CN111812092A - 一种脂肪乳注射液乳化程度的检测方法及其破乳剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种脂肪乳注射液乳化程度的检测方法。本发明所述方法包括如下步骤：将待测脂肪乳注射液与破乳剂混合，充分混匀，静置；通过观察静置后混合体系是否分层以及分层后乳滴的大小来判断所述待测脂肪乳注射液的乳化程度；所述破乳剂为烷烃和醇的混合液，所述烷烃为正己烷或正庚烷中的一种或两种；所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。本发明所述方法可快速判断脂肪乳注射液的乳化程度。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种脂肪乳注射液乳化程度的检测方法。
背景技术
载药脂肪乳注射液作为一种新型药物载体，具有较好的开发前景和临床应用价值。其中乳化是脂肪乳注射液制备过程中的一个重要工艺步骤，乳化的好坏直接决定着成品的稳定性，从热力学上而言，乳液本身是一种不稳定的体系，但好的乳液会有较强的稳定性，乳化过程的控制非常关键。
乳化的程度将会影响乳粒粒径大小及分布，最终影响终乳的平均粒径；可能会导致磷脂，油类辅料降解，从而导致游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯胺值增加；可能会导致磷脂水解，从而导致溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺增加；同时乳化完全程度及药物包封率，对包封率含量影响亦较大。
如果能采用一种方法，快速的判断其乳化的程度，并能够预测到稳定性期间乳粒颗粒大小的变化，可对脂肪乳注射液的稳定性预判起到至关重要的指导作用，节约大量的人力和时间成本。
目前仅见有对口服乳剂乳化程度判断的方法，不适用于对脂肪乳注射液进行处理现有技术中通常通过加速、长期实验来监测脂肪乳的稳定情况，但是加速实验需要将样品放置在加速稳定性箱中一定时间后(一般为3～6个月)才能判断，长期实验需要在长期稳定性箱中24～36个月才能进行，以上方法耗时长，一旦出现不合格的样品，需要返回重新筛选脂肪乳注射液的工艺，需花费大量的人员和时间成本，无法实现快速简便地检测。
发明内容
本发明提供一种操作简单，可快速判断脂肪乳注射液乳化程度的方法。
本发明所述方法包括如下步骤：将待测脂肪乳注射液与破乳剂混合，充分混匀，静置；通过观察静置后混合体系是否分层以及分层后乳滴的大小来判断所述待测脂肪乳注射液的乳化程度；
所述破乳剂为烷烃和醇的混合液，所述烷烃为正己烷或正庚烷中的一种或两种；所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
优选的，每100体积份的所述破乳剂中包括所述烷烃85～95份。
优选的，所述破乳剂为正己烷与异丙醇的混合液或正庚烷与甲醇的混合液。
优选的，所述破乳剂为正己烷与异丙醇的混合液，每100体积份的所述破乳剂中包括所述正己烷90～95份。
优选的，所述破乳剂为正庚烷与甲醇的混合液，每100体积份的所述破乳剂中包括所述正庚烷88～92份。
优选的，所述待测脂肪乳注射液与所述破乳剂的温度为25～35℃。
优选的，所述待测脂肪乳注射液与所述破乳剂的体积比为1:0.5～2。
优选的，所述混合和充分混匀的具体操作方式为，将所述待测脂肪乳注射液和破乳剂依次加入试管中，使得到的混合液的体积占试管总体积的1/3～1/2，通过手动振摇使所述待测脂肪乳注射液与所述破乳剂充分混匀。
进一步优选的，所述待测脂肪乳注射液与所述破乳剂的体积比为1:0.5～1。
优选的，本发明所述的脂肪乳注射液中油相占所述脂肪乳注射液总体积的10％～20％。
