CN111789956A - 用于抑制化疗引起副作用的药物治疗、筛选技术和试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了药学有效量的锂盐或AV411(异丁司特)在制备用于抑制、缓解或预防用诱导CIAE的抗癌活性剂治疗的患者中的化疗诱导的不良反应(CIAE)的症状发作的药物中的用途，其包括通过向接受可能诱导CIAE的抗癌活性成分治疗的患者联合施用药学有效量的NCS‑1‑保护性组合物来降低所述诱导CIAE的抗癌活性成分在患者中的治疗诱导的不良反应(TIAE)，包括化疗诱导的不良反应(CIAE)，诸如中枢神经系统的不良反应。还提供了相关的筛选技术和试剂盒。

Description

用于抑制化疗引起副作用的药物治疗、筛选技术和试剂盒
本申请是申请日为2012年4月27日，发明名称为“用于抑制化疗引起 的副作用的药物治疗以及相关药物组合物、诊断试剂、筛选技术和试剂盒” 的第201280031543.9号中国发明专利申请的分案申请，该中国发明专利申 请基于国际申请PCT/US2012/035381，并且要求2011年4月27日提交的 美国专利申请61/479,431和2011年4月27日提交的美国专利申请 61/479,471的优先权，该专利申请通过引用被整体合并于此。
相关申请和政府支持
本申请要求2011年4月27日提交的题为“Drug therapy to preventchemotherapy-induced polyneuropathy(Repositioning of Li Salt and other agentsto treat bipolar disorders)”的美国临时申请系列号61/479,431及2011 年4月27日提交的题为“Drug therapy to prevent chemotherapy-induced polyneuropathy(Repositioning of AV-411(ibudilast)”的美国临时申请系列号 61/479,471的优先权，它们的全部公开内容据此以引用的方式完整地并入。
本文所描述的本发明部分受美国国防部基金号W81XWH-10-1-0033资 助。因此，美国联邦政府享有本发明的一定权利。
技术领域
本发明涉及医疗方法，其包括通过向有需要的病人联合施用药学上有 效剂量的NCS-1-保护性组合物来降低治疗引起的副作用(TIAE)包括化疗引 起的副作用其一般包括钙信号传导失调、尤其包括神经病变/外周神经病变 (CIN/CIPN)和心血管副作用例如心律不齐/心功能失常(CICAE)及相关症 状、包括中枢神经系统副作用例如认知影响(尤其是认知功能减退)和由 髓鞘退化引起的副作用。另外还提供了相关的药物组合物、诊断试剂、筛选技术及药物发现与选择。
背景技术
包括外周神经病变和心血管副作用等在内的化疗引起的不良反应 (CIAE)是影响许多经受化疗的癌症患者的让人痛苦且常常不可逆转的副作 用。CIAE干扰患者的日常生活并且损害生活质量。更重要地，因为这些不 良反应可导致减低化疗剂量及中断治疗，所以CIAE引起关注。造成CIAE 的细胞机制尚不清楚，而且没有可用于预防或处理CIAE的标准治疗，所 述CIAE包括化疗诱导的钙信号传导失调、神经病变/外周神经病变 (CIN/CIPN)以及化疗诱导的心血管不良反应(CICAE)等等副作用。
例如，紫杉醇(paclitaxel,
Figure BDA0002513996910000021
)是用于治疗乳腺癌和卵巢癌的最有效 药物。紫杉醇治疗的一种主要副作用是外周神经病变。大约30％的经紫杉 醇治疗的妇女会受到不可逆转的CIPN影响并且遭受不适和疼痛。迄今为 止，阐明紫杉醇及包括长春新碱在内的数种其他常用抗癌药物导致包括 CIN/CIPN和/或CICAE在内的CIAE的细胞机制已证明很困难，而且许多 紫杉醇
Figure BDA0002513996910000022
治疗的患者因不能耐受CIAE而面临着中断潜在延长生命的治疗的风险。
已证明用紫杉醇治疗的患者会出现与钙信号传导失调相关的心律不齐 和心功能障碍(化疗引起的心血管不良反应或CICAE)。参见，例如，Yeh， 等人，Cardiovascularcomplications of cancer therapy:incidence,pathogenesis, diagnosis,andmanagement.Journal of the American College of Cardiology 53, 2231-2247(2009)，及Zhang，等人，Paclitaxel accelerates spontaneous calcium oscillations incardiomyocytes by interacting with NCS-1 and the InsP3R. Journal of molecularand cellular cardiology 49,829-835(2010)。从用紫杉醇 处理的小鼠分离的心肌细胞表现出自发性钙振荡频率的增加。心肌细胞的 这些变化是由于NCS-1与InsP3R31的相互作用增强所致。
因而，需要在不改变治疗癌症的能力的情况下预防包括钙信号传导失 调、CIN/CIPN和/或CICAE在内的不希望的CIAE相关的化疗副作用的策 略。需要减轻经受一种或多种抗癌药物诸如紫杉醇
Figure BDA0002513996910000023
治疗的患者经常 遭受的外周神经病变的治疗方法。
发明内容
到目前为止，还没有证据表明已批准的药物能用于预防CIAE，所述 CIAE包括以下的至少一者或多者：钙信号传导失调(CSD)、CIN/CIPN和/ 或CICAE以及其它副作用(诸如认知功能减退/认知功能损伤的有关中枢神 经系统的不良反应及由髓鞘退化引起的副作用)。由于我们对某些类别的化 疗的脱靶毒性的独特理解，我们已发现如何通过联合施用某些神经保护性 组合物和抗癌药物来缓解和/或预防CIAE，所述CIAE包括钙信号传导失调、 CIN/CIPN和/或CICAE以及其它不良反应(包括中枢神经系统不良反应， 诸如认知影响(尤其包括认知功能减退)和由髓磷脂降解引起的副作用)。 本文所描述的新型治疗方案和药物组合物保护细胞免受不必要的损害并且 维持确认的化疗药物的抗癌功效。值得注意地，改善和/或预防与许多批准 的抗癌治疗相关联的CIAE(包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE 以及其它副作用(诸如认知功能减退/认知功能衰退的中枢神经系统不良反应以及由髓鞘退化引起的不良反应))既延长癌症患者的生命并提高癌症患 者的生活质量，又产生显著的近期临床益处例如肿瘤体积缩小。
在本发明的一方面，我们已发现神经元钙感受器1(NCS-1)是常用于治 疗常见肿瘤的三类药物：紫杉烷、长春花生物碱类和放射增敏剂的新型结 合蛋白。这些化疗药物类别中的两类，紫杉烷和长春花生物碱通过靶向微 管组装来遏制细胞分裂。明显地，尽管这些药物的作用机制不同，但是它 们都在经由独立于微管的机制结合至NCS-1后启动导致CIAE的级联，所 述CIAE包括钙信号传导失调、CIPN和/或CICAE以及其它副作用(诸如 认知功能减退/认知功能衰退的中枢神经系统副作用及由髓鞘降解引起的不 良反应)。利用NCS-1的晶体结构，我们已为以结构为导向研发在不结合至 NCS-1的情况下靶向微管组装并将CIAE减至最低的紫杉烷和长春花生物 碱类似物奠定基础，所述CIAE包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或 CICAE以及其它副作用(诸如认知功能减退/认知功能衰退的中枢神经系统 不良反应及由髓鞘降解引起的不良反应)。
