CN111801425A - 用于连续分析物测量的生物相容性涂层 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于测定分析物的生物传感器，其包括至少部分被生物相容性层覆盖的传感器模块，其中所述生物相容性层包含具有‑CO‑NR1R2侧基的聚合物，其中R1和R2独立地选自‑H和C1至C6烷基。本发明进一步涉及制造所述生物传感器的方法，以及与所述生物传感器相关的用途和使用方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于测定分析物的生物传感器，其包括至少部分被生物相容性层覆盖的传感器模块，其中所述生物相容性层包含具有-CO-NR1R2侧基的聚合物，其中R1和R2独立地选自-H和C1至C6烷基。本发明进一步涉及制造所述生物传感器的方法、还涉及与所述生物传感器相关的用途和使用方法。
背景技术
用于测量生物流体中的分析物的生物传感器，特别是设计用于植入的传感器，必须满足多种功能：一方面，该传感器必须提供特异性和灵敏的测量，而不受来自例如体液的特定化合物（如细胞）的干扰。为此目的，生物传感器常常覆盖有排除特定化合物以便仅允许低分子量化合物进入实际的传感器模块的膜。此外，对于植入式传感器，优选的是传感器可以长期保持在适当位置而不降低测量质量，以使患者无需频繁更换传感器。因此，用生物相容性聚合物覆盖植入式传感器以避免身体识别和排斥植入式传感器。此外，合适的生物相容性层应防止体液成分沉积在膜上，例如多肽或细胞，因为这会导致膜孔隙的堵塞，造成增加的噪声和降低的测量信号强度。
特别地，观察到在植入式生物传感器上常常形成细胞层，这阻止了不能容易地扩散穿过细胞层的分子（包括例如葡萄糖）的通过。因此，提出了通过将生物活性剂包含到生物界面膜中来提供干扰屏障细胞层形成的膜并保护可植入设备的灵敏区域免受生物结垢（US 2006/0198864 A1）。此外，生物相容性聚合物如ADAPTTM制剂已经用于改善生物传感器的性能。Hu和同事采用电化学诱导的原子转移自由基聚合（eATRP）开发了用于酶基生物传感器的防污两性离子涂层（Hu等人, Langmuir, 2016, 32, 11763-11770），该涂层基于pSBMA（聚N-(3-磺基丙基)-N-(甲基丙烯酰氧基乙基)-N,N-二甲基铵甜菜碱）。Krishnan和同事讨论了多种具有防生物结垢活性的聚合物，包括亲水性PEG化聚合物、两性离子聚合物以及并入寡糖部分的聚合物，主要在海洋涂料方面（Krishnan等人, J. Mater. Chem.,2008, 18, 3405-3413）。
然而，对于目前使用的生物相容性聚合物，例如植入式连续葡萄糖监测（CGM）生物传感器可能会在相对较短的携带时间后开始显示出可测量的结垢迹象。
要解决的问题
因此，本发明的目的是提供改进的涂覆生物传感器的手段和方法，至少部分避免现有技术的缺点，特别是关于结垢和包裹过程。
发明内容
通过具有独立权利要求的特征的本发明的装置和方法解决了这一问题。在从属权利要求中列出了可以以单独的方式或以任意组合实现的优选实施方案。
因此，本发明涉及用于测定分析物的传感器，其包括至少部分被生物相容性涂层覆盖的传感器模块，其中所述生物相容性涂层包含具有-CO-NR1R2侧基的聚合物，其中R1和R2独立地选自-H和C1至C6烷基。
如下文中使用的那样，术语“具有”、“包含”或“包括”或其任意语法变体以非排它方式使用。因此，这些术语既可以指除了通过这些术语引入的特征之外，在该情形下描述的实体中不存在其它特征的情况，也可以指存在一种或多种其它特征的情况。作为一个实例，表述“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”既可以指除了B之外，在A中不存在其它要素的情况（即A唯一且排它地由B组成的情况），也可以指除了B之外，在实体A中存在一种或多种其它要素，如要素C、要素C和D或甚至其它要素的情况。
此外，如下文中使用的那样，术语“优选”、“更优选”、“最优选”、“特别”、“更特别”、“具体”、“更具体”或类似术语与任选特征结合使用，而不限制其它可能性。因此，通过这些术语引入的特征是任选特征，并且并非意在以任何方式限制权利要求的范围。如本领域技术人员将认识到的那样，本发明可以通过使用替代特征来实施。类似地，通过“在本发明的一个实施方案中”或类似表述引入的特征意在是任选特征，对本发明的其它实施方案没有任何限制，对本发明的范围没有任何限制，并且对以这样的方式引入的特征与本发明的其它任选或非任选特征组合的可能性没有任何限制。
如果没有另行说明的话，如本文中所用的术语“标准条件”涉及IUPAC标准环境温度和压力（SATP）条件，也就是说，在一个实施方案中，25℃的温度和100 kPa的绝对压力；同样在一个实施方案中，标准条件包括7的pH。此外，如果没有另行指出的话，术语“大约”涉及具有相关领域中公认的技术精度的指示值，在一个实施方案中涉及指示值±20%、在进一步的实施方案中±10%、在进一步的实施方案中±5%。此外，术语“基本上”表示不存在对所指示的结果或用途具有影响的偏差，即潜在偏差不会导致所指示的结果偏差超过±20%、在进一步的实施方案中±10%、在进一步的实施方案中±5%。因此，“基本上由……组成”是指包括指定的组分，但是除了作为杂质存在的材料、由于提供组分所用的工艺而存在的不可避免的材料以及为了实现本发明的技术效果之外的目的而添加的组分之外，排除其它组分。例如，使用短语“基本上由……组成”限定的组合物涵盖任何已知的可接受的添加剂、赋形剂、稀释剂、载体等等。在一个实施方案中，基本上由一组组分组成的组合物将包含小于5重量%、在进一步的实施方案中小于3重量%、在进一步的实施方案中小于1%、在进一步的实施方案中小于0.1重量%的（一种或多种）非指定组分。
如本文中所用的术语“生物传感器”涉及包括如本文中所指示的装置的设备。该生物传感器至少包括传感器模块和生物相容性层，二者均如下文中所述。在一个实施方案中，该生物传感器是可植入生物传感器，在一个实施方案中是可皮下植入的。在一个实施方案中，该生物传感器是可完全植入的，也就是说，包括其用于外部通信的装置的生物传感器是可植入的，在一个实施方案中不需要在受试者的皮肤中开口以便进行操作。因此，在一个实施方案中，该生物传感器与外部设备的通信是无线的。如本领域技术人员将理解的那样，生物传感器的置入可能需要在受试者的皮肤中开口。
在一个实施方案中，该传感器进一步包括孔口，即允许传感器模块接触周围的介质（特别是体液）的开口。在一个实施方案中，所述孔口位于传感器模块附近，并且生物相容性层（任选与扩散膜组合）将传感器模块与分析流体隔开。此外，特别是在生物传感器为可植入生物传感器的情况下，该生物传感器包括其它电气和电子装置（包括例如能量源（如电池）），和/或用于与外部设备交换信息的通信单元，例如用于报告分析物的实测值。适于提供能量源和通信单元的装置在本领域中是公知的。在一个实施方案中，生物传感器进一步包括处理单元，该处理单元将由此衍生的可检测信号或物理信号（例如电信号）转化为通信至读出单元（例如读取器）的信号。在进一步的实施方案中，处理单元将由此衍生的可检测信号或物理信号转化为测量值，例如分析物浓度。要理解的是，前述装置可以实施附加功能，并且该生物传感器可以包括本领域技术人员认为合适的其它装置。