本发明的另一目的是保护本发明发所述脂肪乳注射液乳化程度的检测过程中所使用的破乳剂，所述破乳剂为烷烃和醇的混合液，所述烷烃为正己烷或正庚烷中的一种或两种；所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种；
优选的，每100体积份的所述破乳剂中包括所述烷烃85～95份。
本发明具有如下有益效果：
本发明所述方法操作简单，成本低廉，可快速地判读脂肪乳的乳化程度，并能够预测稳定性期间乳粒平均粒径的增长趋势，可为脂肪乳化液药剂制品的研发提供便利，有利于进行大规模地推广。
附图说明
图1为实施例2所述脂肪乳注射液分层后的倾斜所得液滴；
图2为实施例3所述脂肪乳注射液分层后的倾斜所得液滴。
具体实施方式
下面通过下述附加技术特征对本发明进行详细说明。
本发明所述方法包括如下步骤：将待测脂肪乳注射液与破乳剂混合，充分混匀，静置；通过观察静置后混合体系是否分层以及分层后乳滴的大小来判断所述待测脂肪乳注射液的乳化程度；
所述破乳剂为烷烃和醇的混合液，所述烷烃为正己烷或正庚烷中的一种或两种；所述醇类为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
若想通过破乳剂对脂肪乳注射液的乳化程度进行准确地测定，需要解决的关键技术问题是破乳剂极性地确定，若破乳剂的极性过强，脂肪乳可能均会出现分层现象，若破乳剂的极性过弱，脂肪乳可能均不会出现分层的现象，以上两种情况均无法准确地检测脂肪乳的稳定情况。由于现有技术中脂肪乳注射液中的油相和水相是基本固定的几种，本发明发现选择烷烃和醇的混合液为破乳剂，且所述烷烃为正己烷或正庚烷中的一种或两种；所述醇类为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，所得破乳剂的极性适中，可对脂肪乳的乳化程度进行有效地判断。若出现分层，则证明乳化程度不理想，且可根据破乳后的溶液中乳液颗粒的大小来粗略地判断乳化工艺的优劣。
根据一些优选的实施例，每100体积份的所述破乳剂中包括烷烃85～95份。
根据一些优选的实施例，所述破乳剂为正己烷与异丙醇的混合液或正庚烷与甲醇的混合液。
根据一些优选的实施例，所述破乳剂为正己烷与异丙醇的混合液，每100体积份的所述破乳剂中包括所述正己烷90～95份，或，所述破乳剂为正庚烷与甲醇的混合液，每100体积份的所述破乳剂中包括所述正庚烷88～92份。
根据一些优选的实施例，所述待测脂肪乳注射液与所述破乳剂的体积比为1:0.5～2。
根据一些优选的实施例，所述待测脂肪乳注射液与所述破乳剂的温度为25～35℃。
根据一些优选的实施例，测定乳化程度的具体方法为：将所述待测脂肪乳注射液和破乳剂依次加入试管中，使得到的混合液的体积占试管总体积的1/3～1/2，通过手动振摇使所述待测脂肪乳注射液与所述破乳剂充分混匀。
进一步优选的，所述待测脂肪乳注射液与所述破乳剂的体积比为1:0.5～1。
根据一些优选的实施例，所述待测脂肪乳注射液中油相为天然植物油或中长链脂肪酸甘油酯中的一种或几种；
进一步优选大豆油、花生油、棕榈酸异丙酯、蛋黄卵磷脂、肉豆蔻酸异丙酯、C8～C10中链甘油三脂类中的一种或几种；
根据一些优选的实施例，所述待测脂肪乳注射液中的水相为注射用水或添加有稳定剂、pH调节剂、渗透压调节剂中的一种或几种的注射用水。
根据一些优选的实施例，所述油相占所述脂肪乳注射液总体积的10％～20％。
根据一些优选的实施例，本发明所述脂肪乳注射液中的药物活性成分为依托咪酯、丙泊酚等。
本发明的另一目的是保护本发明发所述脂肪乳注射液乳化程度的检测过程中所使用的破乳剂，所述破乳剂为烷烃和醇的混合液，所述烷烃为正己烷或正庚烷中的一种或两种；所述醇类为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种；
优选的，每100体积份的所述破乳剂中包括所述烷烃85～95份。
