diminish)、改善(ameliorate)、控制(control)、减轻(alleviate)或维持(maintain)现有疾病和/或与该疾病相关的副作用)。这些术语涉及旨在基本治愈、改善、稳定或基本预防疾病的对象的医学管理，包括但不限于预防性治疗，以防止(preclude)、避免(avert)、消除(obviate)、预先阻止(forestall)、阻止(stop)或阻碍(hinder)某事发生，或减少某事发生的严重程度，尤其是通过提前行动。因此，术语治疗(treatment)或治疗(treating)包括但不限于：抑制感兴趣的疾病的进展；或阻止(arresting)或防止(preventing)感兴趣的疾病的发展；减轻感兴趣的疾病的严重程度；改善或缓解与感兴趣的疾病相关的症状；使感兴趣的疾病或与感兴趣的疾病相关的一种或多种症状消退；以及防止感兴趣的疾病或感兴趣的疾病的发展。
本文所用术语“米诺环素”旨在包括但不限于米诺环素、其药学上可接受的盐以及米诺环素的药学上可接受的、具有药理活性的衍生物，包括呈基本纯形式的米诺环素的两种单一对映体(右旋和左旋对映体)及其药学上可接受的盐、米诺环素对映体的混合物(以任何比率)及其药学上可接受的盐、以及米诺环素的活性代谢物及其药学上可接受的盐。米诺环素的化学名称为[4S-(4α,4aα,5aα,12aα)]-4,7-双(二甲基氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-并四苯甲酰胺。可以使用米诺环素的固态形式。或者，例如，米诺环素可以为无定形的或结晶的。
本文所用术语“多西环素”旨在包括但不限于多西环素、其药学上可接受的盐以及多西环素的药学上可接受的、具有药理活性的衍生物，包括呈基本纯形式的多西环素的两种单一对映体及其药学上可接受的盐、多西环素对映体的混合物(以任何比率)及其药学上可接受的盐、以及多西环素的活性代谢物及其药学上可接受的盐。多西环素的化学名称为(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aR)-4-(二甲基氨基)-1,5,10,11,12a-五羟基-6-甲基-3,12-二氧-4a,5,5a,6-四氢-4H-并四苯-2-甲酰胺。可以使用多西环素的固态形式。或者，例如，多西环素可以为无定形的或结晶的。
本文所用术语“多西环素组合物”包括以商品名
Figure BDA0002666236810000071
销售的口服多西环素(40mg每日一次胶囊)，来自Galderma Laboratories，经美国FDA批准，NDA编号050805，并且标明仅用于治疗成人玫瑰痤疮的炎性损伤(丘疹和脓疱)。多西环素组合物包括
Figure BDA0002666236810000072
或其药物等价物或其治疗等价物或后来根据Approved Drug Products with TherapeuticEquivalence Evaluations(第34版)被美国FDA指定为AB级的批准药物，或通过建立生物等价性提交Abbreviated New Drug Application(ANDA)获得美国FDA的销售批准的药物。
本文所用术语“市售的米诺环素组合物”包括以商品名
Figure BDA0002666236810000073
销售的口服米诺环素(45mg每日一次片剂)，来自Medicis Pharmaceutical Corp.，经美国FDA批准，NDA编号050808，并且标明仅用于治疗12岁及以上患者的非结节性中度至重度寻常痤疮的炎性损伤。市售的米诺环素组合物包括
Figure BDA0002666236810000074
或其药物等价物或其治疗等价物或后来根据Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations(第34版)被美国FDA指定为AB级的批准药物，或通过建立生物等价性提交Abbreviated New DrugApplication(ANDA)获得美国FDA的销售批准的药物。
本文所用术语“药学上可接受的盐”包括在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应等的那些盐，其在本领域中是熟知的。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过使具有游离碱官能(function)的药物活性物质与合适的有机酸或无机酸反应来分别制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于米诺环素的任何盐或共晶体，其选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐等。盐可为溶剂化物、水合物、半水合物或无水形式。
本文所用术语“治疗有效量”是指米诺环素的处方量，其少于45mg。在一些实施方案中，米诺环素的治疗有效量为约44mg、约43mg、约42mg、约41mg、约40mg、约39mg、约38mg、约37mg、约36mg、约35mg、约34mg、约33mg、约32mg、约31mg、约30mg、约29mg、约28mg、约27mg、约26mg、约25mg、约24mg、约23mg、约22mg、约21mg、约20mg、约19mg、约18mg、约17mg、约16mg、约15mg、约14mg、约13mg、约12mg、约11mg或约10mg。这种治疗有效量提供了用于治疗炎性皮肤疾病的足够的血浆和/或组织液的米诺环素浓度。预期米诺环素的指定量足够低，以避免严重的副作用。米诺环素的有效量和治疗持续时间将基于所治疗对象的年龄和身体疾病、疾病的严重程度、同时疗法的性质以及主治医师的知识和专长内的类似因素。
术语“减少剂量”是指米诺环素的剂量，其中所述剂量包含少于45mg的米诺环素。在一些实施方案中，所述减少剂量的米诺环素包含约40mg、约35mg、约30mg、约25mg、约20mg、约15mg或约10mg的米诺环素。在一些实施方案中，减少剂量的米诺环素为约44mg、约43mg、约42mg、约41mg、约40mg、约39mg、约38mg、约37mg、约36mg、约35mg、约34mg、约33mg、约32mg、约31mg、约30mg、约29mg、约28mg、约27mg、约26mg、约25mg、约24mg、约23mg、约22mg、约21mg、约20mg、约19mg、约18mg、约17mg、约16mg、约15mg、约14mg、约13mg、约12mg、约11mg或约10mg的米诺环素。术语“减少剂量”在本文中也可以用于表示米诺环素和多西环素之间的比较。在这方面，与多西环素相比以减少剂量提供的米诺环素具有减少的mg量。例如，与40mg多西环素相比，少于40mg的米诺环素为减少剂量。类似地，术语“等价剂量”可以用于表示米诺环素和多西环素之间的比较。在这方面，与多西环素相比以等价剂量提供的米诺环素具有相同的mg量。例如，与40mg多西环素相比，40mg的米诺环素为等价剂量。
术语“亚抗微生物剂量”是指在施用该量后对身体没有显著抗微生物作用的量。
本文所用术语“炎性皮肤疾病”是指导致以玫瑰痤疮、痤疮、特应性皮炎、毛囊炎、口周皮炎、光损伤、光化性角化病、银屑病、治疗慢性创面、褥疮、毛发角化病、疤痕(包括手术疤痕和痤疮疤痕)、皮脂囊肿、炎性皮肤病、炎症后色素沉着、干燥症、瘙痒、扁平苔癣、结节性痒疹、湿疹和汗疹为特征的炎性损伤的疾病。
本文所用术语“玫瑰痤疮”包括皮肤疾病，其包含炎性损伤(丘疹脓疱型玫瑰痤疮-丘疹、脓疱和结节)、血管不稳定和/或血管扩张(红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮)、水肿、皮肤增厚和/或鼻赘改变(rhinophyma change)(鼻赘型玫瑰痤疮)、红斑痤疮(acne rosacea)或眼部改变(眼玫瑰痤疮)，其中玫瑰痤疮的全部范围，包括其原因、症状和影响，如National Rosacea Society(其为美国的501(c)(3)组织)所述。
本文所用术语“痤疮”包括皮肤疾病，其包含所有已知类型的痤疮，例如，寻常痤疮(acne vulgaris)、囊肿性痤疮(cystic acne)、萎缩性痤疮(acne atrophica)、溴痤疮(bromide acne)、氯痤疮(chlorine acne)、聚合性痤疮(acne conglobata)、美容剂痤疮(acne cosmetica)、洗涤剂性痤疮(acne detergicans)、表皮痤疮(epidemic acne)、夏季痤疮(acne estivalis)、暴发性痤疮(acne fulminans)、卤素痤疮(halogen acne)、硬结性痤疮(acne indurata)、碘痤疮(iodide acne)、瘢痕瘤性痤疮(acne keloid)、机械性痤疮(acne mechanica)、丘疹性痤疮(acne papulosa)、发膏剂痤疮(pomade acne)、月经前痤疮(premenstrual acne)、脓疱性痤疮(acne pustulosa)、坏血病性痤疮(acne scorbutica)、结核性痤疮(acne scrofulosorum)、荨麻疹性痤疮(acne urticata)、痘疱样痤疮(acnevarioliformis)、中毒性痤疮(acne venenata)、丙酸痤疮(propionic acne)、人工痤疮(acne excoriee)、革兰氏阴性痤疮(gram negative acne)、类固醇性痤疮(steroid acne)和结囊性痤疮(nodulocystic acne)。
本文所用术语“对象”是指可能患有或可能未患有炎性皮肤疾病的人类个体，其为本文所述的口服药物组合物的接受者。
本文所用术语“患者”是指患有炎性皮肤疾病的人类个体，其是本文所述的口服药物组合物的接受者。
术语“疗效”是指减轻或抑制炎性皮肤疾病(诸如玫瑰痤疮)的严重程度，其中所述严重程度通过以下来评估：计数治疗开始前的炎性损伤(包括丘疹、脓疱和/或结节)；并计数开始治疗后的炎性损伤；以及评估研究者总体评估(IGA)得分和/或炎性损伤的数目的变化。如果需要，可以通过治疗前相对于基线减少的炎性损伤计数，通过IGA得分相对于基线的改善，或者通过炎性损伤计数和IGA得分减少来量化疗效。如本文所用，术语“治疗成功”可以指疗效的发现。
术语“等价的疗效”是指使用两种不同组合物的比较治疗，其中所得疗效基本相同。例如，如果用两种不同的组合物在相同的时间段内的治疗导致损伤数目的减少基本相同，则可以说该组合物具有等价(equivalent)或相当(comparable)的疗效。
术语“改善的疗效”是指使用两种不同组合物的比较治疗，其中一种组合物的所得疗效与另一种组合物相比更大。例如，如果与第一组合物相比，用第一组合物和第二组合物在相同时间段内的治疗导致第二组合物的炎性损伤的数目减少得更多，则认为第二组合物与第一组合物相比具有改善的疗效。
术语“基本上”可以用于修饰术语或值，以使其不是绝对的。如本领域技术人员所理解的，该术语将由环境和其修饰的术语来定义。该术语表示近似值或一定量的偏差，而不是完全的和绝对的。例如，如本领域技术人员将认识到的，当术语“基本上预防”与预防性治疗结合使用时，不应将其理解为排除对象中任何皮肤疾病的任何体征的绝对术语。相反，如在预防治疗的上下文中使用的，术语“基本上预防”可以指抑制皮肤疾病的发展，诸如在可能易患皮肤疾病但尚未被诊断患有皮肤疾病的对象中，限制发展的皮肤疾病的严重程度，阻止皮肤疾病的发展，等等。
本文所用术语“研究者总体评估(IGA)得分”由受过训练的医学专业人员利用皮肤疾病的研究性总体评估来评价对象的皮肤疾病来确定。通常，这种总体评估赋予皮肤表现出的玫瑰痤疮程度一个值。除了由医学专业人员进行的评估之外，对象对它们的皮肤疾病的输入和观察以及对各种询问的反应(例如，刺痛或烧灼感)在确定赋予的IGA得分中也起作用。例如，玫瑰痤疮的IGA得分(表1)可以在0(清除)到1(几乎清除)到2(轻度)到3(中度)到4(严重)的范围内。
表1
等级 得分 临床描述
清除 0 不存在炎性损伤
几乎清除 1 极少小丘疹、脓疱
轻度 2 少量小丘疹、脓疱
中度 3 若干小或大丘疹、脓疱
重度 4 许多小和/或大丘疹、脓疱
炎性损伤计数的减少尤其是在每次研究访视时通过绝对炎性损伤计数或炎性损伤计数的百分比变化来确定的。改善评估包括基于炎性损伤的总计数或数目对玫瑰痤疮严重程度进行分级或评分。
术语“中度至重度玫瑰痤疮”是指治疗前至少约10个丘疹脓疱损伤。例如，在治疗前对象具有的玫瑰痤疮IGA得分可以为约3或约4的，且其具有至少约10、12、15、20、25或更多个炎性丘疹脓疱损伤。如本文所用，患有“中度玫瑰痤疮”的对象具有的玫瑰痤疮的IGA得分为约3。如本文所用，患有“重度玫瑰痤疮”的对象具有的玫瑰痤疮的IGA得分为约4。
本文所用术语“组织液(interstitial fluid)”是指位于血管外部且在组织细胞之间的空间中的细胞外液，且其不包含血液和血细胞，但是可含有非细胞性血液成分。
本文所用术语“稳态”是指血浆或组织液中米诺环素的峰与谷浓度之间没有进一步差异或具有最小差异的米诺环素的浓度水平。因此，在稳态中，在重复的制剂剂量后，米诺环素的血浆或组织液浓度水平在给药间隔内基本不波动。每天一次或两次重复给药包含米诺环素的本发明药物组合物，在约3周或更短的时间内达到稳态。在某些情况下，大约4周内可达到稳态。
术语“CmaxP”是指最大血浆浓度。
术语“CmaxIF”是指最大组织液浓度。
术语“CminP”是指最小血浆浓度。
术语“CminIF”是指最小组织液浓度。
术语“CmaxSSP”是指在稳态下获得的最大血浆浓度。
术语“CmaxSSIF”是指在稳态下获得的最大组织液浓度。
术语“CminSSP”是指在稳态下获得的最小血浆浓度。
术语“CminSSIF”是指在稳态下获得的最小组织液浓度。
术语“CmaxP/剂量”或“CmaxP/D”是指剂量标准化的最大血浆浓度。
术语“CmaxIF/剂量”或“CmaxIF/D”是指剂量标准化的最大组织液浓度。
术语“CmaxSSP/剂量”或“CmaxSSP/D”是指在稳态下获得的剂量标准化的最大血浆浓度。
术语“CmaxSSIF/剂量”或“CmaxSSIF/D”是指在稳态下获得的剂量标准化的最大组织液浓度。
术语“CavgP”是指在通过施用组合物所显示的24小时给药间隔内血浆中米诺环素的平均浓度。CavgP通过以下计算：
Figure BDA0002666236810000101
术语“CavgIF”是指在通过施用组合物所显示的24小时给药间隔内组织液中米诺环素的平均浓度。CavgIF通过以下计算：
Figure BDA0002666236810000102
术语“CavgSSP”是指在通过施用组合物所显示的24小时给药间隔内血浆中米诺环素的平均浓度。CavgSS通过以下计算：
Figure BDA0002666236810000103
术语“CavgSSIF”是指在通过施用组合物所显示的24小时给药间隔内组织液中米诺环素的平均浓度。CavgSSIF通过以下计算：
Figure BDA0002666236810000104
术语“AUC0-tP”是指血浆浓度-时间曲线下的面积；或从时间零到时间t的米诺环素暴露量，其中“t”为具有可测量药物浓度的最后采样时间点。
术语“AUC0-tIF”是指组织液浓度-时间曲线下的面积；或从时间零到时间t的米诺环素暴露量，其中“t”为具有可测量药物浓度的最后采样时间点。
术语“AUC0-tSSP”是指血浆浓度-时间曲线下的面积；或从时间零到时间t的米诺环素暴露量，其中“t”是稳态下可测量药物浓度的最后采样时间点。
术语“AUC0-tSSIF”是指组织液浓度-时间曲线下的面积；或从时间零到时间t的米诺环素暴露量，其中“t”是稳态下可测量药物浓度的最后采样时间点。
术语“AUC0-tP/剂量”或“AUC0-tP/D”是指从时间零到时间t的血浆浓度-时间曲线下的剂量标准化面积，其中“t”是具有可测量药物浓度的最后采样时间点。
术语“AUC0-tIF/剂量”或“AUC0-tP/D”是指从时间零到时间t的组织液浓度-时间曲线下的剂量标准化面积，其中“t”是具有可测量药物浓度的最后采样时间点。
术语“AUC0-tSSP/剂量”或“AUC0-tSS/D”是指从时间零到时间t的血浆浓度-时间曲线下的剂量标准化面积，其中“t”是稳态下具有可测量药物浓度的最后采样时间点。
术语“AUC0-tSSIF/剂量”或“AUC0-tSS/D”是指从时间零到时间t的组织液浓度-时间曲线下的剂量标准化面积，其中“t”是稳态下具有可测量药物浓度的最后采样时间点。
术语“变异系数(CV)”是指标准偏差与从临床数据获得的平均值的比率。其显示了相对于研究人群平均值的变异性程度。CV表示为百分比(％)，％CV越低，数据越精确。
术语“波动指数(FIP或FISSP)”或“波动度(DOFP)”是指在施用后，在给药间隔的过程中或在稳态下药物血浆水平的变化的量度。波动指数越接近1，在给药期间的变化就越小。因此，减少的“FIP或FISSP”表示峰与谷血浆水平的差异已减少。其表示为根据推荐给药间隔施用后的最大浓度与最小浓度的比率，并通过以下计算：
波动指数(FIP)＝[CmaxP-CminP]/CavgP，
或
波动指数(FISSP)＝[CmaxSSP-CminSSP]/CavgSSP
术语“波动指数(FIIF或FISSIF)”或“波动程度(DOFIF)”是指在施用后，在给药间隔过程中或在稳态下药物组织液水平变化的量度。波动指数越接近1，在给药期间的变化就越小。因此，减少的“FIIF或FISSIF”表示峰与谷组织液水平的差异已减少。其表示为根据推荐给药间隔施用后的最大浓度与最小浓度的比率，并通过以下计算：
波动指数(FIIF)＝[CmaxIF-CminP]/CavgIF，
或
波动指数(FISSIF)＝[CmaxSSIF-CminSSIF]/CavgSSIF
已知口服四环素化合物用于治疗炎性皮肤疾病，如玫瑰痤疮。然而，其较高剂量和具有较高程度的波动指数或峰与谷血浆之间的差异的重复施用影响了治疗方案，该治疗方案具有较高的副作用发生率。长期以来，人们一直认为需要一种治疗选项，其具有减少的剂量、较小的波动指数或峰与谷血浆之间的差异。