在一个实施方案中，该生物传感器进一步包括扩散膜。如本文中所用的术语“扩散膜”涉及允许分析物扩散的聚合物，特别是具有1 µm至100 µm、在一个实施方案中2.5 µm至50 µm的厚度。在一个实施方案中，扩散膜包含生物相容性聚合物或由生物相容性聚合物组成，特别是通过聚合甲基丙烯酸丁酯（BUMA）和/或甲基丙烯酸-2-羟基乙酯（HEMA）单体产生的聚合物。在进一步的实施方案中，扩散膜包含亲水性聚氨酯聚合物（HPU）。在进一步的实施方案中，扩散膜允许分析物扩散，但不允许分析流体（例如体液）中包含的高分子成分扩散。因此，在一个实施方案中，扩散膜特别允许分子量小于10 kDa、在一个实施方案中小于5kDa、在进一步的实施方案中小于1 kDa的分子扩散。因此，在一个实施方案中，扩散膜是半透膜，特别是透析膜，在一个实施方案中是生物相容性透析膜。
在一个实施方案中，该生物传感器完全被生物相容性层覆盖。在进一步的实施方案中，该传感器由惰性材料制成，并包括如上文所述的孔口，其中所述孔口至少部分被生物相容性层覆盖；或者孔口和/或传感器模块被至少生物相容性层至少部分覆盖，“至少部分覆盖”是指至少足以进行分析物的测量的区域被生物相容性层覆盖。在一个实施方案中，孔口面积和/或如下文中所述的传感器模块的测试场的至少25%、在进一步的实施方案中至少50%、在进一步的实施方案中至少75%、在进一步的实施方案中至少90%被生物相容性膜覆盖。
在一个实施方案中，该生物传感器是电化学生物传感器；因此，该生物传感器可以包括其它电引线和触点。在一个实施方案中，该生物传感器包括其它电极，其可以是具有如下所述特征的电极，或可以是与其在结构上和/或功能上不同的电极。其它电极例如可能适应于用作填充控制（filling control）、用作温度传感器等等。在一个实施方案中，该生物传感器进一步包括对电极，在进一步的实施方案中进一步包括参比电极和对电极。在本领域中已知的是，该生物传感器可以包括三个电极，其中各电极分别是工作电极、对电极和参比电极（“三电极设置”）；或该生物传感器可以包括两个电极，其中之一是工作电极，第二个是对电极和参比电极（“双电极设置”）。如上所示，该生物传感器还可以包括其它电极。如本公开上下文中所用，至少工作电极与测试场的至少一部分电接触，即导电接触。
在一个实施方案中，该生物传感器是光学生物传感器；因此，该生物传感器可以包括其它光学装置，例如照明单元和/或光敏元件，例如光电管。在一个实施方案中，传感器模块包括至少一个用于照明如本文中其它地方所述的测试场的至少一部分的光源，并包括至少一个适应于测定来自所述测试场的检测光的光敏元件。因此，在一个实施方案中，传感器模块包括至少一个光源，例如发光二极管（LED）。在一个实施方案中，检测光选自被测试场反射的光、被测试场透射的光和由测试场发射的光。在一个实施方案中，光敏元件包括至少一个适应于检测由光源发射并被测试场反射和/或透射的光的元件。所述光敏元件例如可以是光电二极管。在一个实施方案中，光敏元件包括至少一个光敏元件的一维或二维矩阵、在一个实施方案中包括至少一个摄像芯片、在进一步的实施方案中包括至少一个CCD芯片。在一个实施方案中，在检测到光信号之后将其转换为电信号，因此，该生物传感器可以包括本领域技术人员认为适当的如上文对于电化学传感器所述的其它元件。
如本文中所用的术语“传感器模块”涉及包括至少一个在分析物的存在下生成可检测信号的测试场的单元，以及任选的检测可检测信号和/或将可检测信号转换为输出信号的信号检测单元，所述输出信号例如为电输出信号，例如电流、电压等等。在一个实施方案中，传感器模块选自如上文所述的光学传感器模块和电化学传感器模块。两种类型的传感器模块原则上在本领域中是已知的。
如本文中所用的术语“可检测信号”涉及测试化学品（test chemistry）的任何性质，其在分析物的存在下改变，并且其可以转换为任何种类的物理信号。在一个实施方案中，可测性质的改变和/或可由此生成的信号与样品中分析物的浓度成比例。在一个实施方案中，如上所述，可测性质是测试化学品的颜色和/或颜色强度的改变，也就是说，在一个实施方案中，测试化学品的吸收和/或发射光谱的改变。因此，在可测性质的改变中，在一个实施方案中光学性质选自：反射性质，在一个实施方案中为反射率和/或漫反射（remission）；透射性质，在一个实施方案中为吸收；颜色；发光，在一个实施方案中为荧光。同样在一个实施方案中，可测性质是被还原或被氧化的氧化还原化合物（例如介体）的浓度，如本文中其它地方所述。将如上定义的可测性质转化为物理信号（其可以作为测量值读取）的方法在本领域中是公知的，并例如描述在EP 0 821 234、EP 0 974 303和US 2005/0023152中。
在一个实施方案中，可测性质是测试化学品中包含的氧化还原化合物的氧化还原状态，并通过电化学手段来检测，例如通过测量电压、电容、导纳、电流或技术人员认为适当的任何参数。因此，本发明还设想测试化学品包括用于与分析物反应以产生代表样品流体中该分析物存在的电化学信号的化学试剂。在葡萄糖作为优选分析物的情况下，测试化学品的活性组分通常包括利用葡萄糖的酶、在一个实施方案中特异性利用葡萄糖的酶，以及任选的氧化还原介体。在进一步的实施方案中，所述酶包含葡萄糖氧化酶和葡萄糖脱氢酶中的至少一种。在一个实施方案中，酶在分析物的存在下产生还原的辅因子（例如NAD(P)H），介体转而又与还原的辅因子反应。介体随后通过扩散将分析物产物的氧化还原当量穿梭到电极表面。在那里，介体在确定的阳极电位下被定量氧化，所产生的电流与表观葡萄糖浓度相关。通常，优选的氧化还原介体是可以快速还原和氧化的分子。实例包括铁氰化物、亚硝基苯胺及其衍生物，以及二茂铁及其衍生物。在另一实施方案中，酶（例如葡萄糖氧化酶）产生过氧化物，特别是过氧化氢，其可以通过电化学方法来检测。存在许多适于检测葡萄糖的试剂体系，实例包括交流励磁、分析物传感器和生物传感器应用，美国专利号5,385,846和5,997,817，以及美国（再公告）专利申请系列号10/008,788（“ElectrochemicalBiosensor Test Strip”）；如WO 2007/012494、WO 2009/103540、WO 2011/012269、WO2011/012270和WO 2011/012271中描述的cNAD化学；以及如EP 0 354 441、EP 0 431 456中描述的SCV化学。
在另一实施方案中，检测反应意味着测试化学品或其至少一部分的颜色变化。在一个实施方案中，测试化学品包含至少一种酶，其在一个实施方案中直接或间接地与分析物反应，在一个实施方案中以高特异性反应，其中，进一步地，在测试化学品中存在一种或多种光学指示剂物质，当至少一种酶与分析物反应时，它们发生至少一种光学可检测的性质变化。因此，所述至少一种指示剂可以包含一种或多种染料，所述染料发生指示至少一种酶和分析物的酶促反应的变色反应。例如，在WO 2015/005953 A1中公开了光学检测的一个示例性实施方案。
如本文中所用的术语“测试场”涉及连续或不连续的量的测试化学品，其在一个实施方案中被至少一种载体，如被至少一种载体膜固定。因此，如本文中其它地方所述的测试化学品可以形成测试场的一个或多个膜或层，或可以包含在测试场的一个或多个膜或层中，和/或测试场可以包含具有一个或多个层的层设置，其中所述层中的至少一个包含测试化学品。因此，测试场可以包含设置在载体上的层设置，其中样品可以从至少一个应用端接触层设置。在一个实施方案中，测试场具有多层设置，该多层设置包含至少一个具有至少一种测试化学品的检测层，并进一步包含适应于隔开体液中含有的至少一种颗粒状组分的至少一个分离层，其中该分离层位于检测层与样品进入位点之间。