更具体地说，我们已注意到使用化疗药物时Ca2+信号增强，其导致神 经元的超激活及致使神经元发生病理变化(钙信号传导失调)的酶的激活。 我们先前的研究显示了紫杉醇、NCS-1和1,4,5-三磷酸肌醇受体(InsP3R)之 间的功能相互作用。Ehrlich，et al，Paclitaxel induces calcium oscillations via an inositol 1,4,5-trisphosphatereceptor and neuronal calcium sensor 1-dependent mechanism,Proc Natl Acad SciU S A.2006November 28；103(48): 18356-18361。我们还发现加入紫杉醇激活的钙蛋白酶会导致NCS-1降解。 在初步研究中，我们能够通过抑制钙蛋白酶预防NCS-1降解。在这种背景 下，我们阐明了牵涉于NCS-1降解的分子机制并从而鉴定出保护细胞中的 NCS-1水平的最佳途径。因此，本文所描述的方法和组合物干扰这些病理 级联并且避免与化疗治疗相关联的外周神经病变。
在本发明的第二方面，我们已鉴定出阻止导致与使用紫杉烷、长春花 生物碱和放射增敏剂治疗癌症相关联的CIAE的病理级联的药物(“保护药 物”或“NCS-1-保护性组合物”)，包括如本文所描述的锂盐和AV411(异丁 司特(ibudilast))等，所述CIAE包括钙信号传导失调，尤其包括神经病变/ 外周神经病变(CIN/CIPN)和心血管不良反应诸如心律不齐/心功能失常 (CICAE)和相关症状，包括中枢神经系统不良反应诸如认知影响(尤其认知功能减退)和由髓磷脂降解引起的不良反应)。NCS-1-保护性组合物是如本 文另外描述的缓解或抑制CIAE的任何化合物或组合物。在用可靠地CIAE 诱导水平的紫杉烷处理的细胞和小鼠中的测试表明，当保护剂药物与如本 文描述的紫杉烷、长春花生物碱或放射增敏剂同时(即，在大约相同的时 间、之前包括之前很长时间或甚至之后)施用时，保护剂药物可抑制和/或 预防CIAE，所述CIAE包括CIPN和/或CICAE以及其它副作用(诸如认 知功能减退/认知损伤的中枢神经系统副作用及由髓磷脂降解引起的不利影 响)。如本文所描述的具有保护性的NCS-1-保护性组合物结合至NCS-1并 避免不希望的CIAE病理级联的进展。它们还具有很好的耐受性，在大多 数情况下已获得上市许可，并且非常适合于符合现有护理标准的组合制剂 或施用。进一步地，它们不干扰紫杉烷和长春花生物碱的微管作用(图2和2A)。
因此，根据本发明，通过施用预先选择的化疗药物类似物(包括药学 上可接受的盐)或通过及时施用或共施用一种或多种如本文所描述的 NCS-1-保护性组合物(包括药学上可接受的盐)可缓解和/或预防CIAE， 所述CIAE包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE以及其它相关症 状(包括中枢神经系统不良反应诸如认知影响(尤其认知功能减退)及由 髓磷脂降解引起的不良反应)。
在本发明的第三方面，我们已发现保护剂药物(如本文所描述的NCS-1- 保护性组合物)的非微管蛋白靶标差异显著(例如，当在从人乳腺癌样本 取出的组织中测量时差异近八倍)。这一发现可用来指示患者对化疗副作用 的易感性，所述化疗副作用诸如CIN/CIPN和/或CICAE及相关症状(包括 中枢神经系统不良反应，诸如认知影响(尤其认知功能减退)及由髓磷脂 降解引起的不良反应)。对使用如本文另外描述的紫杉烷、长春花生物碱或 放射增敏剂的化疗的不良反应的预测或良好预后可以在体外、体内或在电 脑中通过在从候选接受可能诱导CIAE包括CIPN和/或CICAE等如本文所 描述不良反应的活性成分治疗的患者获取的癌细胞样本中测定NCS-1表达 水平来确定。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，其包括通过向接 受能引起CIAE的抗癌有效成份治疗的患者联合施用药学上有效剂量的如 本文所描述的NCS-1-保护性组合物来预防或降低化疗引起的不良反应 (CIAE)，所述化疗诱导的不良反应(CIAE)包括化学上钙信号传导失调、诱 导的神经病变/外周神经病变(CIN/CIPN)和/或化学诱导的心血管不良反应 CICAE及相关症状(包括中枢神经系统不良反应，诸如认知影响(尤其认知功能减退)和由髓磷脂降解引起的不良反应)。
在某些实施方案中，向患者联合施用多于一种类型的NCS-1-保护性组 合物(包括比可诱导CIAE的抗癌活性成分更早施用)，联合施用的NCS-1- 保护性组合物的剂量可以相同或不同。在另一些实施方案中，联合施用多 于一种类型的可诱导CIAE的抗癌活性成分和NCS-1-保护性组合物。
在某些实施方案中，诱导CIAE的抗癌活性成分选自由以下组成的组： 紫杉烷、长春花生物碱、放射增敏剂(包括这些化合物或药剂的药学上可 接受的盐)或其混合物，并且NCS-1-保护性组合物为钙蛋白酶抑制剂(包 括药学上可接受的盐)。天然钙蛋白酶抑制剂为钙蛋白酶抑素。可使用的其 他钙蛋白酶抑制剂的非限制性实例包括AK275、钙蛋白酶抑制剂I、钙蛋白 酶抑制剂II、钙蛋白酶抑制剂III、钙蛋白酶抑制剂IV、钙蛋白酶抑制剂V、钙蛋白酶抑制剂XI和钙蛋白酶抑制剂XII。
在其他实施方案中，诱导CIAE的抗癌活性成分选自由以下组成的组： 紫杉烷(例如紫杉醇/
Figure BDA0002513996910000051
或多西他赛(docetaxel)/
Figure BDA0002513996910000052
)、长春花生 物碱(例如长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine) 和长春瑞滨(vinorelbine)，优选长春新碱)、放射增敏剂(例如尼莫拉唑 (nimorazole)、甲硝唑(metronidazole)或米索硝唑(misonidazole))及其混合物， 并且NCS-1-保护性组合物选自由以下组成的组：AV411、锂盐(例如，碳 酸锂、氯化锂或任何药学上可接受的锂形式)、丙戊酸、氯丙嗪、诸如钙蛋 白酶抑素的钙蛋白酶抑制剂及其混合物。
在优选实施方案中，诱导CIAE的抗癌活性成分选自由以下组成的组： 紫杉醇
Figure BDA0002513996910000061
多西他赛长春新碱、甲硝唑及其混合物， 并且NCS-1-保护性组合物选自由以下组成的组：钙蛋白酶抑制剂、丙戊酸、 氯丙嗪及其混合物。
在又一个实施方案中，诱导CIAE抗癌活性成分选自由以下组成的组： 紫杉醇
Figure BDA0002513996910000063
多西他赛
Figure BDA0002513996910000064
长春新碱、甲硝唑及其混合物， 并且NCS-1-保护性组合物选自由以下组成的组：AV411(异丁司特)、AV411 类似物(例如AV1013，或如PCT专利申请WO2007146087中另外描述的， 该专利申请以引用的方式并入本文)、锂盐、丙戊酸、氯丙嗪和钙蛋白酶抑 制剂诸如钙蛋白酶抑素、AK275、钙蛋白酶抑制剂I、钙蛋白酶抑制剂II、钙蛋白酶抑制剂III、钙蛋白酶抑制剂IV、钙蛋白酶抑制剂V、钙蛋白酶抑 制剂XI、钙蛋白酶抑制剂XII，及其混合物。
在另一个优选实施方案中，诱导CIAE的抗癌活性成分选自由以下组 成的组：紫杉醇
Figure BDA0002513996910000065
多西他赛
Figure BDA0002513996910000066
长春新碱及其混合物， 并且NCS-1-保护性组合物选自由以下组成的组：AV411(异丁司特)、锂盐、 丙戊酸、钙蛋白酶抑制剂(例如钙蛋白酶抑素、AK275、钙蛋白酶抑制剂I、 钙蛋白酶抑制剂II、钙蛋白酶抑制剂III、钙蛋白酶抑制剂IV、钙蛋白酶抑 制剂V、钙蛋白酶抑制剂XI、钙蛋白酶抑制剂XII及其混合物)和氯丙嗪。
在另一个实施方案中，本发明提供了增强接受诱导CIAE的抗癌活性 成分治疗的患者的耐受性的方法，所述方法包括向患者联合施用有效量的 NCS-1-保护性组合物。
在又一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，其包括通过向患者联 合施用有效量的NCS-1-保护性组合物来提高接受诱导CIAE的抗癌活性成 分治疗的患者获得良好预后的可能性。
在又一个实施方案中，本发明提供了通过向接受诱导CIAE抗癌活性 成分治疗的患者联合施用有效量的NCS-1-保护性组合物来抑制和/或降低 患者的外周神经病变的可能性的方法。