本公开的发明部分基于本文公开的令人惊讶的发现。出乎意料的是，米诺环素在米诺环素(约40mg)的损伤计数％减少方面显示出相当的治疗结果，其与等价剂量的多西环素(40mg)相比，约多100％。另外，与全剂量的多西环素(40mg)相比，半剂量的米诺环素(约20mg)的损伤计数％减少等价或更大。
此外，如通过比较数据所证实的，与等价剂量的多西环素相比，米诺环素具有改善的治疗玫瑰痤疮的疗效，且在半剂量时具有等价的疗效。
因此，本申请涉及一种用减少剂量的米诺环素来治疗炎性皮肤疾病的方法。
在一实施方案中，本申请涉及一种用减少剂量的米诺环素来治疗炎性皮肤疾病(诸如玫瑰痤疮)的方法。
在一实施方案中，本申请涉及一种用减少剂量的米诺环素来治疗炎性皮肤疾病(诸如痤疮)的方法。
在另一实施方案中，本申请涉及一种用减少剂量的米诺环素来治疗炎性皮肤疾病以提供与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比等价或改善的疗效的方法。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用产生等价或改善的疗效。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过选择并向有需要的对象施用包含(与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比)等价或减少剂量的米诺环素的口服药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过选择并向有需要的对象施用包含(与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比)等价或减少剂量的米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法。
在一实施方案中，本申请涉及一种在对象中治疗炎性皮肤疾病的方法，其涉及：
(a)选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效的对象，并施用包含等价或减少剂量的米诺环素的口服药物组合物；或
(b)选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物。
在一实施方案中，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效的对象，并施用包含等价或减少剂量的米诺环素的口服药物组合物。
在一实施方案中，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效的对象，并施用包含等价剂量的米诺环素的口服药物组合物。
在一实施方案中，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效的对象，并施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物。
在另一实施方案中，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含等价或减少剂量的米诺环素的口服药物组合物。
在另一实施方案中，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含等价剂量的米诺环素的口服药物组合物。
在另一实施方案中，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物。
在又一实施方案中，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含：
(a)选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效的对象，并施用包含等价或减少剂量的米诺环素的口服药物组合物；或
(b)选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含等价或减少剂量的米诺环素的口服药物组合物。
在一实施方案中，本申请涉及一种制备用于在有此需要的对象中治疗炎性皮肤疾病的口服药物组合物的方法，其包含以等价或减少剂量(与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比)选择并在所述组合物中提供米诺环素。
在一实施方案中，本申请涉及一种制备用于在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的口服药物组合物的方法，其包含以等价或减少剂量(与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比)选择并在所述组合物中提供米诺环素。
在一实施方案中，本申请涉及一种制备用于在有此需要的对象中治疗炎性皮肤疾病的口服药物组合物的方法，其包含以等价或减少剂量(与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比)选择并在所述组合物中提供米诺环素，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述组合物提供等价或改善的疗效。
在一实施方案中，本申请涉及一种制备用于在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的口服药物组合物的方法，其包含以等价或减少剂量(与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比)选择并在所述组合物中提供米诺环素，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述组合物提供等价或改善的疗效。
在上述实施方案的一个方面，该药物组合物包含少于45mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，该药物组合物包含约10mg至40mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，该制备包含米诺环素的口服药物组合物的方法，其中所述组合物包含约10mg至约40mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，该药物组合物包含约10mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，该药物组合物包含约20mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，该药物组合物包含约30mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，该药物组合物包含约40mg的米诺环素。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物表现出足以减少炎性皮肤疾病的严重程度的血浆浓度。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物表现出足以减少炎性皮肤疾病(诸如玫瑰痤疮)的严重程度的血浆浓度。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物表现出足以减少炎性皮肤疾病(诸如痤疮)的严重程度的血浆浓度。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述组合物在施用后表现出不超过约500ng/ml米诺环素的最大血浆浓度(CmaxP)，以减少炎性皮肤疾病的严重程度。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物在施用后表现出不超过约500ng/ml米诺环素的最大血浆浓度(CmaxP)，以减轻玫瑰痤疮的严重程度。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法，其中所述组合物在施用后表现出不超过约500ng/ml米诺环素的最大血浆浓度(CmaxP)，以减少痤疮的严重程度。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述组合物在施用后表现出不超过约500ng/ml、约450ng/ml、约440ng/ml或约430ng/ml米诺环素的最大血浆浓度(CmaxP)，以减少炎性皮肤疾病的严重程度。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物在施用后表现出不超过约500ng/ml、约450ng/ml、或约440ng/ml或约430ng/ml米诺环素的最大血浆浓度(CmaxP)，以减轻玫瑰痤疮的严重程度。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法，其中所述组合物在施用后表现出不超过约500ng/ml、约450ng/ml、约440ng/ml或约430ng/ml米诺环素的最大血浆浓度(CmaxP)，以减少痤疮的严重程度。
已知口服四环素化合物用于治疗炎性皮肤疾病，如玫瑰痤疮。然而，其较高剂量和具有较高程度的波动指数或峰与谷血浆之间的差异的重复施用影响了治疗方案，该治疗方案具有较高的副作用发生率。长期以来，人们一直认为需要一种治疗选项，其具有较小的波动指数或峰与谷血浆之间的差异。
因此，本申请涉及一种治疗炎性皮肤疾病的方法，其波动指数较低，可导致较低的副作用发生率。
在一个实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述组合物在口服施用后在血浆中表现出较低的波动指数(FIP)[(CmaxP-CminP)/CavgP]。
在一个实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物在口服施用后在血浆中表现出大体上较低的(substantially lower)波动指数(FIP)[(CmaxP-CminP)/CavgP]。
在一个实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法，其中所述组合物在口服施用后在血浆中表现出大体上较低的波动指数(FIP)[(CmaxP-CminP)/CavgP]。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述组合物在口服施用后在血浆中表现出较低的波动指数(FISSP)[(CmaxSSP-CminSSP)/CavgSSP]。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后在血浆中表现出较低的波动指数(FISSP)[(CmaxSSP-CminSSP)/CavgSSP]。
在又一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后在血浆中表现出较低的波动指数(FISSP)[(CmaxSSP-CminSSP)/CavgSSP]。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后在血浆中表现出较低的波动指数(FISSP)[(CmaxSSP-CminSSP)/CavgSSP]。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后在血浆中表现出较低的波动指数(FISSP)[(CmaxSSP-CminSSP)/CavgSSP]。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后在血浆中表现出较低的波动指数(FISSP)[(CmaxSSP-CminSSP)/CavgSSP]。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后在血浆中表现出至少约30％更低的波动指数(FISSP)[(CmaxSSP-CminSSP)/CavgSSP]。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用持续至少3周或更短时间在血浆中表现出至少约20％、约15％或约10％更低的波动指数(FISSP)[(CmaxSSP-CminSSP)/CavgSSP]。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述施用表现出约0.9至约1.3的波动指数(FISSP)。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用表现出约0.9至约1.3的波动指数(FISSP)。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法，其中所述施用表现出约0.9至约1.3的波动指数(FISSP)。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述施用表现出约1.0的波动指数(FISSP)。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用表现出约1.0的波动指数(FISSP)。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法，其中持续约3周或更短时间的所述施用表现出约1.0至约3的波动指数(FISSP)。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用在最大血浆浓度(CmaxSSP)中表现出更低的变化。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用在血浆中的米诺环素暴露量(AUC0-tSSP)中表现出更低的变化。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用表现出最大血浆浓度(CmaxSSP)的变异系数(CV％)减少至少约10％。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用表现出最大血浆浓度(CmaxSSP)的变异系数(CV％)减少至少约10％、约15％或约20％。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用表现出血浆中米诺环素暴露量(AUC0-tSSP)的变异系数(CV％)减少至少约10％。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用表现出血浆中米诺环素暴露量(AUC0-tSSP)的变异系数(CV％)减少至少约10％、约15％或约20％。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后维持米诺环素的稳态最大血浆浓度(CmaxSSP)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后维持米诺环素的稳态最大组织液浓度(CmaxSSIF)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后维持米诺环素的稳态最大血浆浓度(CmaxSSP)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后维持米诺环素的稳态最大组织液浓度(CmaxSSIF)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后维持米诺环素的稳态最大血浆浓度(CmaxSSP)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后维持米诺环素的稳态最大组织液浓度(CmaxSSIF)。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出血浆浓度比率(CmaxSSP:CmaxP)为至少约0.9至约1.3。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用表现出血浆浓度比率(CmaxSSP:CmaxP)为约0.9。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出组织液浓度比率(CmaxSSIF:CmaxIF)为至少约0.7至约1.4。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中在持续约3周或更短时间的所述施用使所述施用表现出组织液浓度比率(CmaxSSIF:CmaxIF)为约1.0。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述组合物产生所需稳态最大血浆浓度(CmaxSSP)以治疗所述炎性皮肤疾病。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述组合物产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度(CmaxSSP)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述组合物产生所需稳态最大组织液浓度(CmaxSSIF)以治疗所述炎性皮肤疾病。