术语“测试化学品”或“测试材料”是指适应于在分析物的存在下改变至少一种可测性质的物质或物质的混合物。在一个实施方案中，测试材料在分析物的存在下发生至少一种光学或电化学可检测的检测反应。在一个实施方案中，测试反应至少部分通过至少一种酶来介导，因此，在一个实施方案中，测试材料包含至少一种适应于在分析物的存在下发生至少一种酶促反应的酶。关于测试化学品，设计测试化学品的各种可能性在本领域中是已知的。针对要评估的分析物选择测试化学品。
如本文中所用的术语“酶”涉及生物大分子，特别是多肽，在分析物的存在下催化产生或消耗提供可检测信号的化合物的化学反应。在一个实施方案中，酶是氧化还原酶，特别是氧化酶；在进一步的实施方案中，酶在分析物的存在下产生过氧化物，特别是产生过氧化氢；因此，在一个实施方案中，酶是产生过氧化氢的氧化酶，例如葡萄糖氧化酶（EC1.1.3.4）、己糖氧化酶（EC 1.1.3.5）、胆固醇氧化酶（EC 1.1.3.6）、半乳糖氧化酶（EC1.1.3.9）、乙醇氧化酶（EC 1.1.3.13）、L-古洛糖酸内酯氧化酶（EC 1.1.3.8）、NAD(P)H氧化酶（形成H2O2，EC 1.6.3.1）、NADH氧化酶（形成H2O2，EC 1.6.3.3）或过氧化氢酶（EC1.11.1.6）。在一个实施方案中，如本文中其它地方所述，分析物是葡萄糖。因此，所述至少一种酶可以包含以葡萄糖作为底物的酶，在一个实施方案中为氧化还原酶，特别是葡萄糖氧化酶和/或葡萄糖脱氢酶。在进一步的实施方案中，酶是葡萄糖氧化酶（EC 1.1.3.4）。在这方面，可以参考上文提及的现有技术文献。具体而言，可以参考J. Hoenes等人: TheTechnology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology &Therapeutics, 第10卷, 增刊1, 2008, S-10至S-26。然而，可以使用其它类型的酶和/或其它类型的测试化学品或测试化学品的活性组分。
如本文中所用的术语“生物相容性层”涉及由生物相容性材料组成的层，特别是生物传感器或其一部分的最外层。在一个实施方案中，生物相容性层的厚度为5 nm至100 µm，在一个实施方案中为10 nm至1 µm。在一个实施方案中，生物相容性层至少部分覆盖传感器模块的测试场、在进一步的实施方案中至少部分覆盖传感器模块、在进一步的实施方案中完全覆盖传感器模块的部分，而不接触生物传感器的其它元件、在进一步的实施方案中至少部分或完全覆盖生物传感器。在一个实施方案中，生物相容性层是传感器模块和/或生物传感器的最外层。因此，在一个实施方案中，生物相容性层的至少一部分接触受试者的体液。在一个实施方案中，生物相容性层对于如本文中其它地方所述的分析物不限制扩散；在进一步的实施方案中，生物相容性层对于分子量小于2,000 Da、在一个实施方案中小于1000 Da的小分子不限制扩散。在一个实施方案中，生物相容性层不包含添加的酶，在进一步的实施方案中生物相容性层不包含添加的多肽；如技术人员理解的那样，这不排除酶或多肽分子从相邻的层、组织或体液扩散到生物相容性层中。
如本文中所用的术语“生物相容性材料”涉及适于与活组织或活系统一起使用的材料，该材料不具有毒性、伤害性或生理反应性或具有降低程度的毒性、伤害性或生理反应性和/或引起降低程度的免疫排斥或不引起免疫排斥。在一个实施方案中，生物相容性材料是不会引发身体反应的材料（例如惰性材料）或包含防止在生物相容性层附近发生身体反应的化合物的材料。在另一实施方案中，生物相容性材料是防止细胞附着到所述生物相容性层上的材料。在进一步的实施方案中，如上文所指示，生物传感器包括至少两个层，其中外层是包含所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物的层，即生物相容性层。在一个实施方案中，第二层是如本文中其它地方所述的扩散膜。在一个实施方案中，生物相容性层和扩散膜经由如下文中所述的可交联侧基共价连接，在一个实施方案中通过光活化来进行。
如本文中公开的生物相容性层包含具有-CO-NR1R2侧基的聚合物，在一个实施方案中由具有-CO-NR1R2侧基的聚合物组成，其中R1和R2独立地选自-H和C1至C6烷基。因此，在一个实施方案中，该聚合物包含未取代的酰胺侧基。在一个实施方案中，R1和R2中的至多一个是-H。因此，在一个实施方案中，该聚合物包含单-和/或二-N-取代的酰胺侧基。
如本文中所用的术语“烷基”涉及通过从任何碳原子上移除氢原子而衍生自烷烃的一价侧基。在一个实施方案中，烷基是直链或支链、饱和的烃基团。进一步地，烷基是直链烷基，例如，在一个实施方案中，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基，或支链烷基，例如-CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2C(CH3)3或-CH(CH3)CH2CH(CH3)2。因此，烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。进一步设想的烷基是低级烷基，即，在一个实施方案中具有至多6个碳原子的烷基、在进一步的实施方案中具有至多3个碳原子的烷基、在进一步的实施方案中具有一个碳原子的烷基，即甲基。在一个实施方案中，烷基是直链低级烷基、在一个实施方案中选自正己基、正戊基、正丁基、正丙基、乙基和甲基。在一个实施方案中，R1和R2独立地选自-H和C1至C3烷基。在进一步的实施方案中，R1和R2独立地选自-H、乙基和甲基，在进一步的实施方案中，R1和R2中的至少一个是甲基，在进一步的实施方案中，R1和R2均为甲基。
在一个实施方案中，具有-CO-NR1R2侧基的聚合物获自或可获自包含如下文中所述的单体的组合物，其在本文中被称为“单体组合物”。在一个实施方案中，具有-CO-NR1R2侧基的聚合物获自或可获自包含通用结构（I）的单体的组合物
其中R3是可聚合基团。合适的可聚合化学基团及其聚合方法在本领域中是已知的。在一个实施方案中，R3选自C2至C4烯基。
如本文中所用的术语“烯基”涉及从烯烃中移除氢时形成的烃基团。在一个实施方案中，R3选自乙烯基（即ethenyl，-CH=CH2）、丙烯基（-CH=CH-CH3）和异丙烯基（-C(CH3)=CH2）。在进一步的实施方案中，R3是乙烯基；因此，在一个实施方案中，具有-CO-NR1R2侧基的聚合物获自或可获自包含丙烯酰胺单体、在一个实施方案中包含单-和/或二-N-取代的丙烯酰胺单体的单体组合物。
在一个实施方案中，该单体组合物包含如上所述的通用结构（I）的多种不同单体，例如通用结构（I）的至少两种不同单体。在一个示例性实施方案中，该单体组合物包含丙烯酰胺单体，和至少一种类型的单-和/或二-N-取代的丙烯酰胺单体；或者该单体组合物包含至少一种类型的其中R1和/或R2是C1至C3烷基的单-和/或二-N-取代的单体（在一个实施方案中改善该聚合物的生物相容性），以及至少一种类型的其中R1和/或R2是C4至C6烷基的单-和/或二-N-取代的单体（在一个实施方案中改善该聚合物的机械性质）；或者该单体组合物包含至少一种类型的其中R1和R2是C1至C3烷基的单-和/或二-N-取代的单体，和至少一种类型的其中R1和R2是C4至C6烷基的单-和/或二-N-取代的单体。
在一个实施方案中，如本文中所述的单体组合物进一步包含至少一种不符合通用结构（I）的其它单体。在一个实施方案中，这样的单体是适于交联和/或支化聚合物链的单体。两种类型的单体在本领域中均是已知的。因此，在一个实施方案中，该单体组合物进一步包含至少一种含有可交联侧基的单体。