优选的，所述破乳剂为正己烷与异丙醇的混合液，每100体积份的所述破乳剂中包括所述正己烷90～95份；
优选的，所述破乳剂为正庚烷与甲醇的混合液，每100体积份的所述破乳剂中包括所述正庚烷88～92份。
下面通过实施例对本发明进行具体说明。
实施例1
本实施例涉及一种脂肪乳注射液稳定性地检测方法，包括如下步骤：
1)脂肪乳注射液的制备：
取中链甘油三酸酯100g、蛋黄卵磷脂12g、大豆油100g、依托咪酯2g，搅拌溶解，得油相；
将甘油25g和油酸钠0.3g溶于注射用水，将所述油相以214g/min的速度滴入所述水相中，最终所述油相占总体积的20％，得脂肪乳注射液；
2)稳定性地检测
取正己烷：异丙醇的体积比90:10的破乳剂1ml，与所述脂肪乳注射液1ml混合，强力振摇30s，静置，未出现分层现象，所述脂肪乳注射液的稳定保持期可高于一般注射用脂肪乳的效期(2年)。
3)准确性验证
将步骤1)制备得到的脂肪乳注射液置于加速箱中，对其进行加速6个月、长期36个月实验，发现平均粒径仍在合格范围内(限度为0.5um)，由以上可知，本实施例所述的脂肪乳确实具有3年的保持期，因此本发明的破乳剂可准确地判断脂肪乳注射液的保持期。
实施例2
本实施例涉及一种脂肪乳注射液稳定性地检测方法，包括如下步骤：
1)脂肪乳注射液的制备
取中链甘油三酸酯100g、蛋黄卵磷脂12g、大豆油100g、依托咪酯2g，搅拌溶解，得油相；
将甘油25g和油酸钠0.3g溶于注射用水，将所述油相以321g/min的速度滴入所述水相中，最终所述油相占总体积的20％，得脂肪乳注射液；
2)稳定性地检测
取正己烷：异丙醇的体积比90:10的破乳剂1ml，与所述脂肪乳注射液1ml混合，强力振摇30s，静置，出现分层现象。侧置后出现乳粒聚集，直径最大的小于0.5cm，(见附图1)所述脂肪乳注射液的稳定保持期可达到一般注射用脂肪乳的效期(2年)；
3)准确性验证
将步骤1)制备得到的脂肪乳注射液置于加速箱中，对其进行加速6个月、长期36个月实验，结果发现平均粒径在长期24个月接近0.5um(限度为0.5um)，由以上可知，本实施例所述的脂肪乳可达到2年的保持期。
实施例3
本实施例涉及一种脂肪乳注射液稳定性地检测方法，包括如下步骤：
1)脂肪乳注射液的制备：
取中链甘油三酸酯100g、蛋黄卵磷脂12g、大豆油100g、依托咪酯2g，搅拌溶解，得油相；
将甘油25g和油酸钠0.3g溶于注射用水，将所述油相以428g/min的速度滴入所述水相中，最终所述油相占总体积的20％，得脂肪乳注射液；
2)稳定性地检测
取正己烷：异丙醇的体积比90:10的破乳剂0.5ml，与所述脂肪乳注射液1ml混合，强力振摇30s，静置，出现分层现象(见附图2)，侧置后出现乳粒聚集，直径最大的大于0.5cm。
3)准确性验证
将步骤1)制备得到的脂肪乳注射液置于加速箱中，对其进行加速6个月及长期24个月实验，发现平均粒径在长期18个月接近0.5um(限度为0.5um)，由以上可知，本实施例所述的脂肪乳无法达到2年的保持期。
实施例4
本实施例涉及一种脂肪乳注射液稳定性地检测方法，包括如下步骤：
1)脂肪乳注射液的制备：
取大豆油2kg、蛋黄卵磷脂0.24kg、丙泊酚0.2kg适量搅拌溶解，得油相；
选择将甘油0.45kg溶解于注射用水中，将所述油相以214g/min的速度滴入所述水相中，最终所述油相占总体积的10％，得脂肪乳注射液；
2)稳定性地检测
取正己烷：异丙醇的体积比90:10的破乳剂1ml，与所述脂肪乳注射液1ml混合，强力振摇30s，静置，未出现分层现象，所述脂肪乳注射液的稳定保持期可达高于一般注射用脂肪乳的效期(2年)。
3)准确性验证