在又一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，其包括通过向接受诱 导CIAE抗癌活性成分治疗的患者联合施用有效量的NCS-1-保护性组合物 来缩小患者的肿瘤体积。
在优选实施方案中，本发明提供了治疗方法，其包括通过向接受紫杉 醇
Figure BDA0002513996910000071
多西他赛
Figure BDA0002513996910000072
或诸如长春新碱的长春花生物碱等进行 治疗的乳腺癌、卵巢癌、肺癌和/或前列腺癌患者联合施用药学上有效剂量 的选自由AV411(异丁司特)、AV411类似物(例如AV1013等)、锂盐、 丙戊酸、钙蛋白酶抑制剂(如本文另外描述的)、氯丙嗪及其混合物组成的 组的NCS-1-保护性组合物以降低或抑制化疗诱导的不良反应CIAE)，所述 化疗诱导的不利影响CIAE)包括以下的一种或多种：钙信号传导失调、化 学诱导的神经病变/外周神经病变(CIPN)和/或化学诱导的心血管不良反应 (CICAE)及相关症状(包括中枢神经系统不良反应，诸如认知影响(尤其认 知功能减退)和由髓鞘退化引起的不良反应)。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了治疗罹患与肿瘤表达相关的 癌症并且需要接受可能诱导CIAE的抗癌活性成分治疗的患者的方法，所 述方法包括通过在施用可能诱导CIAE的抗癌活性成分之前约一小时至约 四小时给患者摄入NCS-1-保护性组合物，来患者肿瘤体积缩减程度大于通 过能诱导CIAE的抗癌活性成分治疗(包括一种药剂或药剂组合)实现的 肿瘤体积缩减程度。
“使受试者中的肿瘤体积缩减程度达到大于通过诱导CIAE的抗癌活性 成分治疗实现的肿瘤体积缩减的程度”包括通过共施用NCS-1-保护性组合 物使得当与在相当的治疗期内在诱导CIAE抗癌活性成分治疗中观察到的 肿瘤体积相比较时肿瘤体积缩减至少20％，或19％，或18％，或17％，或 16％，或15％，或14％，或13％，或12％，或11％，或10％，或9％，或 8％，或7％，或6％，或5％，或4％，或3％，或2％，或1％，或0.5％，或 0.1％，或0.05％，或0.01％。
在某些实施方案中，在施用可能诱导CIAE的抗癌活性成分之前、同 时或之后向受试者联合施用NCS-1-保护性组合物。优选地，在施用诱导 CIAE的抗癌活性成分之前(例如，在一种(多种)诱导CIAE的抗癌活性 成分施用之前约四小时或更长，或约三小时，或约二小时，或约一小时或 更短时，如本文另外描述的)向患者施用NCS-1-保护性组合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及筛选可用于与NCS-1保护剂组合治 疗的候选化合物的方法，所述方法包括：(a)测定候选化合物对NCS-1的结 合亲和力值或候选化合物使InsP3R依赖性Ca2+释放的NCS-1激活上调的程 度值；以及(b)将所述候选化合物的结合亲和力值或InsP3R依赖性Ca2+释放 值与基于以下的对照值进行比较：(1)从第二样本中确知的紫杉烷、长春花 生物碱或放射增敏剂的结合亲和力和/或(2)从第二样本中确知的紫杉烷、长 春花生物碱或放射增敏剂的InsP3R依赖性Ca2+释放值，其中如果候选化合 物的结合亲和力测定值约等于或大于相当的对照值或者如果候选化合物的 InsP3R依赖性Ca2+释放值约等于或大于相当的对照值，则将该候选化合物 鉴定为用于与NCS-1保护剂共施用的潜在有用的治疗化合物。
在又一个实施方案中，本发明提供了判定罹患癌症并且备选接受抗癌 活性成分治疗的患者将因为此种治疗而显现CIAE的可能性的方法，所述 CIAE包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE及相关症状(包括中 枢神经系统不良反应，诸如认知影响(尤其认知功能减退)和由髓鞘降解 引起的不良反应)，所述方法包括：在施用抗癌活性成分之前测定患者癌细 胞中的NCS-1水平，将患者癌细胞与抗癌活性成分接触并在此后测量患者 癌细胞NCS-1水平，其中患者癌细胞中NCS-1水平的降低指示该患者在用 抗癌活性成分治疗后显现CIAE的可能性增加，所述CIAE包括钙信号传导 失调、CIN/CIPN和/或CICAE及相关症状(包括中枢神经系统不良反应， 诸如认知影响(尤其认知功能减退)和由髓鞘降解引起的不良反应)。这种 方法可在体外、体内或在硅片上进行。
在又一个实施方案中，本发明提供了检测罹患癌症并且为接受抗癌活 性成分治疗的候选者将因为此种治疗而显现CIAE的可能性的方法，所述 CIAE包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE及相关症状(包括中 枢神经系统不良反应，诸如认知影响(尤其认知功能减退)和由髓鞘退化 引起的不良反应)，所述方法包括在施用抗癌活性成分之前测定患者癌细胞 中的NCS-1水平，将测定的NCS-1水平同与良性InsP3R依赖性Ca2+释放 值相关的对照NCS水平进行比较，其中测定的NCS-1水平超过对照NCS 水平指示该受试者在用抗癌活性成分治疗后显现CIAE的可能性增加，所 述CIAE包括CIPN和/或CICAE及相关症状(包括中枢神经系统不良反应， 诸如认知影响(尤其认知功能减退)和由髓鞘降解引起的不良反应)。这种 方法可在体外、体内或在硅片上进行。
在又一实施方案中，本发明提供了判定癌症患者是否适合接受紫杉烷、 长春花生物碱或放射增敏抗癌剂化疗并且对其表现较好反应，所述方法包 括治疗前在患者样本(尤其包括来自癌症组织的癌细胞的样本)中测定治 疗前的NCS-1水平和/或InsP3R依赖性Ca2+释放值，将其与从已成功地用 紫杉烷、长春花生物碱和/或放射增敏剂抗癌剂治疗的患者获取的样本中的 对照NCS-1和/或InsP3R依赖性Ca2+释放值水平进行比较，如果所述患者中的NCS-1和/或InsP3R依赖性Ca2+释放值水平与对照NCS-1和/或InsP3R 依赖性Ca2+释放值水平相比有利(即，一般约等于或高于对照NCS-1和/ 或InsP3R依赖性Ca2+释放值水平)或不利(一般明显低于对照NCS-1和/ 或InsP3R依赖性Ca2+释放值水平)，确定该患者是否使用紫杉烷、长春花 生物碱和/或放射增敏抗癌剂的抗癌治疗。
在又一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含：
(a)药学有效量的一种或多种选自由以下组成的组的抗癌活性成分：紫 杉烷、长春花生物碱、放射增敏剂或其混合物；
(b)一种或多种选自由以下组成的组的NCS-1-保护性组合物：AV411(异 丁司特)、AV411(异丁司特)类似物(例如AV1013)、锂盐、丙戊酸、氯 丙嗪和钙蛋白酶抑制剂；以及任选地
(c)药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂。
在又一个实施方案中，本发明提供了筛选可用于治疗癌症并且导致化 疗诱导的不利影响的可能性降低的组合物的方法，所述化疗诱导不良反应 包括外周神经病变和/或心血管不良反应，所述方法包括：
(a)使癌细胞群体的第一样本与候选组合物接触或暴露于候选组合物 中；
(b)测定候选组合物对NCS-1的结合亲和力值或候选组合物使InsP3R 依赖性Ca2+释放的NCS-1激活上调的程度值；以及
(c)将结合亲和力值或InsP3R依赖性Ca2+释放值与基于以下的对照值进 行比较：(1)在癌细胞群体的第二样本中诸如紫杉醇
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和多西他赛
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的紫杉烷、长春花生物碱(优选，长春新碱)和/或放射增敏剂 的结合亲和力，和/或(2)从未经处理的癌细胞群体的第二样本中确知的InsP3R依赖性Ca2+释放值，其中如果候选组合物的结合亲和力测定值小于 相当的对照值，或者如果候选组合物的InsP3R依赖性Ca2+释放值约等于或 小于相当的对照值，则将该候选组合物鉴定为潜在有用的抗癌组合物。