如本文中所用的术语“可交联侧基”涉及化学反应性或可活化基团，其适于构建从包含所述可交联侧基的分子到另一化学分子或到同一分子的不同部分的共价键。在一个实施方案中，交联是与聚合物的另一分子或与如本文中其它地方所述的扩散膜的交联。如本领域中已知的那样，交联可以通过将侧基包含到可与化学反应性基团反应的聚合物中，或通过将化学反应性或可活化的侧基包含到聚合物中来获得。在一个实施方案中，可交联基团是聚合物中所含的包含-OH或-NH2基团的侧基，其可以通过本领域中已知的多官能交联剂（在一个实施方案中为双官能交联剂）来交联，包括例如二缩水甘油醚，如聚(乙二醇)二缩水甘油醚和聚(丙二醇)二缩水甘油醚、双醛和琥珀酰亚胺酯。在进一步的实施方案中，可交联侧基是可活化的侧基，即在标准条件下和/或在黑暗中基本上不发生化学反应，但在活化（例如通过用合适的波长照射）后发生化学反应的侧基。在一个实施方案中，可交联侧基选自二苯甲酮、芳基叠氮化物、叠氮基-甲基-香豆素、蒽醌、某些重氮化合物、二氮杂环丙烯（diazirines）和补骨脂素衍生物。在进一步的实施方案中，可交联侧基是二苯甲酮侧基。在进一步的实施方案中，可交联侧基获自或可获自O-取代的甲基丙烯酸酯单体，在一个实施方案中获自或可获自甲基丙烯酸4-苯甲酰基苯基酯单体。
在一个实施方案中，具有-CO-NR1R2侧基的聚合物获自或可获自包含单-N-或二-N-取代的丙烯酰胺单体、在一个实施方案中包含N,N-二甲基-丙烯酰胺单体的组合物。在进一步的实施方案中，具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是共聚物，在一个实施方案中是统计共聚物。在进一步的实施方案中，除了-CO-NR1R2之外，该共聚物包含如上所述的另一重复单元，其可以提供附加的功能，如交联、改善的生物相容性或机械性质。
在进一步的实施方案中，具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是单-N-或二-N-取代的丙烯酰胺单体和/或O-取代的甲基丙烯酸酯单体的共聚物。在进一步的实施方案中，该聚合物包含如式（II）或（IIa）中所示的化学结构：
其中R4是可交联侧基，其中n为0.01至0.99且m为0.99至0.01，在一个实施方案中，其中m与n之和为1。在一个实施方案中，n为0.5至0.99，m为0.5至0.01，且m与n之和为1。如技术人员所理解的那样，在聚合物中包含其它侧链或侧基的情况下，m与n之和可以小于1；因此，在一个实施方案中，m加n之和为至多1；在一个实施方案中，m加n之和为1，即该聚合物仅具有如式（II）中所示的侧基。在进一步的实施方案中，该聚合物具有如式（IIa）中所示的侧基。同样如技术人员所理解的那样，可交联侧基R4也可以是交联的侧基，即交联后的可交联侧基，将共价键提供给聚合物的另一分子或提供给扩散膜。
在一个实施方案中，具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是获自或可获自包含如上所述的通用结构（I）的单体和包含可交联侧基的单体、在一个实施方案中包含二苯甲酮侧基的单体的组合物的共聚物。在进一步的实施方案中，具有-CO-NR1R2侧基的聚合物包含基于具有-CO-NR1R2侧基的聚合物的总量计1至50摩尔%、在一个实施方案中2至25摩尔%、在进一步的实施方案中3至10摩尔%的衍生自包含可交联侧基的单体的单元。在一个实施方案中，该聚合物包含如式（III）、（IIIa）、（IIIb）和/或（IIIc）中所示的化学结构：
其中R5是另一聚合物分子或扩散膜的分子。
在一个实施方案中，该聚合物包含如式（III）或（IIIa）中所示的化学结构。在一个实施方案中，该聚合物包含如式（IIIb）或（IIIc）中所示的化学结构。
因此，在一个实施方案中，该聚合物具有如式（IV）或（IVa）中所示的化学结构：
其中n为0.01至0.99且m为0.99至0.01，并且其中R6是-CO-C6H5（苯甲酰基）或-C(OH)R5-C6H5，R5如上文中所述，在一个实施方案中，其中m与n之和为1。在一个实施方案中，n为0.5至0.99，m为0.5至0.01，且m与n之和为1。
在进一步的实施方案中，具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是至少两种如本文中其它地方所述的不同的单-N-或二-N-取代的丙烯酰胺单体与O-取代的甲基丙烯酸酯单体的三元共聚物，在一个实施方案中O-取代的甲基丙烯酸酯单体为甲基丙烯酸-4-苯甲酰基苯基酯单体。
如本文中所用的术语“分析物”涉及存在于液体，特别是体液中的化合物。在一个实施方案中，该分析物是有机分子，在进一步的实施方案中是能够在根据本发明的酶的存在下进行氧化还原反应的有机分子。在一个实施方案中，该分析物是受试者代谢的分子，即在所述受试者的至少一种组织中发生的至少一种化学反应中产生和/或消耗的分子。此外，在一个实施方案中，该分析物是低分子量化合物，在进一步的实施方案中是分子量小于5000 u（5000 Da；1 u = 1.66×10-27 kg）的化合物，在进一步的实施方案中是分子量小于1000 u的化合物，在进一步的实施方案中是分子量小于500 u的化合物。也就是说，在一个实施方案中，该分析物不是生物大分子。在进一步的实施方案中，该分析物选自葡萄糖、苹果酸（盐/酯）、乙醇、抗坏血酸、胆固醇、甘油、脲、3-羟基丁酸（盐/酯）、乳酸（盐/酯）、丙酮酸（盐/酯）、酮和肌酸酐；在再进一步的实施方案中，该分析物是葡萄糖。
如本文中所用的术语“测定”涉及量化体液样品中存在的分析物的量，即测量所述分析物的量或浓度、在一个实施方案中半定量或定量地测量所述分析物的量或浓度。分析物的量的检测可以以技术人员已知的或本文中其它地方详述的各种方式来实现。根据本发明，检测分析物的量可以通过用于检测样品中所述分析物的量的所有已知手段来实现。在一个实施方案中，测定是特异性检测本发明的分析物。在一个实施方案中，测定分析物是体内测定所述分析物，在进一步的实施方案中，测定分析物是连续葡萄糖监测，在进一步的实施方案中是连续体内葡萄糖监测，在进一步的实施方案中是在如本文中其它地方所述的受试者中的连续体内葡萄糖监测。
如本文中所用的术语“量”涵盖了本文中所指的分析物的绝对量、本文中所指的分析物的相对量或浓度以及与其相关的任何值或参数。这样的值或参数包括来自通过测量从本文中所指的分析物中获得的所有特定物理或化学性质的强度信号值。要理解的是，与前述量或参数相关的值也可以通过所有标准数学运算来获得。
如本文中所用的术语“体液”涉及已知包含或怀疑包含本发明的分析物的受试者的所有体液，包括间质液、血液、血浆、泪液、尿液、淋巴液、脑脊液、胆汁、粪便、汗液和唾液。在一个实施方案中，体液是间质液或血液；因此，在一个实施方案中，体液包含至少一种颗粒状组分，特别是细胞。在进一步的实施方案中，体液是间质液。技术人员理解术语“样品”，并且其涉及体液的任何子部分，在一个实施方案中，在将所述样品施加至测试元件之前从受试者体内取出。样品可以通过公知的技术获得，包括例如静脉或动脉穿刺、表皮穿刺等等。
有利地，在本发明所基于的工作中发现，所述聚合物特别适合作为生物传感器的生物相容涂层。令人惊讶的是，发现本文中描述的聚合物具有降低的由生物大分子聚积和/或由细胞粘附所导致的结垢倾向，具有低细胞毒性和低免疫活化活性。因此，本发明的生物传感器具有增加的可用持续时间和低包裹倾向。
上文作出的定义在经必要修正的情况下适用于下面的内容。下文进一步作出的另外的定义和解释在经必要修正的情况下也适用于本说明书中描述的所有实施方案。