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述组合物产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度(CmaxSSIF)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度(CmaxSSP)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物产生不超过约500ng/ml、约450ng/ml、约400ng/ml、约350ng/ml或约300ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度(CmaxSSP)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度(CmaxSSIF)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物产生不超过约200ng/ml、约180ng/ml、约170ng/ml、约160ng/ml或约150ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度(CmaxSSIF)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述施用在第1天产生所需最大血浆浓度(CmaxP)以治疗所述炎性皮肤疾病。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用在第1天产生不超过约450ng/ml米诺环素的最大血浆浓度(CmaxP)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用在第1天产生不超过约450ng/ml、约440ng/ml或约430ng/ml米诺环素的最大血浆浓度(CmaxP)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述施用在第1天产生所需最大组织液浓度(CmaxIF)以治疗所述炎性皮肤疾病。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用在第1天产生不超过约150ng/ml米诺环素的最大组织液浓度(CmaxIF)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用在第1天产生不超过约130ng/ml、约120ng/ml或约110ng/ml米诺环素的最大组织液浓度(CmaxIF)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中持续约3周或更短时间的所述施用维持所需的米诺环素的血浆浓度以治疗所述炎性皮肤疾病。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后维持所需的米诺环素的血浆浓度以治疗所述玫瑰痤疮。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后维持所需的米诺环素的血浆浓度以治疗所述痤疮。
在上述实施方案的一个方面，该通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后维持不超过约500ng/ml的恒定血浆浓度以治疗所述玫瑰痤疮。
在上述实施方案的一个方面，该通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后维持不超过约500ng/ml的恒定血浆浓度以治疗所述玫瑰痤疮。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后维持所需的米诺环素的组织液浓度以治疗所述玫瑰痤疮。
在上述实施方案的另一方面，该通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后维持不超过约200ng/ml米诺环素的恒定组织液浓度以治疗所述玫瑰痤疮。
在上述实施方案的另一方面，该通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出不超过约200ng/ml米诺环素的最大组织液浓度(CmaxSSIF)以治疗所述玫瑰痤疮。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用在第1天产生不超过约4080ng*hr/ml米诺环素的血浆中米诺环素暴露量(AUC0-tP)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用在第1天产生不超过约1625ng*hr/ml米诺环素的组织液中米诺环素暴露量(AUC0-tIF)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约4550ng*hr/ml米诺环素的稳态下血浆中米诺环素暴露量(AUC0-tSSP)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约1845ng*hr/ml米诺环素的稳态下组织液中米诺环素暴露量(AUC0-tSSIF)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用在第1天产生不超过约215ng/ml米诺环素的平均血浆浓度(CavgP)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用在第1天产生不超过约75ng/ml米诺环素的平均组织液浓度(CavgIF)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约245ng/ml米诺环素的稳态下平均血浆浓度(CavgSSP)。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约90ng/ml米诺环素的稳态下平均组织液浓度(CavgSSIF)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用后表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tIF/AUC0-tP)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)。
在上述实施方案的一个方面，该通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用后表现出组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tIF/AUC0-tP)为至少约35％、约40％、约45％或约50％。
在上述实施方案的一个方面，该通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)为至少约35％、约40％、约45％或约50％。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物在口服施用后表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tIF/AUC0-tP)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)。
在上述实施方案的一个方面，该通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物在口服施用后表现出组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tIF/AUC0-tP)为至少约35％、约40％、约45％或约50％。
在上述实施方案的一个方面，该通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)为至少约35％、约40％、约45％或约50％。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物在口服施用后表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tIF/AUC0-tP)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)。
在上述实施方案的一个方面，该通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物在口服施用后表现出组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tIF/AUC0-tP)为至少约35％、约40％、约45％或约50％。
在上述实施方案的一个方面，该通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)为至少约35％、约40％、约45％或约50％。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物在口服施用后表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中平均米诺环素浓度的比率(CavgIF/CavgP)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中平均米诺环素浓度的比率(CavgSSIF/CavgSSP)。
在上述实施方案的一个方面，该通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用后表现出组织液与血浆中的平均米诺环素浓度的比率(CavgIF/CavgP)为至少约30％、约35％、约40％或约45％。
在上述实施方案的一个方面，该通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出组织液与血浆中的平均米诺环素浓度的比率(CavgSSIF/CavgSSP)为至少约30％、约35％、约40％或约45％。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物在口服施用后表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中平均米诺环素浓度的比率(CavgIF/CavgP)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中平均米诺环素浓度的比率(CavgSSIF/CavgSSP)。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用后表现出组织液与血浆中平均米诺环素浓度的比率(CavgIF/CavgP)为至少约30％、约35％、约40％或约45％。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出组织液与血浆中平均米诺环素浓度的比率(CavgSSIF/CavgSSP)为至少约30％、约35％、约40％或约45％。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物在口服施用后表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中平均米诺环素浓度的比率(CavgIF/CavgP)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％更高的组织液与血浆中平均米诺环素浓度的比率(CavgSSIF/CavgSSP)。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用后表现出组织液与血浆中的平均米诺环素浓度的比率(CavgIF/CavgP)为至少约30％、约35％、约40％或约45％。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出组织液与血浆中的平均米诺环素浓度的比率(CavgSSIF/CavgSSP)为至少约30％、约35％、约40％或约45％。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种治疗炎性皮肤疾病的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，其中与市售的米诺环素组合物(包括50mg、75mg或100mg米诺环素组合物)相比，所述减少剂量包含更低的米诺环素剂量。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，其中与市售的米诺环素组合物(包括50mg、75mg或100mg米诺环素组合物)相比，所述减少剂量包含更低的米诺环素剂量。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种治疗痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，其中与50mg、75mg或100mg米诺环素组合物相比，所述减少剂量包含更低的米诺环素剂量。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种治疗炎性皮肤疾病的方法，其包含向有此需要的对象施用包含亚抗微生物剂量的米诺环素的药物组合物。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含亚抗微生物剂量的米诺环素的药物组合物。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种治疗痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含亚抗微生物剂量的米诺环素的药物组合物。
在上述实施方案的一个方面，米诺环素的亚抗微生物剂量少于45mg。在另一方面，该亚抗微生物剂量少于约40mg。在另一方面，该亚抗微生物剂量少于约30mg。在另一方面，该亚抗微生物剂量少于约20mg。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗炎性皮肤疾病的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，其中所述减少剂量包含少于45mg剂量的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，其中所述减少剂量包含少于45mg剂量的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，其中所述减少剂量包含少于45mg剂量的米诺环素。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种治疗炎性皮肤疾病的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物。在一实施方案中，该减少剂量包含少于45mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗炎性皮肤疾病的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，其中所述减少剂量包含约40mg；约35mg；约30mg；约25mg；约20mg；约15mg；或约10mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物。在一实施方案中，该减少剂量包含少于45mg，少于40mg，少于35mg，少于30mg，少于25mg，少于20mg，少于15mg或少于10mg。在一实施方案中，该减少剂量包含约40mg，约35mg，约30mg，约25mg，约20mg，约15mg或约10mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物。在一实施方案中，该减少剂量包含少于45mg，少于40mg，少于35mg，少于30mg，少于25mg，少于20mg，少于15mg或少于10mg。在一实施方案中，该减少剂量包含约40mg，约35mg，约30mg，约25mg，约20mg，约15mg或约10mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，其中所述减少剂量包含约10mg至约40mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，其中所述减少剂量包含约20mg至约40mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，其中所述减少剂量包含约20mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，其中所述减少剂量包含约30mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物，其中所述减少剂量包含约40mg的米诺环素。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用产生等价的疗效。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用产生改善的疗效。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效或有效的对象，并施用包含少于45mg的米诺环素的口服药物组合物。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效或有效的对象，并施用包含约10mg或约40mg的米诺环素的口服药物组合物。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效或有效的对象，并施用包含约20mg的米诺环素的口服药物组合物。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效或有效的对象，并施用包含约30mg的米诺环素的口服药物组合物。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效或有效的对象，并施用包含约40mg的米诺环素的口服药物组合物。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效或有效的对象，并施用包含少于45mg的米诺环素的口服药物组合物。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含约10mg或约40mg的米诺环素的口服药物组合物。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含约20mg的米诺环素的口服药物组合物。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含约30mg的米诺环素的口服药物组合物。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含少于约40mg的米诺环素的口服药物组合物。