在优选实施方案中，如果测定的结合亲和力或InsP3R依赖性Ca2+释放 值与对照值相差不大于约20％，或19％，或18％，或17％，或16％，或15％， 或14％，或13％，或12％，或11％，或10％，或9％，或8％，或7％，或 6％，或5％，或4％，或3％，或2％，或1％，或0.5％，或0.1％，或0.05％， 或0.01％，则认为该测定值约等于或小于对照值。
如后文进一步解释的，我们已鉴定出紫杉烷、长春花生物碱和放射增 敏剂的新型结合蛋白，并且还发现数种单独地适合于可预防CIAE、钙信号 传导失调的新型疗法的药物，所述钙信号传导失调包括CIN/CIPN和/或 CICAE及相关症状(包括中枢神经系统不良反应，诸如认知影响(尤其认 知功能减退)和由髓鞘退化引起的不良反应)。新型结合蛋白NCS-1代表解 释紫杉烷和长春花生物碱诱导的外周神经病变的新鉴定的分子级联。不结合至NCS-1或与NCS-1的结合力降低的这些化疗药物的类似物将会避免或 减少化疗患者中CIAE的发生，所述CIAE包括钙信号传导失调、CIN/CIPN 和/或CICAE及相关症状(包括中枢神经系统不良反应，诸如认知影响(尤 其认知功能减退)和由髓磷脂降解引起的不良反应)。保护剂药物干扰 NCS-1依赖性病理级联，并最终预防CIAE、钙信号传导失调，包括CIN/CIPN 和/或CICAE及相关症状(包括中枢神经系统不良反应，诸如认知影响(尤 其认知功能减退)和由髓磷脂降解引起的不良反应)。我们已鉴定的保护剂 具有低毒性，并且几十年前已被批准用于长期施用。这些类似物和保护药 物在维持紫杉烷、长春花生物碱和/或放射增敏剂的有效癌症治疗的同时能 够预防CIAE的能力的第一种药理学途径，所述CIAE包括钙信号传导失调、 CIN/CIPN和/或CICAE及相关症状(包括中枢神经系统不良反应，诸如认知影响(尤其认知功能减退)和由髓磷脂降解引起的不良反应)。
本发明的这些和其他方面进一步描述于本发明的详细描述中。
附图说明
图1：锂盐保护小鼠免于发生神经病变；10只小鼠/组；每次ip注射紫 杉醇4.5mg/kg，注射4次，在紫杉醇前1小时ip注射锂盐12.8mg/kg。
图2：锂盐保护小鼠免受紫杉醇诱导的损害；明显的髓鞘损害增大结构。
图3：低剂量紫杉醇增加钙蛋白酶活性。锂处理防止钙蛋白酶的激活。
图4：NCS-1表达在人乳腺组织样本中不同。
图5：紫杉醇加速微管组装。锂和异丁司特都没有改变微管组装。
图6：高剂量紫杉醇有毒性。锂保护小鼠免受毒性作用。10只小鼠/组； 每次ip注射紫杉醇30mg/kg，注射4次，在紫杉醇前1小时ip注射12.8mg/kg 锂盐。
图7：联合治疗保护钙信号传导。
图8：天然钙蛋白酶拮抗剂钙蛋白酶抑素的表达保护细胞中的钙信号传 导。
图9：色氨酸荧光证实紫杉醇结合至NCS-1。
图10：NMR证实异丁司特结合至NCS-1。
图11：低剂量紫杉醇减少钙释放，锂处理预防钙释放的丧失。
图12：低剂量紫杉醇降低外周神经中的NCS-1水平，但没有降低脑中 的NCS-1水平，用锂盐维持了NCS-1表达。
图13：异丁司特保护小鼠免于发生神经病变；5只小鼠/组；每次ip注 射紫杉醇4.5mg/kg，注射4次，在紫杉醇前1小时ip注射异丁司特10mg/kg。
图1A：AV411(异丁司特)对Taxol所致的NCS-1降解具有保护作用。 蛋白质印迹分析揭示Taxol处理(800ng/mL，6小时)降低了NCS-1水平 (条2)。单独1uM AV411的加入没有显著降低NCS-1水平(条3)。AV411 与Taxol的组合部分地对抗了Taxol诱导的NCS-1水平降低(条4)。所示 数据为三次实验的平均值。
图2A：1uM AV411对细胞内钙信号的保护。为诱导Ca2+从细胞内储 库瞬时释放而用1uM ATP(在第一箭头处)刺激的SHSY-5Y细胞的代表 性Ca2+响应。在200秒后，加入毒胡萝卜素(TG，细胞内Ca2+泵的抑制剂) 以指示细胞内储库已被填充并且细胞能存活(第二箭头)。用800ng/mL taxol 处理6小时的细胞(蓝色迹线)具有幅度比未经处理的细胞(黑色迹线)小的响应。在taxol处理期间向细胞中加入的1uM AV411防止了信号传导 的降低(紫色迹线)。每条线均代表至少45个细胞(在三个单独实验中测 量的至少15个细胞)的平均值。
图1B：氯化锂(LiCl)对Taxol所致的NCS-1降解具有保护作用。蛋白 质印迹分析揭示Taxol处理(800ng/mL，6小时)降低了NCS-1水平(条 2)。单独500uM或5.0mM LiCl的加入没有降低NCS-1水平(条3和5)。 然而，LiCl与Taxol的组合预防了Taxol诱导的NCS-1水平的降低(条4 和6)。所示数据为三次实验的平均值。
图2B：500uM LiCl对细胞内钙信号的保护。为诱导Ca2+从细胞内储 库瞬时释放而用200nM卡巴胆碱(在第一箭头处)刺激的SHSY-5Y细胞 的代表性Ca2+响应。在200秒后，加入毒胡萝卜素(TG，细胞内Ca2+泵的 抑制剂)以指示细胞内储库已被填充并且细胞能存活(第二箭头)。用 800ng/mL Taxol处理6小时的细胞(蓝色迹线)具有幅度比未经处理的细 胞(黑色迹线)小且持续时间比它短的响应。单独加入500uM LiCl(粉色 迹线)诱导了Ca2+瞬变的小幅下降。然而，在Taxol处理期间向细胞中加入 的500uM LiCl预防了信号传导的降低(栗色迹线)。每条线均代表至少45 个细胞(在三个单独实验中测量的至少15个细胞的平均值。
图3A：5.0mM LiCl对细胞内钙信号的保护。在存在和不存在5.0mM LiCl的情况下用800ng/mL Taxol处理6小时的SHSY-5Y细胞的代表性Ca2+响应。该实验与针对图2描述的实验相同，不同的是使用5mM LiCl。
图4A：肿瘤体积影响。
图5A：所附的图的底部三个图来自对注射了taxol的小鼠进行的超声 心动图。这些小鼠与用来进行异种移植研究(在该图的顶部示出)的小鼠 相同。发明人发现taxol注射后1小时舒张末期直径和缩短分数发生改变。 它们是对收缩性的两种测量。锂预处理使该值回到对照水平。心率没有改 变。
具体实施方式
使用以下术语描述本发明。应理解，未具体定义的术语将被给予与如 普通技术人员所理解的该术语在本发明的背景内的使用相一致的含义。
除非另外指出，否则如本文所使用的术语“化合物”或“药剂(agent)”是指 本文所公开的任何具体化合物，并且在适用时包括其互变异构体、区域异 构体、几何异构体，以及如果适用的话，还包括其旋光异构体(例如对映 异构体)，以及其药学上可接受的盐(使得锂或另一种药剂是指该药剂(如 果适用的话)及其任何药学上可接受的盐)。在上下文中使用时，术语化合 物一般是指单一化合物，但是如果在上下文中适用的话，也可包括其他化合物诸如立体异构体、区域异构体和/或旋光异构体(包括外消旋混合物) 以及所公开化合物的特定对映异构体和/或对映异构体富集的混合物以及非 对映体和差向异构体。该术语在上下文中还指已被修饰成使化合物容易施 用和递送至活性部位的化合物前药形式。
术语“患者”或“个体”在本说明书上下文中用于描述接受使用根据本发 明的方法和组合物的治疗(包括预防性治疗(预防))的动物，一般指哺乳 动物，优选人。对于诸如人患者的特定动物所特有的那些病状或疾病状态 的治疗，术语患者是指该特定动物。
除非另外指出，否则术语“有效的”或“药学上有效的”在本文用于描述在 上下文中用来产生或实现预期结果的化合物或组合物的量，不论所述结果 是涉及对包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE的CIAE影响的抑 制，还是涉及加强如本文所描述或待用于如本文所公开的诊断等中的癌症 联合治疗的效果。这个术语涵括了本申请中另外描述的所有其他有效量或 有效浓度术语(包括术语“治疗有效的”)。