本发明进一步涉及制造用于测定分析物的可植入生物传感器的方法，包括用根据本发明的生物相容性层至少部分涂覆所述生物传感器。
在生物传感器和/或传感器模块上制造聚合物层和涂层的方法在本领域中是已知的。如本文中所用，涂覆过程可以通过技术人员认为适当的任何方法实现，包括通过在聚合开始之前、同时或之后施加单体溶液来原位生成涂层的方法，以及向生物传感器施加预先制造的膜的方法。在一个实施方案中，制造可植入生物传感器的方法包括浸涂、喷涂和接触涂覆中的至少一种。此外，可以采用选自浸涂、喷涂、旋涂、压制工艺、刮刀工艺或滴落工艺的方法。然而，所述方法和/或其它方法的组合基本上也可以使用。在一个实施方案中，在扩散膜上制造生物相容性层。在一个实施方案中，该方法进一步包括将生物相容性层交联到下方的层（特别是扩散膜）上的步骤，例如通过辐照，例如在365 nm下。在一个实施方案中，制造可植入生物传感器的方法进一步包括从生物传感器的生物相容性层中提取出未聚合的单体和低聚物的附加步骤，例如通过用溶剂（例如有机溶剂和/或水）处理生物传感器。
本发明还涉及本发明的生物相容性层用于制造可植入生物传感器的用途。
本发明还涉及根据本发明的生物传感器用于连续原位测定分析物的用途。如本文中其它地方所述，在一个实施方案中，该分析物是葡萄糖。
此外，本发明涉及用于连续测定受试者体内的分析物的方法，其中所述方法包括通过根据本发明的生物传感器测定所述分析物。
此外，本发明涉及用于连续测定受试者体内的分析物的方法，所述方法包括：
（a）将根据本发明的生物传感器植入所述受试者的至少一种组织中；和
（b）通过所述传感器测定所述分析物。
在一个实施方案中，本发明的连续测定分析物的方法是体内方法。此外，它们可以包括除上文明确提及的那些步骤之外的步骤。例如，其它步骤可以涉及例如基于所述分析物的测定来提供分析物的量或浓度，或在测定所述分析物低于第一阈值或高于第二阈值的情况下提供警报。此外，可以通过自动化设备来实施所述步骤中的一个或多个。在一个实施方案中，所述方法不包括基于所述测量的疾病诊断。
如本文中所用的术语“受试者”涉及脊椎动物。在一个实施方案中，该受试者是哺乳动物，在进一步的实施方案中，该受试者是小鼠、大鼠、猫、狗、仓鼠、豚鼠、绵羊、山羊、猪、牛或马。在再进一步的实施方案中，该受试者是灵长类动物。在进一步的实施方案中，该受试者是人类。在一个实施方案中，该受试者患有或疑似患有与偏离至少一种分析物的正常值的可测量偏差相关的疾病或病症。在进一步的实施方案中，该受试者患有糖尿病。
如本文中所用的术语“连续测定”涉及通过在受试者体内重复使用同一生物传感器（特别是本文中公开的生物传感器）来测定分析物。因此，术语连续测定包括离散的测量，在一个实施方案中至少每6小时进行测量、在进一步的实施方案中至少每2小时、在进一步的实施方案中至少每小时。然而，该术语也涵盖更频繁的测量，特别是至少每30分钟进行测量、在进一步的实施方案中至少每15分钟、在进一步的实施方案中至少每10分钟、在进一步的实施方案中至少每5分钟。在一个实施方案中，该术语涉及准连续测量，在一个实施方案中每30秒、在进一步的实施方案中至少每20秒、在进一步的实施方案中至少每10秒、在进一步的实施方案中至少每5秒。然而，也可以设想甚至更频繁的测量。在一个实施方案中，连续测定是使用同一生物传感器测定至少1周、在一个实施方案中至少2周、在进一步的实施方案中至少3周、在进一步的实施方案中至少4周。
鉴于上述内容，以下实施方案是具体设想的：
1．用于测定分析物的生物传感器，其包括至少部分被生物相容性层覆盖的传感器模块，其中所述生物相容性层包含具有-CO-NR1R2侧基的聚合物，其中R1和R2独立地选自-H和C1至C6烷基，在一个实施方案中，其中R1和R2中的至多一个是-H。
2．实施方案1的生物传感器，其中R1和R2独立地选自-H和C1至C3烷基。
3．实施方案1或2的生物传感器，其中R1和R2独立地选自-H、乙基和甲基。
4．实施方案1至3任一项的生物传感器，其中R1和R2中的至少一个是甲基。
5．实施方案1至4任一项的生物传感器，其中R1和R2是甲基。
6．实施方案1至5任一项的生物传感器，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物获自或可获自包含通用结构（I）的单体的组合物：
其中R3是可聚合基团，在一个实施方案中选自乙烯基、丙烯基和异丙烯基，在一个实施方案中，其中R3是乙烯基。
7．实施方案1至6任一项的生物传感器，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物获自或可获自包含单-N-和/或二-N-取代的丙烯酰胺单体、在一个实施方案中包含N,N-二甲基-丙烯酰胺单体的组合物。
8．实施方案1至7任一项的生物传感器，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是共聚物，在一个实施方案中是统计共聚物。
9．实施方案1至8任一项的生物传感器，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是单-N-或二-N-取代的丙烯酰胺单体和/或O-取代的甲基丙烯酸酯单体的共聚物。
10．实施方案9的生物传感器，其中所述O-取代的甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸-4-苯甲酰基苯基酯单体。
11．实施方案1至10任一项的生物传感器，其中所述聚合物具有式（II）或（IIa）中所示的化学结构：
其中R4是可交联或交联的侧基，其中n为0.01至0.99且m为0.99至0.01，在一个实施方案中，其中m与n之和为1。
12．实施方案1至11任一项的生物传感器，其中n为0.5至0.99，m为0.01至0.5，并且其中m与n之和为1。
13．实施方案1至12任一项的生物传感器，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是获自或可获自包含如实施方案6或7中所述的单体和包含可交联侧基的单体，在一个实施方案中包含二苯甲酮侧基的单体的组合物的共聚物。
14．实施方案1至13任一项的生物传感器，其中具有-CO-NR1R2侧基的聚合物包含基于具有-CO-NR1R2侧基的聚合物的总量计1至50摩尔%、在一个实施方案中2至25摩尔%、在进一步的实施方案中3至10摩尔%的衍生自包含可交联侧基的单体的单元。
15．实施方案1至14任一项的生物传感器，其中所述聚合物包含式（III）、（IIIa）、（IIIb）和/或（IIIc）中所示的化学结构：
其中n为0.01至0.99且m为0.99至0.01，在一个实施方案中，其中m与n之和为1；且其中R5是另一聚合物分子或扩散膜的分子。
16．实施方案1至15任一项的生物传感器，其进一步包括扩散膜，其中所述生物相容性层是最外层。
17．实施方案1至16任一项的生物传感器，其进一步包括扩散膜，其中所述扩散膜包含亲水性聚氨酯聚合物。
18．实施方案1至17任一项的生物传感器，其中所述生物传感器是可植入的，在一个实施方案中是可皮下植入的。
19．实施方案1至18任一项的生物传感器，其中所述分析物是分子量小于1000 Da的分析物。
20．实施方案1至19任一项的生物传感器，其中所述分析物选自葡萄糖、苹果酸（盐/酯）、乙醇、抗坏血酸、胆固醇、甘油、脲、3-羟基丁酸（盐/酯）、乳酸（盐/酯）、丙酮酸（盐/酯）、酮和肌酸酐，在一个实施方案中，该分析物是葡萄糖。
21．实施方案1至20任一项的生物传感器，其中所述测定分析物是体内测定所述分析物。