在上述实施方案的又另一方面，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含：
(a)选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效的对象，并施用包含约20mg、约30mg或约40mg米诺环素的口服药物组合物；或
(b)选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含约20mg、约30mg或少于约40mg米诺环素的口服药物组合物。
在上述实施方案的又另一方面，本申请涉及一种在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的方法，其包含：
(c)选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效的对象，并施用包含约20mg、约30mg或约40mg米诺环素的口服药物组合物；或
(d)选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含约20mg、约30mg或约40mg米诺环素的口服药物组合物。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述减少剂量提供了所需的米诺环素血浆浓度以治疗该炎性皮肤疾病。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性损伤的方法，其中所述减少剂量提供了所需的米诺环素组织液浓度用于治疗所述炎性损伤。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述减少剂量提供了所需的米诺环素血浆浓度以治疗所述玫瑰痤疮。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述减少剂量提供了所需的米诺环素组织液浓度以治疗所述玫瑰痤疮。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法，其中所述减少剂量提供了所需的米诺环素血浆浓度以治疗所述痤疮。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法，其中所述减少剂量提供了充足的米诺环素组织液浓度以治疗所述痤疮。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述减少剂量包含少于45mg剂量的米诺环素，以提供不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度以治疗所述玫瑰痤疮。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述减少剂量包含少于45mg剂量的米诺环素，以提供不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度以治疗所述玫瑰痤疮。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含约10mg至约40mg米诺环素的药物组合物，其中当在第1天在血浆样品中测量时，对该对象的所述施用产生以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxP为约55ng/ml至约450ng/ml；
(b)AUC0-tP为约830ng*hr/ml至约4080ng*hr/ml；或
(c)CavgP为约30ng/ml至约215ng/ml。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含约10mg至约40mg米诺环素的药物组合物，其中当在第1天在组织液样品中测量时，对该对象的所述施用产生以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxIF为约14ng/ml至约150ng/ml；
(b)AUC0-tIF为约250ng*hr/ml至约1625ng*hr/ml；或
(c)CavgIF为约5ng/ml至约75ng/ml。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含约10mg至约40mg米诺环素的药物组合物，其中当在血浆样品中测量时，对该对象的所述施用产生以下稳态药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSP为约70ng/ml至约440ng/ml；
(b)AUC0-tSSP为约830ng*hr/ml至约4550ng*hr/ml；或
(c)CavgSSP为约40ng/ml至约245ng/ml。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种治疗玫瑰痤疮的方法，其包含向有此需要的对象施用包含约10mg至约40mg米诺环素的药物组合物，其中当在组织液样品中测量时，对该对象的所述施用产生以下稳态药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSIF为约15ng/ml至约150ng/ml；
(b)AUC0-tSSIF为约375ng*hr/ml至约1845ng*hr/ml；或
(c)CavgSSIF为约8ng/ml至约90ng/ml。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中当在第1天在血浆样品中测量时，所述施用产生以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxP为约110ng/ml至约150ng/ml；
(b)AUC0-tP为约1210ng*hr/ml至约1625ng*hr/ml；或
(c)CavgP为约60ng/ml至约85ng/ml。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中当在第1天在组织液样品中测量时，所述施用产生以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxIF为约37ng/ml至约60ng/ml；
(b)AUC0-tIF为约500ng*hr/ml至约680ng*hr/ml；或
(c)CavgIF为约22ng/ml至约30ng/ml。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中当在血浆样品中测量时，所述施用产生以下稳态药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSP为约140ng/ml至约190ng/ml；
(b)AUC0-tSSP为约1660ng*hr/ml至约2245ng*hr/ml；或
(c)CavgSSP为约80ng/ml至约110ng/ml。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中当在组织液样品中测量时，所述施用产生以下稳态药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSIF为约52ng/ml至约70ng/ml；
(b)AUC0-tSSIF为约745ng*hr/ml至约1010ng*hr/ml；或
(c)CavgSSIF为约32ng/ml至约43ng/ml。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中当在第1天在血浆样品中测量时，所述施用产生以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxP为约224ng/ml至约330ng/ml；
(b)AUC0-tP为约2215ng*hr/ml至约3107ng*hr/ml；或
(c)CavgP为约90ng/ml至约120ng/ml。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中当在第1天在组织液样品中测量时，所述施用产生以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxIF为约70ng/ml至约95ng/ml；
(b)AUC0-tIF为约900ng*hr/ml至约1215ng*hr/ml；或
(c)CavgIF为约40ng/ml至约50ng/ml。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中当在血浆样品中测量时，所述施用产生以下稳态药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSP为约215ng/ml至约290ng/ml；
(b)AUC0-tSSP为约2525ng*hr/ml至约3415ng*hr/ml；或
(c)CavgSSP为约140ng/ml至约180ng/ml。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中当在组织液样品中测量时，所述施用产生以下稳态药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSIF为约80ng/ml至约110ng/ml；
(b)AUC0-tSSIF为约1025ng*hr/ml至约1385ng*hr/ml；或
(c)CavgSSIF为约50ng/ml至约65ng/ml。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中当在第1天在血浆样品中测量时，所述施用产生以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxP为约325ng/ml至约440ng/ml；
(b)AUC0-tP为约3115ng*hr/ml至约4080ng*hr/ml；或
(c)CavgP为约160ng/ml至约215ng/ml。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中当在第1天在组织液样品中测量时，所述施用产生以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxIF为约95ng/ml至约150ng/ml；
(b)AUC0-tIF为约1200ng*hr/ml至约1625ng*hr/ml；或
(c)CavgIF为约55ng/ml至约75ng/ml。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中当在血浆样品中测量时，所述施用产生以下稳态药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSP为约285ng/ml至约410ng/ml；
(b)AUC0-tSSP为约3365ng*hr/ml至约4550ng*hr/ml；或
(c)CavgSSP为约175ng/ml至约245ng/ml。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中当在组织液样品中测量时，所述施用产生以下稳态药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSIF为约105ng/ml至约145ng/ml；
(b)AUC0-tSSIF为约1365ng*hr/ml至约1845ng*hr/ml；或
(c)CavgSSIF为约65ng/ml至约90ng/ml。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，持续约3周或更短时间的所述施用表现出至少约30％更低的血浆浓度比率(CmaxSSP:CmaxP)。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，持续约3周或更短时间的所述施用表现出至少约30％、约35％、约40％、约45％或约50％更低的血浆浓度比率(CmaxSSP:CmaxP)。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，持续约3周或更短时间的所述施用表现出至少约20％更低的平均血浆浓度(CmaxSSP)。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，持续约3周或更短时间的所述施用表现出至少约20％、约25％、约30％、约35％或约40％更低的平均血浆浓度(CmaxSSP)。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约10mg至约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在血浆样品中测量时，口服施用后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)Cmax/D为约5ng/ml/mg至约11ng/ml/mg；或
(b)AUC0-t/D为约60ng/ml/mg至约102ng/ml/mg。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约10mg至约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在血浆样品中测量时，口服施用约3周或更短时间后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSP/D为约5ng/ml/mg至约12ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tSSP/D为约60ng/ml/mg至约114ng/ml/mg。
在上述实施例的一个方面中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在血浆样品中测量时，口服施用后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxP/D为约5.5ng/ml/mg至约7.5ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tP/D为约60ng/ml/mg至约80ng/ml/mg。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在血浆样品中测量时，口服施用约3周或更短时间后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSP/D为约7ng/ml/mg至约9.5ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tSSP/D为约80ng/ml/mg至约112ng/ml/mg。
在上述实施方案的一个方面中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在血浆样品中测量时，口服施用后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(c)CmaxP/D为约8.3ng/ml/mg至约10.8ng/ml/mg；或
(d)AUC0-tP/D为约75ng/ml/mg至约100ng/ml/mg。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在血浆样品中测量时，口服施用约3周或更短时间后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(c)CmaxSSP/D为约7ng/ml/mg至约9.5ng/ml/mg；或
(d)AUC0-tSSP/D为约85ng/ml/mg至约112ng/ml/mg。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在血浆样品中测量时，口服施用后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxP/D为约8ng/ml/mg至约11ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tP/D为约75ng/ml/mg至约102ng/ml/mg。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在血浆样品中测量时，口服施用约3周或更短时间后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSP/D为约7.2ng/ml/mg至约9.6ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tSSP/D为约84ng/ml/mg至约114ng/ml/mg。