将步骤1)制备得到的脂肪乳注射液置于加速箱中，对其进行加速6个月、长期36个月实验，发现平均粒径仍在合格范围内(限度为0.5um)，由以上可知，本实施例所述的脂肪乳确实具有3年的保持期，因此本发明的破乳剂可准确地判断脂肪乳注射液的保持期。
实施例5
与实施例1相比，其区别仅在于，所述步骤2)中选择的所述破乳剂为正己烷：异丙醇95:5的混合液，静置后未出现分层现象，与实施例1所述破乳剂的检测效果相当。
实施例6
与实施例1相比，其区别仅在于，所述步骤2)中选择的所述破乳剂为正庚烷：甲醇90:10的混合液，静置后未出现分层现象，与实施例1所述破乳剂的检测效果相当。
实施例7
与实施例1相比，其区别仅在于，所述步骤2)中，取正己烷：异丙醇的体积比90:10的破乳剂2ml，与所述脂肪乳注射液1ml混合，静置后未出现分层现象，与实施例1检测效果相当。
实施例8
购买市面上常见的氟比洛芬酯注射液、丙泊酚注射液和ω-3鱼油脂肪乳注射液，上述三种产品的保持期均为2年，且购买日期尽量接近产品的生产日期。
取所述脂肪乳注射液1ml，将其分别与正己烷：异丙醇的体积比90:10的破乳剂1ml混合，置于试管中，强力振摇30s，静置，以上三种脂肪乳注射液均未出现分层现象。以上结果说明本申请的方法确实可较准确地判断脂肪乳的乳化情况。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种脂肪乳注射液乳化程度的检测方法，其特征在于，将待测脂肪乳注射液与破乳剂混合，充分混匀，静置；通过观察静置后混合体系是否分层以及分层后乳滴的大小来判断所述待测脂肪乳注射液的乳化程度；
所述破乳剂为烷烃和醇的混合液，所述烷烃为正己烷或正庚烷中的一种或两种；所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，每100体积份的所述破乳剂中包括所述烷烃85～95份。
3.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述破乳剂为正己烷与异丙醇的混合液或正庚烷与甲醇的混合液。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述破乳剂为正己烷与异丙醇的混合液，每100体积份的所述破乳剂中包括所述正己烷90～95份，或，所述破乳剂为正庚烷与甲醇的混合液，每100体积份的所述破乳剂中包括所述正庚烷88～92份。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述待测脂肪乳注射液与所述破乳剂的温度为25～35℃。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述待测脂肪乳注射液与所述破乳剂的体积比为1:0.5～2。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述混合和充分混匀的操作为，将所述待测脂肪乳注射液和破乳剂依次加入试管中，使得到的混合液的体积占试管总体积的1/3～1/2，通过手动振摇使所述待测脂肪乳注射液与所述破乳剂充分混匀。
8.根据权利要求6或7所述的检测方法，其特征在于，所述待测脂肪乳注射液与所述破乳剂的体积比为1:0.5～1。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，油相占所述脂肪乳注射液总体积的10％～20％。
10.一种脂肪乳注射液乳化程度的检测过程中所使用的破乳剂，其特征在于，所述破乳剂为烷烃和醇的混合液，所述烷烃为正己烷或正庚烷中的一种或两种；所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种；
优选的，每100体积份的所述破乳剂中包括所述烷烃85～95份。
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