22．实施方案1至21任一项的生物传感器，其中所述测定分析物是连续葡萄糖监测。
23．制造用于测定分析物的可植入生物传感器的方法，其包括用生物相容性层至少部分涂覆所述生物传感器，其中所述生物相容性层包含具有-CO-NR1R2侧基的聚合物，其中R1和R2独立地选自-H和C1至C6烷基，在一个实施方案中，其中R1和R2中的至多一个是-H。
24．实施方案23的方法，其中R1和R2独立地选自-H和C1至C3烷基。
25．实施方案23或24的方法，其中R1和R2独立地选自-H、乙基和甲基。
26．实施方案23至25任一项的方法，其中R1和R2中的至少一个是甲基。
27．实施方案23至26任一项的方法，其中R1和R2是甲基。
28．实施方案23至27任一项的方法，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物获自或可获自包含通用结构（I）的单体的组合物：
其中R3是可聚合基团，在一个实施方案中选自乙烯基、丙烯基和异丙烯基，在一个实施方案中，其中R3是乙烯基。
29．实施方案23至28任一项的方法，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物获自或可获自包含单-N-和/或二-N-取代的丙烯酰胺单体、在一个实施方案中包含N,N-二甲基-丙烯酰胺单体的组合物。
30．实施方案23至29任一项的方法，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是共聚物，在一个实施方案中是统计共聚物。
31．实施方案23至30任一项的方法，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是单-N-或二-N-取代的丙烯酰胺单体和/或O-取代的甲基丙烯酸酯单体的共聚物。
32．实施方案31的方法，其中所述O-取代的甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸-4-苯甲酰基苯基酯单体。
33．实施方案23至32任一项的方法，其中所述聚合物具有式（II）或（IIa）中所示的化学结构：
其中R4是可交联侧基，其中n为0.01至0.99且m为0.99至0.01，在一个实施方案中，其中m与n之和为1。
34．实施方案23至33任一项的方法，其中n为0.5至0.99，m为0.5至0.01，并且其中m与n之和为1。
35．实施方案23至34任一项的方法，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是获自或可获自包含如实施方案28或29中所述的单体和包含可交联侧基的单体，在一个实施方案中包含二苯甲酮侧基的单体的组合物的共聚物。
36．实施方案23至35任一项的方法，其中具有-CO-NR1R2侧基的聚合物包含基于具有-CO-NR1R2侧基的聚合物的总量计1至50摩尔%、在一个实施方案中2至25摩尔%、在进一步的实施方案中3至10摩尔%的衍生自包含可交联侧基的单体的单元。
37．实施方案23至36任一项的方法，其中所述聚合物包含式（III）、（IIIa）、（IIIb）和/或（IIIc）中所示的化学结构：
其中n为0.01至0.99且m为0.99至0.01，在一个实施方案中，其中m与n之和为1。
38．实施方案1至37任一项的方法，其进一步包括用扩散膜至少部分涂覆所述生物传感器，其中所述生物相容性层是最外层。
39．实施方案38的方法，其中所述扩散膜包含亲水性聚氨酯聚合物。
40．生物相容性层用于制造可植入生物传感器的用途，其中所述生物相容性层包含具有-CO-NR1R2侧基的聚合物，其中R1和R2独立地选自-H和C1至C6烷基，在一个实施方案中，其中R1和R2中的至多一个是-H。
41．实施方案40的用途，其中R1和R2独立地选自-H和C1至C3烷基。
42．实施方案40或41的用途，其中R1和R2独立地选自-H、乙基和甲基。
43．实施方案40至42任一项的用途，其中R1和R2中的至少一个是甲基。
44．实施方案40至43任一项的用途，其中R1和R2是甲基。
45．实施方案40至44任一项的用途，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物获自或可获自包含通用结构（I）的单体的组合物：
其中R3是可聚合基团，在一个实施方案中选自乙烯基、丙烯基和异丙烯基，在一个实施方案中，其中R3是乙烯基。
46．实施方案40至45任一项的用途，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物获自或可获自包含单-N-和/或二-N-取代的丙烯酰胺单体、在一个实施方案中包含N,N-二甲基-丙烯酰胺单体的组合物。
47．实施方案40至46任一项的用途，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是共聚物，在一个实施方案中是统计共聚物。
48．实施方案40至47任一项的用途，其中所述聚合物是直链聚合物。
49．实施方案40至48任一项的用途，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是单-N-或二-N-取代的丙烯酰胺单体和/或O-取代的甲基丙烯酸酯单体的共聚物。
50．实施方案49的用途，其中所述O-取代的甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸-4-苯甲酰基苯基酯单体。
51．实施方案40至50任一项的用途，其中所述聚合物具有式（II）或（IIa）中所示的化学结构：
其中R4是可交联侧基，其中n为0.01至0.99且m为0.99至0.01，在一个实施方案中，其中m与n之和为1。
52．实施方案40至51任一项的用途，其中n为0.5至0.99，m为0.5至0.01，并且其中m与n之和为1。
53．实施方案40至52任一项的用途，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是获自或可获自包含如实施方案45或46中所述的单体和包含可交联侧基的单体，在一个实施方案中包含二苯甲酮侧基的单体的组合物的共聚物。
54．实施方案40至53任一项的用途，其中具有-CO-NR1R2侧基的聚合物包含基于具有-CO-NR1R2侧基的聚合物的总量计1至50摩尔%、在一个实施方案中2至25摩尔%、在进一步的实施方案中3至10摩尔%的衍生自包含可交联侧基的单体的单元。
55．实施方案40至54任一项的用途，其中所述聚合物包含式（III）、（IIIa）、（IIIb）和/或（IIIc）中所示的化学结构：
其中n为0.01至0.99且m为0.99至0.01，在一个实施方案中，其中m与n之和为1。
56．根据实施方案1至55任一项所述的生物传感器用于连续原位测定分析物的用途。
57．用于连续测定受试者体内的分析物的方法，其中所述方法包括通过根据实施方案1至22任一项所述的生物传感器来测定所述分析物。
58．用于连续测定受试者体内的分析物的方法，所述方法包括：
（a）将根据实施方案1至22任一项所述的生物传感器植入所述受试者的至少一种组织中；和
（b）通过所述传感器测定所述分析物。
59．实施方案57或58的方法，其中所述连续测定是使用同一生物传感器测定至少1周、在一个实施方案中至少2周、在进一步的实施方案中至少3周、在进一步的实施方案中至少4周。
本说明书中引用的所有参考文献针对其全部公开内容和在本说明书中具体提及的公开内容经此引用并入本文。
附图说明