·Cmax/D-第1天和稳态的10-40mg组织液
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约10mg至约40mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在组织液样品中测量时，口服施用后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxIF/D为约1.8ng/ml/mg至约3ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tIF/D为约25ng/ml/mg至约40ng/ml/mg。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约10mg至约40mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在组织液样品中测量时，口服施用约3周或更短时间后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSIF/D为约1.3ng/ml/mg至约3.6ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tSSIF/D为约34ng/ml/mg至约46ng/ml/mg。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在组织液样品中测量时，口服施用后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxIF/D为约1.8ng/ml/mg至约2.4ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tIF/D为约25ng/ml/mg至约34ng/ml/mg。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在组织液样品中测量时，口服施用约3周或更短时间后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSIF/D为约2.6ng/ml/mg至约3.5ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tSSIF/D为约37ng/ml/mg至约50ng/ml/mg。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在组织液样品中测量时，口服施用后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(c)CmaxIF/D为约2.3ng/ml/mg至约3.0ng/ml/mg；或
(d)AUC0-tIF/D为约30ng/ml/mg至约40ng/ml/mg。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在组织液样品中测量时，口服施用约3周或更短时间后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(c)CmaxSSIF/D为约2.6ng/ml/mg至约3.5ng/ml/mg；或
(d)AUC0-tSSIF/D为约36ng/ml/mg至约44ng/ml/mg。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在组织液样品中测量时，口服施用后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxIF/D为约2.3ng/ml/mg至约3.1ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tIF/D为约30ng/ml/mg至约40ng/ml/mg。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，当在组织液样品中测量时，口服施用约3周或更短时间后表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSIF/D为约2.6ng/ml/mg至约3.6ng/ml/mg；或
(b)AUC0-tSSIF/D为约34ng/ml/mg至约46ng/ml/mg。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种治疗炎性皮肤疾病或由以下中的一种或多种引起的炎性损伤的方法：玫瑰痤疮、寻常痤疮、特应性皮炎、毛囊炎、口周皮炎、光损伤、光化性角化病、银屑病、治疗慢性创面、褥疮、毛发角化病、疤痕(包括手术疤痕和痤疮疤痕)、皮脂囊肿、炎性皮肤病、炎症后色素沉着、干燥症、瘙痒、扁平苔癣、结节性痒疹、湿疹或汗疹。
在上述实施方案的一个方面，该通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述玫瑰痤疮为丘疹脓疱型玫瑰痤疮、红斑痤疮、红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮、鼻赘型玫瑰痤疮、眼玫瑰痤疮、红斑痤疮、面部脓皮病、聚合性玫瑰痤疮、轻度玫瑰痤疮、中度玫瑰痤疮、重度玫瑰痤疮、轻度至中度玫瑰痤疮或中度至重度玫瑰痤疮。
在上述实施方案的一个方面，该通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物来治疗痤疮的方法，其中所述痤疮为寻常痤疮、囊肿性痤疮、萎缩性痤疮、溴痤疮、氯痤疮、聚合性痤疮、美容剂痤疮、洗涤剂性痤疮、表皮痤疮、夏季痤疮、暴发性痤疮、卤素痤疮、硬结性痤疮、碘痤疮、瘢痕瘤性痤疮、机械性痤疮、丘疹性痤疮、发膏剂痤疮、月经前痤疮、脓疱性痤疮、坏血病性痤疮、结核性痤疮、荨麻疹性痤疮、痘疱样痤疮、中毒性痤疮、丙酸痤疮、人工痤疮、革兰氏阴性痤疮、类固醇性痤疮和结囊性痤疮。
在上述实施方案的另一方面，该通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述玫瑰痤疮的特征在于炎性损伤。
在上述实施方案的另一方面，该通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述玫瑰痤疮的特征在于丘疹、脓疱和/或结节。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的少于45mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中该炎性皮肤疾病包括玫瑰痤疮。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的少于45mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中该炎性皮肤疾病选自丘疹脓疱型玫瑰痤疮、红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮、鼻赘型玫瑰痤疮或眼玫瑰痤疮、红斑痤疮、面部脓皮病、聚合性玫瑰痤疮、轻度玫瑰痤疮、中度玫瑰痤疮、重度玫瑰痤疮、轻度至中度玫瑰痤疮和中度至重度玫瑰痤疮。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的少于45mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中该炎性皮肤疾病包括痤疮。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前玫瑰痤疮的严重程度相比，所述施用显著减轻玫瑰痤疮的严重程度。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前玫瑰痤疮的严重程度相比，所述施用显著减轻玫瑰痤疮的严重程度，且其中所述玫瑰痤疮的严重程度使用IGA量表评估。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前的IGA得分相比，所述施用显著减少了IGA得分。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与安慰剂组合物的IGA得分相比，所述施用显著减少IGA得分。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前的IGA得分相比，所述施用使对象的IGA得分减少至少一个等级。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与安慰剂组合物的IGA得分相比，所述施用使对象的IGA得分减少至少一个等级。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前约1-16周的IGA得分相比，所述施用使对象的IGA得分减少至少一个等级。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前的IGA得分相比，所述施用在至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％的对象中产生通过IGA得分评估的改善的疗效。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前的IGA得分相比，所述施用在至少约15％的对象中产生通过IGA得分评估的改善的疗效。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前的IGA得分相比，所述施用在至少约30％的对象中产生通过IGA得分评估的改善的疗效。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的IGA得分相比，所述施用使对象的IGA得分减少至少一个等级。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约10mg至约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用使IGA得分减少至相等或更大的程度。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约20mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用使IGA得分减少至相等或更大的程度。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约30mg至40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的IGA得分相比，所述施用使对象的IGA得分减少至少约25％、约50％、约75％或约100％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约30mg至约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的IGA得分相比，所述施用使对象的IGA得分减少至少约25％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的IGA得分相比，所述施用使对象的IGA得分减少至少约25％、约50％、约75％或约100％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的IGA得分相比，所述施用使对象的IGA得分减少至少约25％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前玫瑰痤疮的严重程度相比，所述施用显著减轻玫瑰痤疮的严重程度，且其中所述玫瑰痤疮的严重程度通过计数炎性损伤的数目来评估。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前的炎性损伤相比，所述施用显著减少炎性损伤的数目。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与安慰剂组合物的炎性损伤相比，所述施用显著减少炎性损伤的数目。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前炎性损伤的数目相比，所述施用使对象的炎性损伤的数目减少至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前炎性损伤的数目相比，所述施用使对象的炎性损伤的数目减少至少约15％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前炎性损伤的数目相比，所述施用使对象的炎性损伤的数目减少至少约30％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用减少剂量的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与治疗前炎性损伤的数目相比，所述施用使对象的炎性损伤的数目减少至少约50％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约10mg至约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用显著地使炎性损伤得分的数目减少至相等或更大的程度。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约20mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用显著地使炎性损伤得分的数目减少至相等或更大的程度。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约30mg至约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的炎性损伤的数目相比，所述施用使炎性损伤减少至少约25％、约50％、约75％或约100％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约30mg至约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的炎性损伤的数目相比，所述施用使炎性损伤减少至少约50％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约30mg至约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的炎性损伤的数目相比，所述施用使炎性损伤减少至少约75％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约30mg至约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的炎性损伤的数目相比，所述施用使炎性损伤减少至少约100％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的炎性损伤的数目相比，所述施用使炎性损伤减少至少约25％、约50％、约75％或约100％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的炎性损伤的数目相比，所述施用使炎性损伤减少至少约50％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的炎性损伤的数目相比，所述施用使炎性损伤减少至少约75％。
在上述实施方案的一个方面，该通过施用约40mg的米诺环素来治疗玫瑰痤疮的方法，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物的炎性损伤的数目相比，所述施用使炎性损伤减少至少约100％。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的少于45mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗炎性皮肤疾病的方法，其中所述组合物经口服施用。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的少于45mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的少于45mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约40mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约35mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约30mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约25mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用。
在一个实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约20mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用。
在一个实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约15mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用。