如本文所使用的术语“治疗”、“医治”和“处理”等是指为处在癌症风险中 或受癌症折磨并且遭受包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE在内 的CIAE或处在出现所述CIAE的风险中的患者提供益处的任何作用，包括 减轻或抑制包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE在内的CIAE和/ 或癌症的至少一种症状，延迟包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE 在内的CIAE的相关症状或癌症的相关症状的进展，或者降低包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE在内的CIAE的发作的可能性。如本文 所使用的治疗包括预防性和治疗性治疗。
术语“治疗诱导的副作用”包括“化疗诱导的不良反应”或“CIAE”是指， 在按照癌症治疗给患者施用某些类型的治疗剂后发生的不利副作用，所述 某些类型的治疗剂尤其包括化疗(该术语包括使用放射增敏剂的放射治 疗)，特别是如本文另外描述的紫杉烷类、长春花生物碱和放射增敏剂。术 语化疗和癌症治疗在本文上下文内可作为同义词使用，并且术语治疗涵括 化疗和癌症治疗。术语CIAE包括钙信号传导失调、化疗诱导的神经病变(包括外周神经病变)(CIN/CIPN)、及化疗诱导的心血管不良反应(CICAE)， 所述不良反应包括心律失常和心血管功能障碍，包括心血管钙信号传导增 强和/或减弱及自发性钙振荡增强。
化疗诱导的神经病变(CIN)或外周神经病变(CIPN)的症状包括但不限 于，灼热感、刺痛感(“如坐针毡(pins and needles)”的感觉)、感觉丧失(可 以是麻木，或者只是感知压力、触摸、热或冷的能力减弱)、用手指拿起或 握住东西有困难、拿不住东西、平衡问题、走路时绊倒或摔倒的问题、压 力或温度引起的伤害比平时多(大多是冷；这称为冷敏感性)、肌肉萎缩、 肌肉无力、吞咽困难、便秘、排尿困难、血压变化及反射减少或无反射的 神经传导速度改变。这些症状中的许多也与钙信号传导失调相关联。
化疗诱导的心血管不良反应或CICAE的症状包括心律失常和心血管功 能障碍，尤其包括心血管钙信号传导失调(钙信号传导增强或减弱)和/或 自发性钙振荡增强。术语心律失常(也称为，心律不整和心律不齐)是指 心脏中存在异常电活动的一大组混杂病状中的任一种。心跳可能太快或太 慢，并且可能是规则的或不规则的。一些心律失常，尤其化疗诱导的心律 失常危及生命，并且它们可导致心脏骤停。还有一些心律失常可能与显著 症状根本无关联，但是可能使患者易患潜在危及生命的中风或栓塞。
“紫杉烷”包括但不限于，紫杉醇
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多西他赛
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诸如 IDN5390和GRN 1005的紫杉烷衍生物、EP 2330100A1中描述的紫杉烷衍 生物，及Bioscience,Biotechnology,and Biochemistry,第76卷(2012)，第2 期第349-352页中描述或提及的紫杉烷衍生物。
“放射增敏剂”包括但不限于尼莫拉唑、甲硝唑和米索硝唑。在本申请 中，这些化合物被定义为化疗剂和抗癌剂。
“长春花生物碱”包括但不限于，长春碱、长春新碱、长春地辛和长春 瑞滨，及Holland-Frei Cancer Medicine.第6版，Kufe DW,Pollock RE, Weichselbaum RR，等人编著.Hamilton(ON):BC Decker；2003中描述或提 到的长春花生物碱。
紫杉烷、长春花生物碱和/或放射增敏剂等药剂属于在治疗期间导致 NCS-1或NCS-1活性的修饰(包括转译后修饰)、被称为诱导CIAE的抗癌 活性成分的化合物或药剂群组。其他药剂，可以是或不是抗癌剂但是在治 疗(不管出于什么目的)期间造成相同不良反应，在本文称为“治疗诱导不 良反应的治疗剂”(诱导TIAE的治疗剂)。(对NCS-1或NCS-1活性的)这 种修饰导致患者出现CIAE(TIAE)，其一般包括钙信号传导失调，尤其包括 神经病变/外周神经病变(CIN/CIPN)和心血管不良反应诸如心律失常/心功 能障碍(CICAE)及相关症状(包括中枢神经系统不良反应，诸如认知影响(尤 其认知功能减退)和由髓鞘降解引起的不良反应)。
“NCS-1相关蛋白”包括但不限于，NCS-1、FRQ1、ncs-1、ncs-2、ncs-3、 Frequenin1、Frequenin 2、神经钙蛋白、海马钙结合蛋白、KChIP、NCS-1 人重组体及其同源物。
贯穿本说明书使用的术语“癌症”是指引起癌性或恶性赘生物形成和生 长的病理过程，所述癌性或恶性赘生物即为由于细胞增殖而生长的异常组 织，其经常比正常生长更快并且在引发新生长的刺激停止之后继续生长。 恶性赘生物表现出部分或完全缺乏结构组织及与正常组织的功能协同，并 且大多数侵害周围组织，转移到数个部位，并可能在尝试除去之后复发及 引起患者死亡，除非得到充分治疗。
如本文所使用的术语肿瘤形成用于描述所有的癌性疾病状态并且包括 或涵盖与恶性血原性瘤、腹水瘤和实体瘤有关的病理过程。代表性癌症包 括，例如，胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫 颈癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、脑/CNS癌、 头颈癌、喉癌、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、多发性骨髓瘤、白血病、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、急性淋巴 细胞性白血病、急性髓性白血病、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、小细胞肺 癌、绒膜癌、横纹肌肉瘤、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)、神经母细胞瘤、毛 细胞白血病、口/咽癌、食管癌、喉癌、肾癌和淋巴瘤等，它们可用一种或 多种根据本发明的化合物进行治疗。在某些优选方面，所治疗的癌症为肺 癌、乳腺癌、卵巢癌和/或前列腺癌。
术语“肿瘤”用于描述恶性或良性的生长或肿胀。
术语“另外的抗癌化合物”、“另外的抗癌药物”或“另外的抗癌剂”用于描 述可用于治疗癌症的任何化合物(包括其衍生物)。“另外的抗癌化合物”、 “另外的抗癌药物”或“另外的抗癌剂”可为可与诱导CIAE的抗癌成分诸如 紫杉烷、长春花生物碱和/或放射增敏剂相区分的、在本文其他方面用作化 疗/癌症治疗剂的抗癌剂。在许多情况下，根据本发明的另一种抗癌化合物 的共施用导致协同的抗癌作用。用于与根据本发明的制剂共施用的示例性 抗癌化合物包括在广义上被描述为抗代谢物的抗代谢物药剂、拓扑异构酶I 和II的抑制剂、烷化剂和微管抑制剂(例如，taxol)，以及酪氨酸激酶抑制 剂(例如，索拉非尼(surafenib))、EGF激酶抑制剂(例如，特罗凯(tarceva) 或埃罗替尼(erlotinib))及酪氨酸激酶抑制剂或ABL激酶抑制剂(例如，伊 马替尼(imatinib))。