图1a：QCM实验中的蛋白质吸附研究。将频率变化（Δf，[Hz]）相对时间[分钟]绘制曲线；通过箭头指示蛋白质添加和缓冲液洗涤的时间点。a）在20分钟处的下方曲线是代表使用p(BUMA/HEMA/HPMA)的实验的曲线，在20分钟处的上方曲线是代表使用p(DMAA)的实验的曲线；测试蛋白质是A）白蛋白和B）纤维蛋白原。b）QCM实验中聚苯乙烯（PS）的蛋白质吸附研究。测试蛋白质是A）白蛋白和B）纤维蛋白原。
图2：在20天的温育时间后，在未官能化的玻璃表面（-）、用p(BUMA/HEMA/HPMA)聚合物官能化的玻璃基材、用p(DMAA)网络（p(DMAA)）官能化的玻璃基材或聚苯乙烯（PS）上的细胞粘附测试。放大倍率为2.5×或20×。对于p(DMAA)在20×放大倍率下可见的细胞是没有粘附到基材上的细胞团块。
图3：在用来自p(DMAA)涂覆的样品（p(DMAA)）、p(BUMA/HEMA/HPMA)涂覆的样品或乳胶碎片的提取物温育24小时后，在3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓（MTT）检测或2,3-双-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑鎓-5-甲酰苯胺（XTT）检测中确定相对于参比（培养基）的细胞生长百分比。未处理的细胞培养基用作100%对照。将乳胶碎片用作阳性对照，将无涂层的PET基材用作阴性对照。
图4：接触被p(BUMA/HEMA/HPMA)涂覆的聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）或被p(DMAA)涂覆的PET活化的纤维蛋白原的THP-1细胞的相关细胞因子产生水平。未涂覆的PET用作阴性对照，直接涂覆到PET上的纤维蛋白原用作参比（100%）。直接用纤维蛋白原涂覆的PET基材用作参比（100%）。
下面的实施例仅说明本发明。无论如何它们不应解释为限制本发明的范围。
实施例中使用的试剂
p(BUMA/HEMA/HPMA)：甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物，摩尔比为90:5:5；PS：聚苯乙烯；p(DMAA)：97%的二甲基丙烯酰胺和3%的甲基丙烯酸-4-苯甲酰基苯基酯（benzophenone methacrylate）的共聚物；胶乳：ACCUTech LOT1307530704；磷酸盐缓冲盐水（PBS）缓冲溶液（Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水w/o钙或镁，由Lonza (BE17-512F)可获得；0.2克/升KCl，0.2克/升KH2PO4，8.0克/升NaCl，2.16克/升Na2HPO4·7H2O）；无菌生理盐水溶液（SPSS）。
蛋白质溶液：白蛋白溶液：在PBS缓冲液中10毫克/毫升；纤维蛋白原溶液：在PBS:SPSS = 1:1的混合物中0.5毫克/毫升。
细胞和细胞生长培养基：L-929成纤维细胞（ATCC® CCL-1™）；保持在补充有10%FCS（Sigma F7524）、1%丙酮酸钠（Gibco 11360-070）和1%青霉素-链霉素（Gibco 15140-122）的RPMI-培养基1640 GlutaMAX（Gibco 72400-021）中。
XTT检测：将细胞调节至大约105个/毫升的密度；在96孔板的每个孔中使用100 μL的这种悬浮液。
实施例1：蛋白质吸附
使用Q-Sense QSX301设备，用石英晶体微量天平（QCM）实验研究聚合物层的蛋白质吸附。在这些实验中，首先用聚合物或聚合物网络涂覆QCM基材（Q-Sense）。将经涂覆的样品放置到测量池中并诱导振动。记录共振频率。随后，用PBS缓冲溶液覆盖样品表面，聚合物涂层开始溶胀直到其达到平衡状态，由此共振频率不再变化。随后，通过再次记录振动频率、记录缓冲溶液中的最终共振频率，开始蛋白质吸附实验。在大约15分钟后，进一步用缓冲溶液覆盖样品表面，将蛋白质溶液添加到测量池中，并允许覆盖样品表面大约15分钟，随后再次用缓冲溶液洗涤表面以移除未附着的蛋白质。样品表面上吸附的蛋白质导致频率降低，并且这种降低与吸附的蛋白质的量相关。对于我们的实验，将p(BUMA/HEMA/HPMA)聚合物直接涂覆到QCM基材表面上。为了用p(DMAA)网络官能化，首先将聚苯乙烯层涂覆在基材上，经由旋涂将p(DMAA)涂覆于其上，并随后通过UV辐照固定为网络。
p(BUMA/HEMA/HPMA)和p(DMAA)网络的蛋白质吸附实验结果如图1所示，向表面添加白蛋白溶液导致p(BUMA/HEMA/HPMA)涂覆的表面的显著频率降低。通过用缓冲液洗涤表面可以恢复大部分的这种降低，但频率不会恢复至基线，表明少量蛋白质不可逆地吸附在p(BUMA/HEMA/HPMA)涂覆的表面上。向p(DMAA)表面添加白蛋白溶液后观察到少得多的频率降低，这可以通过用缓冲液洗涤来完全恢复。对于纤维蛋白原吸附，通过向p(BUMA/HEMA/HPMA)涂覆的表面添加蛋白质溶液引起的频率降低不能通过用缓冲液洗涤来恢复，并且吸附的蛋白质导致2 Hz的频率降低。在另一方面，类似于白蛋白，用p(DMAA)涂覆的样品的频率在表面暴露于蛋白质溶液后仅略微降低。通过用缓冲液移除蛋白质，该频率可以恢复回到基线。因此，p(DMAA)网络显示出改善的对白蛋白以及纤维蛋白原吸附的抗性。
实施例2：细胞粘附
在作为基材的玻璃盖玻片上测试细胞粘附。盖玻片由石英玻璃构成，并且具有直径为1.5厘米的圆形（VWR‚ ECN631-1579）。在实验的各个步骤之间，将盖玻片单独地在24孔板中，使涂层朝上，并在低粉尘和低细菌环境中储存。用真空镊子处理盖玻片。经由旋涂直接用p(BUMA/HEMA/HPMA)涂覆盖玻片的表面；对于p(DMAA)涂覆，首先通过旋涂用聚苯乙烯（PS）涂覆盖玻片表面，接着通过旋涂用p(DMAA)涂覆，再接下来进行UV辐照（365 nm，0.35W/m2，2分钟）。无涂层和仅有PS涂层的盖玻片用作对照。
为了避免细胞的微生物污染，通过浸入70%乙醇/水或Perform（25%乙醇、35%丙-1-醇和40%水）中15秒，并通过在无菌罩中处理盖玻片来将经涂覆的盖玻片灭菌。在干燥灭菌溶液后，将盖玻片放置在含有500 μL细胞生长培养基的24孔板的孔中。通过用镊子将盖玻片压到孔的底部来避免盖玻片下方的气泡。在使用前，使经涂覆的盖玻片在细胞生长培养基中溶胀大约1小时。
在T75瓶或烧瓶中培养L929细胞直至90%汇合。通过用Dulbecco's磷酸盐缓冲盐水（DPBS）洗涤，接着添加1毫升胰蛋白酶/EDTA，由此使细胞从培养瓶中脱离。细胞在37℃下胰蛋白酶消化大约5分钟，随后加入9毫升培养基。将细胞小心地重悬并以500x g离心2分钟。将细胞团重悬于5毫升新鲜培养基中（首先用10毫升血清移液管，接着用1毫升Eppendorf移液管重悬）。通过用73毫升细胞生长培养基稀释2毫升重悬细胞来调节细胞密度；将各1毫升经调节的悬浮液放置到盖玻片上，使得每孔施加大约30,000个细胞。在接种后，在标准CO2培养箱中培养细胞。
20天温育时间后的本实验结果显示在图2中。可以看出，未官能化的玻璃基材表面被细胞层完全（例如汇合）覆盖，表明该表面对细胞粘附没有抗性。在用p(BUMA/HEMA/HPMA)涂覆的表面上，细胞在前3天中不能粘附。在较长的温育时间后，一部分细胞可以成功地不可逆地附着到表面上并开始生长和增殖。在20天后，大部分p(BUMA/HEMA/HPMA)表面被细胞覆盖（图2）。在用p(DMAA)网络涂覆的表面上没有观察到明显的细胞粘附。只有在20天后细胞才能彼此附着并形成细胞团块。当轻轻移动样品时，观察到细胞团块漂浮，并且不能附着到涂覆有p(DMAA)网络的表面上。本实验的结果表明，涂覆有p(DMAA)网络的表面对细胞粘附具有强抗性。