在一个实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含约10mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物经口服施用。
在以上实施方案的一个方面，本申请的药物组合物每天施用一次。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的少于45mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物每天施用一次。
在以上实施方案的一个方面，本申请的药物组合物每天施用两次。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的少于45mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物每天施用两次。
在上述实施方案的另一方面，本申请的药物组合物与食物一起或不一起使用。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的少于45mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物与食物一起或不与食物一起施用。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述方法提供米诺环素的体重非依赖性给药方案。
在上述实施方案的一个方面，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的少于45mg剂量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述组合物以口服片剂、胶囊剂、丸剂、小片剂、微丸剂、颗粒剂、粉剂、混悬剂、糖浆剂等形式口服施用。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含米诺环素或其药学上可接受的盐的药物组合物，并测量该对象中米诺环素的血浆浓度和/或组织液浓度来治疗炎性皮肤疾病的方法。
如本领域普通技术人员将认识到的，根据情况，可以在对象的整个疗程或疗程的一部分中每天、多于每天或少于每天测量米诺环素的血浆浓度和/或组织液浓度。在一些实施方案中，例如，可以对对象进行1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16周的测量。
在一些实施方案中，该方法可以涉及监测测量值，直到达到米诺环素的稳态最大血浆和/或组织液浓度并维持限定的时间段。在一些实施方案中，如果达到米诺环素的稳态并维持限定的时间段，则可以在疗程的整个过程中维持米诺环素的剂量。
在一些实施方案中，该方法可以涉及识别稳态最大血浆浓度。在一些实施方案中，该方法可以进一步涉及确定稳态最大血浆浓度是否不大于约500ng/ml。
如本领域普通技术人员将认识到的，根据情况，利用米诺环素的血浆浓度和/或组织液浓度来确定许多参数可能是有益的。例如，在一些实施方案中，如本文所定义的，计算波动指数可能是有用的。在一些实施方案中，监视波动指数可能是有用的。在一些实施方案中，确定波动指数是否约为1.0可能是有用的。在一些实施方案中，计算从治疗期间的第一时间点到治疗期间的一个或多个其他时间点的波动指数的任何变化可能是有用的。在一些实施方案中，确定波动指数的变化是否少于约30％、20％或10％可能是有用的。
在一实施方案中，本申请涉及一种用于在有此需要的对象中治疗炎性皮肤疾病的包含米诺环素的药物组合物，其中所述组合物为口服片剂、胶囊剂、丸剂、小片剂、微丸剂、颗粒剂、粉剂、混悬剂或糖浆剂形式。
在一实施方案中，本申请涉及一种用于在有此需要的对象中治疗玫瑰痤疮的包含米诺环素的药物组合物，其中所述组合物为口服片剂、胶囊剂、丸剂、小片剂、微丸剂、颗粒剂、粉剂、混悬剂或糖浆剂形式。
在一实施方案中，本申请涉及一种用于在有此需要的对象中治疗痤疮的包含米诺环素的药物组合物，其中所述组合物为口服片剂、胶囊剂、丸剂、小片剂、微丸剂、颗粒剂、粉剂、混悬剂或糖浆剂形式。
在以上实施方案的一个方面，该米诺环素的药物组合物为基质型组合物的形式，其中米诺环素均匀地分布在一种或多种药学上可接受的赋形剂的基质中。
在上述实施方案的另一方面，该米诺环素的药物组合物为胃滞留系统(gastro-retentive system)的形式，其中所述系统被设计为在胃中保留延长的时间，并将米诺环素释放到胃肠(GI)道的上部。延长胃停留时间的不同方法或系统包括粘膜粘附或生物粘附系统、高密度系统、可膨胀或溶胀系统、以及漂浮药物递送系统(包括气体发生系统)。
在上述实施方案的又另一方面，该米诺环素的药物组合物为渗透性药物递送系统的形式，其中所述系统包含具有水溶胀性聚合物(osmogen)的米诺环素层和推动层。
在上述实施方案的另一方面，该米诺环素的药物组合物为修饰的释放组合物形式，其中所述组合物包含含有米诺环素的立即释放(IR)部分和/或延长释放(ER)部分和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度；并且所述组合物包含含有米诺环素的立即释放(IR)部分和/或延长释放(ER)部分和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在以上实施方案的一个方面，本申请的药物组合物包含对有此需要的对象的治疗有效量的米诺环素。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约0至约100％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约0至约100％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约0至约100％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约0至约100％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约0至约100％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约0至约100％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约30％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约70％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约25％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约75％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约20％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约80％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约40％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约60％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约50％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约50％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约60％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约40％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约70％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约30％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约75％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约25％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约500ng/ml米诺环素的稳态最大血浆浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约80％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约20％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约0至约100％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约0至约100％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约30％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约70％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约25％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约75％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约40％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约60％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约20％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约80％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约50％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约50％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约70％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约30％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约75％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约25％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约80％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约20％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又另一实施方案中，本申请涉及一种通过向有此需要的对象施用包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物来治疗玫瑰痤疮的方法，其中所述施用产生不超过约200ng/ml米诺环素的稳态最大组织液浓度；并且所述组合物包含(i)立即释放(IR)部分中的约60％的米诺环素；(ii)延长释放(ER)部分中的约40％的米诺环素；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在上述实施方案的一个方面，立即释放(IR)和/或延长释放(ER)部分以颗粒、微丸、珠粒(bead)、微球(spherule)、小片、粉末等或其混合物的形式存在。
在一实施方案中，本申请涉及一种制备包含治疗有效量的米诺环素的药物组合物的方法。
在另一实施方案中，本申请涉及一种制备包含治疗有效量的少于45mg剂量的米诺环素的药物组合物的方法，其中所述组合物经口服施用。
在上述实施方案的另一方面，该方法涉及制备口服药物组合物的常规方法，其包括但不限于使用流化床制粒机或高剪切混合制粒机的湿法或干法制粒、直接压制、挤出滚圆、熔融制粒/挤出、喷雾干燥、喷雾凝结、冷冻干燥或本领域已知的任何其他常规方法。
在上述实施方案的一个方面，该方法涉及用包衣或成层材料在惰性芯上包衣或成层米诺环素，该包衣或成层材料包含米诺环素和/或惰性芯上的其他合适的药物赋形剂(如粘合剂、增塑剂或崩解剂)。
包衣或成层的方法包括本领域已知的任何方法，例如但不限于，通过在常规包衣锅或流化床设备(诸如Wurster或Glatt)中喷雾包含米诺环素的所述包衣材料的悬浮液或分散体，然后干燥芯。或者，所述包衣材料也可通过粉末包衣来施加，其中芯保持在粘性状态，连续地或周期性地添加包衣材料的混合物以粘附到粘性芯上，然后在获得所需的包衣时干燥经包衣的芯。
本文所用的“惰性芯”是指制剂领域中常规使用的药学上可接受的惰性基质，其包括但不限于，粉末或多颗粒诸如颗粒、微丸、珠粒、微球、小珠(beadlet)、微胶囊、毫米球(millisphere)、纳米胶囊、纳米球、微球或小片，其包含至少一种选自以下的药学上可接受的赋形剂：水溶性、水不溶性、水可溶胀或水不可溶胀的材料，诸如淀粉、糖、微晶纤维素、植物胶、蜡等。
惰性芯也可用本领域技术人员已知的技术来制备，诸如湿法制粒、干法制粒或挤出滚圆等。惰性芯的直径大小在约125至约600微米的范围内。
用于制备米诺环素溶液的合适的(一种或多种)溶剂选自，但不限于，水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、无水醇等或其混合物。
可在本申请中使用的(一种或多种)粘合剂的合适实例包括，但不限于，甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙二醇、预糊化淀粉、氧化物诸如聚环氧乙烷等或其混合物。粘合剂可为两种或更多种的组合，诸如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。本申请中使用的粘合剂的粘度为约5厘泊至约15厘泊。
在上述实施方案的另一方面，延长释放(ER)部分通过用一种或多种调释(releasemodifying)聚合物包衣立即释放(IR)部分来制备。
在上述实施方案的另一方面，本申请涉及一种制备米诺环素的药物组合物的方法，该药物组合物包含延长释放(ER)部分，其中ER包衣层的厚度不超过200μm。
可在本申请中使用的调释聚合物的合适实例包括，但不限于，未取代的烷基纤维素或纤维素醚，如乙基纤维素；以及取代的烷基纤维素或纤维素醚，如羟烷基纤维素和羧烷基纤维素，诸如羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素和羧甲基纤维素；丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物，诸如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚丙烯酰胺和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物；聚环氧烷，诸如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；聚乙烯醇，树胶，合成树脂等或其混合物。调释聚合物可以组合物的约5％至约45％w/w的范围内的量存在。
在另一实施方案中，本申请的米诺环素的药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自润滑剂、助流剂、抗粘剂、增塑剂、崩解剂或遮光剂等或其混合物。
润滑剂、助流剂或抗粘剂可在本申请的组合物中互换使用，并且选自但不限于金属硬脂酸盐，诸如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌；硬脂酸，氢化植物油，氢化蓖麻油，棕榈硬脂酸甘油酯，山嵛酸甘油酯，聚乙二醇，玉米淀粉，硬脂酰富马酸钠，苯甲酸钠，矿物油，滑石粉，胶体二氧化硅，三硅酸镁，粉状纤维素，淀粉，三碱基磷酸钙等或其混合物。此类试剂的量可在组合物的约0.1％w/w至约10％w/w范围内。
在本申请的药物组合物中使用的增塑剂可以在包衣层中使用以增加包衣/层的柔韧性和强度，并且合适的增塑剂可选自，但不限于，丙二醇，聚乙二醇，柠檬酸三乙酯，乙酰柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三丁酯或其混合物。增塑剂可以组合物的约0.1％至约20％w/w的范围内的量存在。
本申请的药物组合物中使用的崩解剂可选自，但不限于，交聚维酮，淀粉羟乙酸钠，交联羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钾，交联羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素，预胶化淀粉，羧甲基淀粉等或其混合物。崩解剂可以组合物重量的1％至20％的量存在。
在上述实施方案的一个方面，本发明制备包含约10mg至约40mg剂量的米诺环素的药物组合物的方法包含以下步骤：(i)制备立即释放(IR)部分；和/或(ii)制备延长释放(ER)部分；(iii)将IR和/或ER部分与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合；以及(iv)将(iii)的混合物填充到胶囊中或压制成片剂。