用于共施用的抗癌化合物包括，例如，阿地白介素(Aldesleukin)；阿仑 单抗(Alemtuzumab)；阿利维A酸(alitretinoin)；别嘌呤醇(allopurinol)；六甲 蜜胺(altretamine)；阿米福汀(amifostine)；阿那曲唑(anastrozole)；三氧化砷； 天冬酰胺酶；活卡介苗(BCG Live)；蓓萨罗丁(bexarotene)胶囊；蓓萨罗丁 凝胶剂；博来霉素(bleomycin)；白消安静脉内用药(busulfan intravenous)； 白消安口服用药(busulfanoral)；卡普睾酮(calusterone)；卡培他滨 (capecitabine)；卡铂(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；卡莫司汀与聚苯 丙生(Polifeprosan)20的植入物；塞来昔布(celecoxib)；苯丁酸氮芥 (chlorambucil)；顺铂(cisplatin)；克拉屈滨(cladribine)；环磷酰胺 (cyclophosphamide)；阿糖孢苷(cytarabine)；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪(dacarbazine)；更生霉素(dactinomycin)；放线菌素D(actinomycin D)；阿法 达贝泊汀(Darbepoetin alfa)；柔红霉素脂质体；柔红霉素(daunorubicin)、道 诺霉素(daunomycin)；地尼白介素(Denileukin diftitox)、右雷佐生 (dexrazoxane)；多西他赛；阿霉素(doxorubicin)；阿霉素脂质体；丙酸屈他 雄酮(Dromostanolone propionate)；埃利奥特B溶液(Elliott's B Solution)；表 柔比星(epirubicin)；阿法依泊汀雌莫司汀(Epoetin alfa estramustine)；磷酸依 托泊苷(etoposide phosphate)；依托泊苷(VP-16)；依西美坦(exemestane)；非 格司亭(Filgrastim)；氟尿苷(floxuridine)(动脉内)；氟达拉滨(fludarabine)； 氟尿嘧啶(fluorouracil)(5-FU)；氟维司群(fulvestrant)；吉妥珠单抗奥唑米星 (gemtuzumab ozogamicin)；格列卫(gleevec)(伊马替尼)；醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)；羟基脲(hydroxyurea)；替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan)； 伊达比星(idarubicin)；异环磷酰胺(ifosfamide)；甲磺酸伊马替尼；干扰素 α-2a；干扰素α-2b；伊立替康(irinotecan)；来曲唑(letrozole)；甲酰四氢叶酸 (leucovorin)；左旋咪唑(levamisole)；洛莫司汀(lomustine)(CCNU)；二氯甲 基二乙胺(meclorethamine)(氮芥)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；美法 仑(melphalan)(L-PAM)；巯嘌呤(mercaptopurine)(6-MP)；美司钠(mesna)； 甲氨蝶呤(methotrexate)；甲氧沙林(methoxsalen)；丝裂霉素C(mitomycin C)； 米托坦(mitotane)；米托蒽醌(mitoxantrone)；苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)；若莫单抗(Nofetumomab)；LOddC；奥普瑞白介素 (Oprelvekin)；奥沙利铂(oxaliplatin)；紫杉醇；帕米膦酸二钠(pamidronate)； 培加酶(pegademase)；培门冬酶(Pegaspargase)；培非格司亭(Pegfilgrastim)； 喷司他丁(pentostatin)；哌泊溴烷(pipobroman)；普卡霉素(plicamycin)；光神 霉素(mithramycin)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；丙卡巴肼(procarbazine)； 奎纳克林(quinacrine)；拉布立酶(Rasburicase)；利妥昔单抗(Rituximab)；沙 格司亭(Sargramostim)；链佐星(streptozocin)；索拉非尼(surafenib)；替比夫 定(talbuvidine)(LDT)；滑石；它莫西芬(tamoxifen)；特罗凯(tarceva)(埃罗 替尼(erlotinib))；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)(VM-26)； 睾内酯；硫鸟嘌呤(6-TG)；噻替派(thiotepa)；拓扑替康(topotecan)；托瑞米 芬(toremifene)；托西莫单抗(Tositumomab)；曲妥单抗(Trastuzumab)；维甲 酸(tretinoin)(ATRA)；乌拉莫司汀(Uracil Mustard)；戊柔比星(valrubicin)； 泛托西他滨(valtorcitabine)(单价LDC)；长春碱；长春瑞滨；唑来膦酸 (zoledronate)；及其混合物等。
术语“联合施用”或“联合治疗”用于描述这样的治疗，其中同时或在本文 进一步定义或可由本领域普通技术人员确定的给药或施用时程内使用有效 量的至少两种活性化合物治疗癌症和/或包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和 /或CICAE在内的CIAE或如本文另外描述的另一种疾病状态或病状。虽然 术语联合施用优选包括将两种活性化合物同时给药给给患者，但是不是必 须将所述化合物同一时间施用给患者，但有效量的各种化合物将同时存在 于患者体内。另外，在某些实施方案中，联合施用还指这种情况：在显著 不同的时间施用两种化合物，但这两种化合物的作用同时存在。因而，术 语联合施用包括这样的施用，其中一种活性剂(尤其NCS-1保护性组合物) 与如本文另外描述的诱导CIAE的抗癌活性成分在大约相同的时间(同时) 施用，或者比本文另外描述的诱导CIAE的抗癌活性成分早施用约一分钟 至数分钟至约八小时、约30分钟至约6小时、约一小时至约4小时，或甚 至早很多，包括高达一天或明显更长的时间。值得注意的是，在某些实施 方案中，NCS-1保护性组合物可在诱导CIAE抗癌活性成分之后施用并且 仍然具有改善或保护作用。
联合施用的抗癌化合物可包括，例如，阿地白介素；阿仑单抗；阿利 维A酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；阿米福汀；阿那曲唑；三氧化砷；天冬酰 胺酶；活卡介苗；蓓萨罗丁胶囊；蓓萨罗丁凝胶剂；博来霉素；白消安静 脉内用药；白消安口服用药；卡普睾酮；卡培他滨；卡铂；卡莫司汀；卡 莫司汀与聚苯丙生20的植入物；塞来昔布；苯丁酸氮芥；顺铂；克拉屈滨； 环磷酰胺；阿糖孢苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生霉素；放线菌素 D；阿法达贝泊汀；柔红霉素脂质体；柔红霉素、道诺霉素；地尼白介素、 右雷佐生(多西他赛；阿霉素；阿霉素脂质体；丙酸屈他雄酮；埃利奥特B 溶液；表柔比星；阿法依泊汀雌莫司汀；磷酸依托泊苷；依托泊苷(VP-16)； 依西美坦；非格司亭；氟尿苷(动脉内)；氟达拉滨；氟尿嘧啶(5-FU)；氟 维司群；吉妥珠单抗奥唑米星；格列卫(伊马替尼)；醋酸戈舍瑞林；羟基 脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a； 干扰素α-2b；伊立替康；来曲唑；甲酰四氢叶酸；左旋咪唑；洛莫司汀 (CCNU)；二氯甲基二乙胺(氮芥)；醋酸甲地孕酮；美法仑(L-PAM)；巯 嘌呤(6-MP)；美司钠；甲氨蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；米托坦；米托 蒽醌；苯丙酸诺龙；若莫单抗；LOddC；奥普瑞白介素；奥沙利铂；紫杉 醇；帕米膦酸二钠；培加酶；培门冬酶；培非格司亭；喷司他丁；哌泊溴 烷；普卡霉素；光神霉素；卟吩姆钠；丙卡巴肼；奎纳克林；拉布立酶； 利妥昔单抗；沙格司亭；链佐星；索拉非尼；替比夫定(LDT)；滑石；它莫 西芬；特罗凯(埃罗替尼)；替莫唑胺；替尼泊苷(VM-26)；睾内酯；硫鸟 嘌呤(6-TG)；噻替派；拓扑替康；托瑞米芬；托西莫单抗；曲妥单抗；维 甲酸(ATRA)；乌拉莫司汀；戊柔比星；泛托西他滨(单价LDC)；长春碱； 长春瑞滨；唑来膦酸；及其混合物等。