实施例3：毒性测试
对于毒性测试，通过用p(DMAA)旋涂来用p(DMAA)网络涂覆PET基材（2×2厘米）的两面，接着进行UV辐照。在使用前用电子束（25 kGy）将样品灭菌。在37℃下，将三个测试样品浸没在4毫升细胞培养基中24小时。将1毫升温育的细胞培养基（洗脱液）转移到新鲜的96孔板的孔中，添加L929成纤维细胞并再温育24小时，随后使用XTT-测试测量细胞的存活率。结果显示为细胞生长百分比，使用未处理的细胞培养基作为参比（例如100%）。因此，生长值百分比越低，样品在细胞中的毒性作用越强。从乳胶手套切下的碎片和如上所述从涂覆有p(BUMA/HEMA/HPMA)的PET基材制备的洗脱液用作对照。例如，从乳胶手套切下的碎片用作阳性对照，无涂层的PET基材用作阴性对照。如图3中所示，p(DMAA)涂层没有显示出对L929细胞的可检测毒性。
实施例4：纤维蛋白原涂覆的聚合物的细胞活化
为了测试聚合物的促炎潜能，使用人细胞系THP-1。THP-1细胞是单核细胞样细胞，其可以被外源刺激活化，这导致细胞增加向培养基中分泌细胞因子。这种活化可以通过与诱导材料的表面接触或通过从材料中释放的可溶性组分来直接诱导。另一种选择是通过与聚合物表面接触而活化的纤维蛋白原来活化细胞。纤维蛋白原的这种活化导致构象的变化，暴露了结合THP-1细胞上的免疫受体的结合位点，由此导致细胞的活化。再另一种选择是通过纤维蛋白原吸附来活化涂层表面上的细胞。这种表面附着导致纤维蛋白原的构象变化，通过该构象变化，结合位点变得暴露并且能够与THP-1细胞上的免疫受体结合，由此导致细胞的活化。
在本实验中，在一面上用聚合物（p(BUMA/HEMA/HPMA)或p(DMAA)）涂覆小的PET板基材。通过向基材添加2毫克/毫升纤维蛋白原的溶液并在37℃下温育16小时来用纤维蛋白原进行涂覆。除去多余的纤维蛋白原溶液，并加入THP-1细胞。在培养箱中在37℃下温育48小时后，将上清液与细胞分离，并分析释放到上清液中的细胞因子。细胞因子分析用来自BDbioscience的“流式细胞术微球阵列（Cytometric Bead Array, CBA）”检测试剂盒（人趋化因子试剂盒和人炎症细胞因子试剂盒，均按照制造商的说明书）进行。仅用纤维蛋白原涂覆的基材用作参比。
在p(BUMA/HEMA/HPMA)和p(DMAA)表面上观察到的细胞因子水平相对于对照表面上的细胞因子水平来归一化，并在图4中显示为百分比。涂覆有p(BUMA/HEMA/HPMA)和p(DMAA)的样品对于人IL-1β、人TNF和人IL-8的活化显示出相当的结果。此外，在p(DMAA)表面上细胞因子MCP-1、人VEGF的产生水平比在p(BUMA/HEMA/HPMA)表面上略低。有趣的是，p(DMAA)表面显示出比p(BUMA/HEMA/HPMA)表面明显更低的人IP-10水平。本测试的结果表明，与p(BUMA/HEMA/HPMA)相比，用p(DMAA)网络涂覆的表面显示出改善的生物相容性。
引用的文献
US 2006/0198864 A1
EP 0 821 234
EP 0 974 303
US 2005/0023152
US 5,385,846
US5,997,817
US 10/008,788
WO 2007/012494
WO 2009/103540
WO 2011/012269
WO 2011/012270
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J. Hoenes等人: The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips,Diabetes Technology & Therapeutics, 第10卷, 增刊1, 2008, S-10至S-26。
Claims (15)
1.用于测定分析物的生物传感器，其包括至少部分被生物相容性层覆盖的传感器模块，其中所述生物相容性层包含具有-CO-NR1R2侧基的聚合物，其中R1和R2独立地选自-H和C1至C6烷基。
2.如权利要求1所述的生物传感器，其中R1和R2独立地选自-H和C1至C3烷基，在一个实施方案中独立地选自甲基、-H和乙基，在一个实施方案中，其中R1和R2是甲基。
3.如权利要求1或2所述的生物传感器，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物获自或可获自包含通用结构（I）的单体的组合物：
其中R3是可聚合基团，在一个实施方案中选自乙烯基、丙烯基和异丙烯基，在一个实施方案中，其中R3是乙烯基。
4.如权利要求1至3任一项所述的生物传感器，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是共聚物，在一个实施方案中是统计共聚物。
5.如权利要求1至4任一项所述的生物传感器，其中所述具有-CO-NR1R2侧基的聚合物是单-N-或二-N-取代的丙烯酰胺单体和/或O-取代的甲基丙烯酸酯单体的共聚物，在一个实施方案中，其中所述O-取代的甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸-4-苯甲酰基苯基酯单体。
6.如权利要求1至5任一项所述的生物传感器，其中所述聚合物具有式（II）或（IIa）中所示的化学结构：
其中R4是可交联或交联的侧基，其中n为0.01至0.99且m为0.99至0.01，在一个实施方案中，其中m与n之和为1。
7.如权利要求1至6任一项所述的生物传感器，其中n为0.5至0.99，m为0.01至0.5，并且其中m与n之和为1。
8.如权利要求1至7任一项所述的生物传感器，其中所述聚合物包含式（III）、（IIIa）、（IIIb）和/或（IIIc）中所示的化学结构：
其中n为0.01至0.99且m为0.99至0.01，在一个实施方案中，其中m与n之和为1；且其中R5是另一聚合物分子或扩散膜的分子。
9.如权利要求1至8任一项所述的生物传感器，其进一步包括扩散膜，其中所述扩散膜包含亲水性聚氨酯聚合物。
10.如权利要求1至9任一项所述的生物传感器，其中所述生物传感器是可植入的，在一个实施方案中是可皮下植入的。
11.如权利要求1至10任一项所述的生物传感器，其中所述分析物选自葡萄糖、苹果酸、乙醇、抗坏血酸、胆固醇、甘油、脲、3-羟基丁酸、乳酸、丙酮酸、酮和肌酸酐，在一个实施方案中，所述分析物是葡萄糖，在一个实施方案中，其中所述测定分析物是连续葡萄糖监测。
12.制造用于测定分析物的可植入生物传感器的方法，其包括用如权利要求1至8任一项所述的生物相容性层至少部分涂覆所述生物传感器。
13.如权利要求1至8任一项所述的生物相容性层用于制造可植入生物传感器的用途。
14.用于连续测定受试者体内的分析物的方法，其中所述方法包括通过如权利要求1至11任一项所述的生物传感器来测定所述分析物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述连续测定是使用同一生物传感器测定至少1周、在一个实施方案中至少2周、在进一步的实施方案中至少3周、在进一步的实施方案中至少4周。
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