在上述实施方案的一个方面，本发明制备包含少于约45mg剂量的米诺环素的药物组合物的方法包含以下步骤：(i)制备立即释放(IR)部分；和/或(ii)制备延长释放(ER)部分；(iii)将IR和/或ER部分与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合；以及(iv)将(iii)的混合物填充到胶囊中或压制成片剂。
在上述实施方案的一个方面，该方法包含以约0:100、约10:90、约20:80、约30:70、约40:60、约50:50、约60:40、约70:30、约75:25、约80:20、约90:10或约100:0的比率组合IR部分和ER部分。
在上述实施方案的一个方面，本发明制备包含少于约45mg剂量的米诺环素的药物组合物的方法包含以下步骤：(i)制备立即释放(IR)部分；和/或(ii)制备延长释放(ER)部分；(iii)将IR部分和/或ER部分以约0:100至约100:0的比率与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合；以及(iv)将(iii)的混合物填充到胶囊中或压制成片剂。
在上述实施方案的一个方面，本发明制备包含少于约45mg剂量的米诺环素的药物组合物的方法包含以下步骤：(i)制备立即释放(IR)部分；和/或(ii)制备延长释放(ER)部分；(iii)将IR部分和ER部分以约20:80的比率与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合；以及(iv)将(iii)的混合物填充到胶囊中或压制成片剂。
在上述实施方案的一个方面，本发明制备包含少于约45mg剂量的米诺环素的药物组合物的方法包含以下步骤：(i)制备立即释放(IR)部分；和/或(ii)制备延长释放(ER)部分；(iii)将IR部分和ER部分以约25:75的比率与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合；以及(iv)将(iii)的混合物填充到胶囊中或压制成片剂。
在上述实施方案的一个方面，本发明制备包含少于约45mg剂量的米诺环素的药物组合物的方法包含以下步骤：(i)制备立即释放(IR)部分；和/或(ii)制备延长释放(ER)部分；(iii)将IR部分和ER部分以约30:70的比率与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合；以及(iv)将(iii)的混合物填充到胶囊中或压制成片剂。
在上述实施方案的一个方面，本发明制备包含少于约45mg剂量的米诺环素的药物组合物的方法包含以下步骤：(i)制备颗粒内部分；和/或(ii)制备颗粒外部分；(iii)将(i)和(ii)与合适的药学上可接受的赋形剂混合，(iv)将(iii)的混合物压制成片剂；以及(v)任选地使用合适的包衣材料包衣(iv)的片剂。
在一实施方案中，包含米诺环素的药物组合物还可以与一种或多种市售剂型形式的有价值的药物物质共同施用(同时或序贯)，或者可以以合适的药学上可接受的剂型开发，用于治疗炎性皮肤疾病或相关病疾病。
在另一实施方案中，可以使用USP Type I设备以100rpm的速度在37℃，在500mlpH2.1模拟胃液、pH 4.5乙酸缓冲剂和pH 6.8磷酸盐缓冲剂中对包含米诺环素的药物组合物进行溶出研究，持续3小时。
可以共同施用的药物物质的实例选自，但不限于，全身和表面用抗生素，如四环素、米诺环素、多西环素、甲硝唑、红霉素和克林霉素；或类维生素A，如维A酸(维生素A或维甲酸)、异维A酸(13-顺-维甲酸)、阿维A酸等或其混合物。
通过实施例进一步举例说明本申请，所述实施例仅作为上述药物组合物的示例而提供，并不限制本申请的范围。某些修改和等价形式对于本领域技术人员将是明显的，并且旨在被包括在本申请的范围内。
下面参考以下实施例说明本发明。然而，本领域技术人员将理解，所讨论的具体方法和结果仅是对本发明的说明，而不能解释为对本发明的限制。以下实施例可包括代表与本发明有关的开发和实验过程中在各个时间收集的数据的数据汇编。
实施例
实施例1-5：
制备包含40mg、30mg、20mg或10mg的米诺环素的药物组合物。关于用于这些非限制性实施例的示例性组合物的进一步细节列于表1中。
表1
Figure BDA0002666236810000361
Figure BDA0002666236810000371
步骤：
可以使用以下步骤制备示例性组合物。
a.对于表1中所示的示例性组合物1-4，通过在水中混合盐酸米诺环素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇和滑石粉制备药物分散体，并将其在惰性芯上成层以获得药物负载的微丸。
b.对于表1所示的示例性组合物5，将药物和微晶纤维素湿法制粒。然后将湿物料挤出并将挤出物滚圆以制备药物微丸。
c.通过溶解羟丙基甲基纤维素，然后在搅拌下添加聚乙二醇和滑石粉来制备阻隔包衣溶液。
d.通过将所需量的乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素溶解于异丙醇中，然后加入柠檬酸三乙酯来制备调释包衣溶液。
e.通过将步骤(c)中制备的阻隔包衣溶液包衣到步骤(a)或步骤(b)的药物负载部分上来制备立即释放(IR)部分。
f.通过将步骤(d)中制备的调释包衣溶液包衣到步骤(a)或步骤(b)的药物负载部分上，然后再进行外部表层包衣或密封包衣，来制备延长释放(ER)部分。
g.将所需量的外部表层包衣部分和阻隔包衣部分与滑石粉混合，并填充至所需尺寸的空心硬明胶胶囊壳中，并包装在合适的药物存储瓶中。
实施例6：
如表2所示，制备包含米诺环素的示例性药物组合物。
表2
Figure BDA0002666236810000381
步骤：
可以使用以下步骤制备示例性组合物。
a.将记录量的盐酸米诺环素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷和交联羧甲基纤维素钠通过合适的筛筛分。
b.使用硬脂酰富马酸钠将步骤(a)的共混物润滑以制备生物粘附部分。
c.将所需量的盐酸米诺环素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷和羧甲基纤维素钠通过合适的筛筛分。
d.使用硬脂酰富马酸钠将步骤(c)的共混物润滑以制备调释部分。
e.将步骤(b)的润滑的共混物在药物负载的调释和生物粘附部分的表层压制成双层片剂。
实施例7-8：
如表3所示，制备包含米诺环素的示例性药物组合物。
表3
Figure BDA0002666236810000382
Figure BDA0002666236810000391
步骤：
可以使用以下步骤制备示例性组合物。
a.将所需量的盐酸米诺环素、微晶纤维素和/或聚环氧乙烷通过合适的筛筛分。
b.将所需量的微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酰富马酸钠通过合适的筛筛分。
c.在异丙醇和水的混合物中制备羟丙基甲基纤维素的溶液。
d.将步骤(a)的粉末物料与步骤(c)的溶液制粒。
e.将步骤(d)的颗粒在合适的干燥器中干燥，并将干燥的颗粒通过合适的筛。
f.实施例7：通过与步骤(b)的粉末物质混合来润滑步骤(e)的干燥颗粒，并压制成片剂。
g.实施例8：通过与步骤(b)的粉末物质混合来润滑步骤(e)的干燥颗粒，并压制成片剂，然后用实施例1-5中所述的外部表层包衣组合物进行包衣。
实施例9：
通过使用开放标签、6队列药代动力学研究来研究如实施例1和3所示的药物组合物的药代动力学参数。该研究在6组中总共24名健康人类对象中进行，随机口服接受单剂量的实施例1和3的组合物；以及
Figure BDA0002666236810000392
多西环素胶囊。对象在第1天接受治疗，然后取样，并在接下来的19天中继续自行施用。在第21天处于稳态水平下，监督对象的给药，然后在24小时后取样并检查。在血浆和组织液中进行取样，且结果示于下表4、表5、表6、表7和表8。
表4(血浆样品)
Figure BDA0002666236810000393
表5(血浆样品中稳态下波动指数)
Figure BDA0002666236810000394
Figure BDA0002666236810000401
*SD-标准偏差
**波动指数-[(Cmax-Cmin)/Cavg]
表6(血浆样品的变化)
Figure BDA0002666236810000402
表7(组织液样品)
Figure BDA0002666236810000403
表8(组织液与血浆样品的比率)
Figure BDA0002666236810000404
实施例10：
在为期16周的多中心、随机、双盲、平行组、对照研究中研究了实施例1和3中所示的药物组合物，以评估疗效。将年龄至少18岁的被诊断患有丘疹脓疱型玫瑰痤疮的对象随机分为4个不同的治疗组(第1至4组各50名对象)。每位对象被分配到治疗组之一，口服接受单剂量的实施例1(第1组)和实施例3(第2组)；
Figure BDA0002666236810000405
多西环素胶囊(第3组)；安慰剂胶囊(第4组)，持续16周。对象的访问安排在筛查、基线(第1天)和第4、8、12和16周进行。
基于从基线(第1天)到第4、8、12和16周IGA“治疗成功(IGA等级减少)”和总炎性损伤计数(丘疹、脓疱和结节的总数)减少的对象的比例进行疗效的临床评估。结果显示在下表9(IGA“治疗成功”)、表10(总炎性损伤变化)、表11(P值)以及图6、图7、图8中。
表9
Figure BDA0002666236810000411
表10
Figure BDA0002666236810000412
*SD–标准偏差％表11
Figure BDA0002666236810000413

Claims (118)

1.一种在有此需要的对象中治疗炎性皮肤疾病的方法，其包含选择并施用口服药物组合物，与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述口服药物组合物包含等价或减少剂量的米诺环素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用产生等价或改善的疗效。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约10mg至约40mg的米诺环素。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约10mg的米诺环素。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约20mg的米诺环素。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约30mg的米诺环素。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约40mg的米诺环素。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述炎性皮肤疾病选自：玫瑰痤疮、痤疮、特应性皮炎、毛囊炎、口周皮炎、光损伤、光化性角化病、银屑病、治疗慢性创面、褥疮、毛发角化病、手术疤痕、痤疮疤痕、皮脂囊肿、炎性皮肤病、炎症后色素沉着、干燥症、瘙痒、扁平苔癣、结节性痒疹、湿疹和汗疹。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述炎性皮肤疾病为玫瑰痤疮。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述玫瑰痤疮选自：丘疹脓疱型玫瑰痤疮、红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮、鼻赘型玫瑰痤疮、眼玫瑰痤疮、红斑痤疮、面部脓皮病、聚合性玫瑰痤疮、轻度玫瑰痤疮、中度玫瑰痤疮、重度玫瑰痤疮、轻度至中度玫瑰痤疮和中度至重度玫瑰痤疮。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述玫瑰痤疮的特征在于炎性损伤。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述玫瑰痤疮的特征在于丘疹、脓疱和/或结节。
13.根据权利要求1所述的方法，其中如使用研究者总体评估(IGA)量表所评估的，与治疗前的玫瑰痤疮的严重程度相比，所述施用减轻玫瑰痤疮的严重程度。
14.根据权利要求1所述的方法，其中与治疗前的IGA得分相比，所述施用使IGA得分减少至少一个等级。
15.根据权利要求1所述的方法，其中如通过IGA得分所评估的，与治疗前的IGA得分相比，所述施用在至少约15％的对象中产生改善的疗效。
16.根据权利要求1所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用使IGA得分减少至相等或更大的程度。
17.根据权利要求5所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用使IGA得分改善减少至相等或更大的程度。
18.根据权利要求7所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物后的IGA得分相比，所述施用使IGA得分减少至少约25％。
19.根据权利要求1所述的方法，其中如通过计数炎性损伤的数目评估的，与治疗前玫瑰痤疮的严重程度相比，所述施用减少玫瑰痤疮的严重程度。
20.根据权利要求1所述的方法，其中与治疗前的炎性损伤的数目相比，所述施用减少炎性损伤的数目。
21.根据权利要求1所述的方法，其中与治疗前的炎性损伤的数目相比，所述施用使所述对象的炎性损伤的数目减少至少约15％。
22.根据权利要求1所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用使炎性损伤的数目减少至相等或更大的程度。
23.根据权利要求5所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用使炎性损伤的数目减少至相等或更大的程度。
24.根据权利要求7所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物后的炎性损伤的数目相比，所述施用使炎性损伤的数目减少至少约15％。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出米诺环素的最大血浆浓度(CmaxSSP)不超过约500ng/ml。
26.根据权利要求7所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约30％更低的血浆中波动指数(FISSP)[(CmaxSSP-CminSSP)/CavgSSP]。
27.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出血浆中的波动指数(FISSP)为约0.9至约1.3。
28.根据权利要求7所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％更低的最大血浆浓度(CmaxSSP)。
29.根据权利要求7所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出最大血浆浓度(CmaxSSP)的变异系数(CV％)减少至少约10％。
30.根据权利要求7所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出血浆中米诺环素暴露量(AUC0-tSSP)的变异系数(CV％)减少至少约10％。
31.根据权利要求7所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约30％更低的血浆浓度比率(CmaxSSP:CmaxP)。
32.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短后表现出血浆浓度比率(CmaxSSP∶CmaxP)为至少约0.9。
33.根据权利要求7所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约20％更低的平均血浆浓度(CavgSSP)。
34.根据权利要求5所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％更高的组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)。
35.根据权利要求7所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％更高的组织液与血浆中的米诺环素暴露量的比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)。
36.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约10mg至约40mg的米诺环素，并且经口服施用约3周或更短时间后，当在血浆样品中测量时，其表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSP/D为约5ng/ml/mg至约12ng/ml/mg；以及
(b)AUC0-tSSP/D为约60ng/ml/mg至约114ng/ml/mg。
37.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约10mg至约40mg的米诺环素，并且经口服施用后，当在组织液样品中测量时，其表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxIF/D为约1.8ng/ml/mg至约3ng/ml/mg；以及
(b)AUC0-tIF/D为约25ng/ml/mg至约40ng/ml/mg。