本发明制剂与另一种抗癌剂的联合施用常常导致其他抗癌剂的抗癌活 性的协同增强这一意外结果。一种或多种本发明制剂也可与另一种生物活 性剂(例如，如本文另外描述的抗病毒剂、抗过度增生疾病药剂、治疗慢 性炎性疾病的药剂等)联合施用。
“酪氨酸激酶抑制剂”包括但不限于伊马替尼、阿西替尼(axitinib)、博舒 替尼(bosutinib)、西地尼布(cediranib)、达沙替尼(dasatinib)、埃罗替尼 (erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来他替尼(lestaurtinib)、 尼罗替尼(nilotinib)、司马沙尼(semaxanib)、舒尼替尼(sunitinib)、托西尼布(toceranib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、索拉替尼(sorafenib,
Figure BDA0002513996910000191
)、拉帕替尼(lapatinib)、莫替沙尼(motesanib)、凡德他尼(vandetanib,
Figure BDA0002513996910000192
)、MP-412、来他替尼(lestaurtinib)、XL647、XL999、坦度替尼 (tandutinib)、PKC412、AEE788、OSI-930、OSI-817、苹果酸舒尼替尼(sunitinib maleate,
Figure BDA0002513996910000193
)和N-(4-(4-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N'-(2-氟 -5-(三氟甲基)苯基)脲，其制备描述于美国专利申请文件第2007/0155758号 中。
药物组合物代表本发明的另一方面，所述药物组合物包含有效剂量的 至少一种抗癌活性成分(例如，紫杉烷、长春花生物碱和/或放射增敏剂) 和至少一种根据本发明的NCS-1-保护性组合物，和/或一种或多种本文另外 描述的其他另外的抗癌化合物，均以有效剂量与药学有效量的载体、添加 剂或赋形剂组合。
本发明治疗方法中使用的组合物和本发明药物组合物可以常规方式使 用一种或多种药学上可接受的载体配制，并且也可以控释制剂形式施用。 可在这些药物组合物中使用的药学上可接受的载体包括但不限于，离子交 换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、诸如人血清白蛋白的血清蛋白、诸如 磷酸盐的缓冲物质、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘 油酯混合物、水、盐或诸如硫酸醇溶谷蛋白(prolamine sulfate)的电解质、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯 吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧基甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯/盐、 蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明治疗方法中使用的组合物和本发明药物组合物可口服、肠胃外、 通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道给药或经由植入式贮库给药。 如本文所使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内 (intra-synovial)、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优 选地，所述组合物经口服、腹膜内或静脉内给药。
本发明治疗方法中使用的组合物的注射用无菌形式可以为水性混悬液 或油性混悬液。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和 悬浮剂配制这些混悬液。注射用无菌制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的 稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。 可采用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯 化钠溶液。另外，照惯例使用无菌的非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为了 此目的，可以使用任何温和的非挥发性油，其包括合成的甘油单酯和甘油二酯。诸如油酸的脂肪酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然的药 学上可接受的油也可以，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化的 形式。这些油溶液或混悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如Ph. Helv或类似的醇。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，所述剂 型包括但不限于：胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在用于口服使用的 片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，诸 如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米 淀粉。当需要将水性混悬液用于口服使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮 剂组合在一起。如有需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
替代地，本发明的药物组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。所 述栓剂可通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合在一起来制备，所述合 适的无刺激性赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，并因此将 在直肠内融化而释放出药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可局部施用，尤其是用于治疗皮肤癌。对于这 些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。对于下肠道的局部 应用可以以直肠栓剂制剂(见上文)或以合适的灌肠制剂实现。也可使用 局部可接受的透皮贴剂。
对于局部应用，可以将药物组合物配制成含有悬浮或溶解在一种或多 种载体中的活性组分的合适的膏剂。用于本发明化合物的局部施用的载体 包括但不限于：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙 烯化合物、乳化蜡和水。
替代地，可以将所述药物组合物配制成含有悬浮或溶解在一种或多种 药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或霜剂。合适的载体包括 但不限于：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、 鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼部使用，可以将所述药物组合物配制成在等渗的pH调节的无菌 生理盐水中的微粒化混悬剂，或优选地，配制成在等渗的pH调节的无菌生 理盐水中的溶液剂，其可含有或不含防腐剂如苯扎氯铵。替代地，对于眼 部使用，可以将所述药物组合物配制成膏剂如矿脂。