38.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、小片剂、微丸剂、颗粒剂、粉剂、混悬剂或糖浆剂的形式。
39.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物每天施用一次或两次。
40.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物与食物一起或不与食物一起施用。
41.一种在有此需要的对象中治疗炎性皮肤疾病的方法，其包含：
(a)选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗无效的对象，并施用包含等价或减少剂量的米诺环素的口服药物组合物；或
(b)选择用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物治疗有效的对象，并施用包含减少剂量的米诺环素的口服药物组合物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物包含约10mg至40mg的米诺环素。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物包含约10mg的米诺环素。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物包含约20mg的米诺环素。
45.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物包含约30mg的米诺环素。
46.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物包含约40mg米诺环素。
47.根据权利要求41所述的方法，其中所述炎性皮肤疾病选自：玫瑰痤疮、痤疮、特应性皮炎、毛囊炎、口周皮炎、光损伤、光化性角化病、银屑病、治疗慢性创面、褥疮、毛发角化病、手术疤痕、痤疮疤痕、皮脂囊肿、炎性皮肤病、炎症后色素沉着、干燥症、瘙痒、扁平苔癣、结节性痒疹、湿疹和汗疹。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述炎性皮肤疾病为玫瑰痤疮。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述玫瑰痤疮选自：丘疹脓疱型玫瑰痤疮、红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮、鼻赘型玫瑰痤疮、眼玫瑰痤疮、红斑痤疮、面部脓皮病、聚合性玫瑰痤疮、轻度玫瑰痤疮、中度玫瑰痤疮、重度玫瑰痤疮、轻度至中度玫瑰痤疮和中度至重度玫瑰痤疮。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述玫瑰痤疮的特征在于炎性损伤。
51.根据权利要求48所述的方法，其中所述玫瑰痤疮的特征在于丘疹、脓疱和/或结节。
52.根据权利要求41所述的方法，其中如通过使用IGA量表所评估的，与治疗前的玫瑰痤疮的严重程度相比，所述施用减轻玫瑰痤疮的严重程度。
53.根据权利要求41所述的方法，其中与治疗前的IGA得分相比，所述施用使IGA得分减少至少一个等级。
54.根据权利要求41所述的方法，其中如通过IGA得分所评估的，与治疗前的IGA得分相比，所述施用在至少约15％的对象中产生改善的疗效。
55.根据权利要求41所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用将IGA得分减少至相等或更大的程度。
56.根据权利要求44所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用将IGA得分减少至相等或更大的程度。
57.根据权利要求46所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物后的IGA得分相比，所述施用使所述对象的IGA得分减少至少约25％。
58.根据权利要求41所述的方法，其中如通过计数炎性损伤的数目所评估的，与治疗前玫瑰痤疮的严重程度相比，所述施用减轻玫瑰痤疮的严重程度。
59.根据权利要求41所述的方法，其中与治疗前的炎性损伤的数目相比，所述施用减少炎性损伤的数目。
60.根据权利要求41所述的方法，其中与治疗前的炎性损伤的数目相比，所述施用使所述对象的炎性损伤的数目减少至少约15％。
61.根据权利要求41所述的方法，其中所述施用以等价于或大于施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物后的炎性损伤的数目减少的量减少炎性损伤的数目。
62.根据权利要求44所述的方法，其中所述施用以等价于或大于施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物后的炎性损伤的数目减少的量减少炎性损伤的数目。
63.根据权利要求46所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物后炎性损伤的数目相比，所述施用将炎性损伤的数目减少至少约15％。
64.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出米诺环素的最大血浆浓度(CmaxSSP)不超过约500ng/ml。
65.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出血浆中的波动指数(FISSP)为约0.9至约1.3。
66.根据权利要求46所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约30％更低的血浆中波动指数(FISSP)[(CmaxSSP-CminSSP)/CavgSSP]。
67.根据权利要求46所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％更低的最大血浆浓度(CmaxSSP)。
68.根据权利要求46所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出最大血浆浓度(CmaxSSP)的变异系数(CV％)减少至少约10％。
69.根据权利要求46所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出血浆中米诺环素暴露量(AUC0-tSSP)的变异系数(CV％)减少至少约10％。
70.根据权利要求46所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约30％更低的血浆浓度比率(CmaxSSP:CmaxP)。
71.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出血浆浓度比率(CmaxSSP:CmaxP)为至少约0.9。
72.根据权利要求46所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用至少3周后表现出至少约20％更低的平均血浆浓度(CavgSSP)。
73.根据权利要求44所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％更高的组织液与血浆中米诺环素暴露量的比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)。
74.根据权利要求46所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％更高的组织液与血浆中米诺环素暴露量的比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)。
75.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物包含约10mg至约40mg的米诺环素，并且经口服施用约3周或更短时间后，当在血浆样品中测量时，其表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSP/D为约5ng/ml/mg至约12ng/ml/mg；以及
(b)AUC0-tSSP/D为约60ng/ml/mg至约114ng/ml/mg。
76.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物包含约10mg至约40mg的米诺环素，并且经口服施用后，当在组织液样品中测量时，其表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxIF/D为约1.8ng/ml/mg至约3ng/ml/mg；以及
(b)AUC0-tIF/D为约25ng/ml/mg至约40ng/ml/mg。
77.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、小片剂、微丸剂、颗粒剂、粉剂、混悬剂或糖浆剂的形式。
78.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物每天施用一次或两次。
79.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物与食物一起或不与食物一起施用。
80.一种制备用于在有此需要的对象中治疗炎性皮肤疾病的口服药物组合物的方法，其与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，包含以等价或减少剂量选择并在所述组合物中提供米诺环素，其中与包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述组合物提供等价或改善的疗效。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物包含约10mg至约40mg的米诺环素。
82.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物包含约10mg的米诺环素。
83.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物包含约20mg的米诺环素。
84.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物包含约30mg的米诺环素。
85.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物包含约40mg的米诺环素。
86.根据权利要求80所述的方法，其中所述炎性皮肤疾病选自：玫瑰痤疮、痤疮、特应性皮炎、毛囊炎、口周皮炎、光损伤、光化性角化病、银屑病、治疗慢性创面、褥疮、毛发角化病、手术疤痕、痤疮疤痕、皮脂囊肿、炎性皮肤病、炎症后色素沉着、干燥症、瘙痒、扁平苔癣、结节性痒疹、湿疹和汗疹。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述炎性皮肤疾病为玫瑰痤疮。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述玫瑰痤疮选自：丘疹脓疱型玫瑰痤疮、红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮、鼻赘型玫瑰痤疮、眼玫瑰痤疮、红斑痤疮、面部脓皮病、聚合性玫瑰痤疮、轻度玫瑰痤疮、中度玫瑰痤疮、重度玫瑰痤疮、轻度至中度玫瑰痤疮和中度至重度玫瑰痤疮。
89.根据权利要求87所述的方法，其中所述玫瑰痤疮的特征在于炎性损伤。
90.根据权利要求87所述的方法，其中所述玫瑰痤疮的特征在于丘疹、脓疱和/或结节。
91.根据权利要求80所述的方法，其中如使用IGA量表所评估的，与治疗前的玫瑰痤疮的严重程度相比，所述施用减轻玫瑰痤疮的严重程度。
92.根据权利要求80所述的方法，其中与治疗前的IGA得分相比，所述施用使IGA得分减少至少一个等级。
93.根据权利要求80所述的方法，其中如通过IGA得分所评估的，与治疗前的IGA得分相比，所述施用在至少约15％的对象中产生改善的疗效。
94.根据权利要求80所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用使IGA得分减少至相等或更大的程度。
95.根据权利要求83所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用使IGA得分减少至相等或更大的程度。
96.根据权利要求85所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物后的IGA得分相比，所述施用使所述对象的IGA得分减少至少约25％。
97.根据权利要求80所述的方法，其中如通过计数炎性损伤的数目所评估的，与治疗前玫瑰痤疮的严重程度相比，所述施用减轻玫瑰痤疮的严重程度。
98.根据权利要求80所述的方法，其中与治疗前的炎性损伤的数目相比，所述施用减少炎性损伤的数目。
99.根据权利要求80所述的方法，其中与治疗前的炎性损伤的数目相比，所述施用使所述对象的炎性损伤的数目减少至少约15％。
100.根据权利要求80所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用使炎性损伤的数目减少至相等或更大的程度。
101.根据权利要求83所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物相比，所述施用使炎性损伤的数目减少至相等或更大的程度。
102.根据权利要求85所述的方法，其中与施用包含40mg多西环素的口服多西环素组合物后炎性损伤的数目相比，所述施用将炎性损伤的数目减少至少约15％。
103.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出米诺环素的最大血浆浓度(CmaxSSP)不超过约500ng/ml。
104.根据权利要求85所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约30％更低的血浆中波动指数(FISSP)[(CmaxSSP-CminSSP)/CavgSSP]。
105.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短后表现出血浆中的波动指数(FISSP)为约0.9至约1.3。
106.根据权利要求85所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％更低的最大血浆浓度(CmaxSSP)。
107.根据权利要求85所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出最大血浆浓度(CmaxSSP)的变异系数(CV％)减少至少约10％。
108.根据权利要求85所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出血浆中米诺环素暴露量(AUC0-tSSP)的变异系数(CV％)减少至少约10％。
109.根据权利要求85所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约30％更低的血浆浓度比率(CmaxSSP:CmaxP)。
110.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出血浆浓度比率(CmaxSSP:CmaxP)为至少约0.9。
111.根据权利要求85所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约20％更低的平均血浆浓度(CavgSSP)。
112.根据权利要求83所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％更高的组织液与血浆中米诺环素暴露量的比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)。
113.根据权利要求85所述的方法，其中与口服施用包含40mg多西环素的多西环素组合物相比，所述组合物经口服施用约3周或更短时间后表现出至少约10％更高的组织液与血浆中米诺环素暴露量的比率(AUC0-tSSIF/AUC0-tSSP)。
114.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物包含约10mg至约40mg的米诺环素，并且经口服施用约3周或更短时间后，当在血浆样品中测量时，其表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxSSP/D为约5ng/ml/mg至约12ng/ml/mg；以及
(b)AUC0-tSSP/D为约60ng/ml/mg至约114ng/ml/mg。
115.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物包含约10mg至约40mg的米诺环素，并且经口服施用后，当在组织液样品中测量时，其表现出以下药代动力学参数中的至少一项：
(a)CmaxIF/D为约1.8ng/ml/mg至约3ng/ml/mg；以及
(b)AUC0-tIF/D为约25ng/ml/mg至约40ng/ml/mg。
116.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、小片剂、微丸剂、颗粒剂、粉剂、混悬剂或糖浆剂的形式。
117.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物每天施用一次或两次。
118.根据权利要求80所述的方法，其中所述组合物与食物一起或不与食物一起施用。
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