本发明药物组合物还可以通过鼻气雾剂或鼻吸入剂施用。此类组合物 根据药物制剂领域熟知的技术制备，并且可使用苯甲醇或其他合适的防腐 剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物，和/或其他常规增溶剂或 分散剂将其制备成在生理盐水中的溶液。
可与载体材料组合而产生单一剂型的本发明药物组合物中的化合物的 量将随着所治疗的宿主和癌症类型及具体施用途径而变化。优选地，所述 组合物可被配制成含有介于约0.05毫克至约750毫克或更高之间，更优选 约1毫克至约600毫克，甚至更优选约10毫克至约500毫克的至少一种抗 癌活性成分和至少一种NCS-1-保护性组合物，所述的至少一种抗癌活性成 分和至少一种NCS-1-保护性组合物任选地与至少一种另外的抗癌活性成分和/或NCS-1-保护性组合物组合。
还应理解，对于任何具体患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因 素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、 饮食、施用时间、排泄率、药物组合，及治疗医生的判断和受治疗的具体 疾病或病状的严重性。
在某些非限制性实施方案中，患者或测试样本中测得的NCS-1水平或 InsP3R依赖性Ca2+释放值相比于相当的在对照患者或样本(其可包括一名 或多名患者、一名或多名癌症患者或一名或多名已成功地用紫杉烷、长春 花生物碱和/或放射增敏抗癌剂治疗的患者)中测得的NCS-1水平或InsP3R 依赖性Ca2+释放值增大或减小，可为数量增大或减小约±5,000-10,000％， 或约±2,500-5,000％，或约±1,000-2,500％，或约±500-1,000％，或约± 250-500％，或约±100-250％，或约±50-100％，或约±25-50％，或约±10-25％， 或约±10-20％，或约±10-15％，或约±5-10％，或约±1-5％，或约±0.5-1％， 或约±0.1-0.5％，或约±0.01-0.1％，或约±0.001-0.01％，或约± 0.0001-0.001％。
从对照获得的值是代表已知健康状态的参考值，并且从测试样本或患 者获得的值是代表已知疾病状态的参考值。如本文所使用的术语“对照”可 意指为了与待分析样本相比较而从至少一名健康受试者或罹患癌症的受试 者获取的优选相同来源(例如，癌细胞、血液、血清、组织等)的样本。 为了获得相当的结果，应当以相同的方式获取、操作和处理对照和样本。 在某些实例中，用于获取对照值的个体数目可以为至少一个，优选至少两个，更优选至少五个，最优选至少十个，特别是至少二十个。然而，该值 也可以获自至少一百个、一千个或一万个个体。
可使用免疫测定、活性测定和/或结合测定检测基因的翻译产物和/或所 述翻译产物的片段或衍生物或变异体的水平和/或活性和/或表达，和/或所 述翻译产物和/或它们的片段或衍生物或变异体的水平或活性。这些测定可 通过使用附着于抗蛋白抗体或结合抗蛋白抗体的二级抗体上的酶(例如， 抗体连接至激活荧光发色团从而提供用于检测的荧光染料的酶)、色动力 学、放射性、磁性或发光(荧光团或荧光半族)标记(这些分子一般称为 报告子(reporter)或报告分子)测量所述蛋白分子与抗蛋白抗体之间的结合 的量。这些都是标准的并且为本领域所熟知。另外，可使用其他高亲和力 配体。可使用的免疫测定包括，例如，ELISA、蛋白质印迹和其他本领域 普通技术人员已知的技术(参见Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,N.Y.,1999 及Edwards R,Immunodiagnostics:A Practical Approach,Oxford University Press,Oxford；England,1999)。所有这些检测技术都还可以以微阵列、蛋白 质阵列、抗体微阵列、组织微阵列、基于电子生物芯片或蛋白质芯片的技 术的格式使用(参见Schena M.,Microarray Biochip Technology,Eaton Publishing,Natick,Mass.,2000)。
本发明的某些诊断和筛选方法利用能够特异性地结合至如本文所描述 的NCS-1相关蛋白或其活性片段的抗体，优选单克隆抗体。利用抗体测量 NCS-1蛋白水平的方法能够非侵入性地诊断癌细胞(例如，来自乳腺、卵 巢、宫颈或肺组织的癌细胞)的病理状态。在本发明的优选实施方案中， 所述抗体是人或人源化抗体。优选的抗体可用于例如标准放射免疫测定或 酶联免疫吸附测定或其他利用抗体测量样本中NCS-1蛋白水平的测定。在 具体实施方案中，本发明抗体用于检测和测量癌症样本(例如，乳腺、卵 巢、宫颈或肺细胞)中存在的NCS-1蛋白水平。在本发明中，可优选使用 自动化定量分析系统或AQUA系统或方法(参见，例如，Camp，等人， Automated subcellular localization and quantificationof protein expression in tissue microarrays.Nat Med 2002；8:1323-7)定量癌症组织样本中存在的 NCS-1蛋白。
人源化抗体是与亲本抗体(即通常为小鼠来源)具有相同的结合特异 性，但增加了人特性的抗体或抗体片段。人源化抗体可由例如链改组或使 用噬菌体展示技术获得。例如，将包含对NCS-1蛋白有特异的非人抗体的 重或轻链可变结构域的多肽与人互补(轻或重)链可变结构域库组合在一 起。选择对感兴趣抗原有特异性的杂交配对物。然后将来自所选择的配对 物的人链与人互补可变结构域(重或轻)库组合在一起，然后可针对对抗 原的结合特异性选择人源化抗体多肽二聚体。所描述的制备可用于本发明 方法中的人源化抗体的技术公开于例如美国专利第5,565,332号、第 5,585,089号、第5,694,761号和第5,693,762号中。此外，所描述的在转基 因小鼠中制备人抗体的技术描述于例如美国专利第5,545,806号和第 5,569,825号中。
为了鉴定可用于本发明方法中的通过调整NCS-1的活性和表达或 InsP3R依赖性Ca2+释放值治疗或预防包括CIPN和/或CICAE的CIAE的小 分子和其他药剂，可将NCS-1及其生物活性片段用于多种筛选技术中的任 一种中筛选治疗化合物。此类筛选测试中采用的片段可能游离在溶液中、 固定到固体支持物上、加载到细胞表面上，或定位在细胞内。可通过本领 域中可用的方法测量生物活性的阻断或降低或者NCS-1与待测试药剂之间 的结合复合物的形成。
提供对影响NCS-1水平或InsP3R依赖性Ca2+释放值的化合物的高通量 筛选的其他药物筛选技术在本领域中是已知的。例如，可使用本领域中可 用的方法制备、使用和分析携载测试化合物的微阵列。参见，例如，Shalon, D.等人，1995，国际公布第WO95/35505号；Baldeschweiler等人，1995， 国际公布第WO95/251116号；Brennan等人，1995，美国专利第5,474,796 号；Heller等人，1997，美国专利第5,605,662号。
也可以通过多种其他筛选技术鉴定调整NCS-1水平或InsP3R依赖性 Ca2+释放活性的小分子，这些小分子也可以用于鉴定与NCS-1相互作用的 抗体和其他化合物并且可用作本发明方法中的药物或治疗药物。参见，例 如，Enna等人编著，1998,Current Protocolsin Pharmacology,John Wiley& Sons,Inc.,New York N.Y。测定将通常提供同化合物与蛋白或细胞靶标的结 合相关联的可检测信号。可通过例如荧光团、酶缀合物和其他本领域熟知 的可检测标记检测结合。结果可以是定性或定量的。
为了针对特异性结合筛选化合物，可采用各种免疫测定检测例如结合 至细胞的人或灵长类抗体。因而，可以使用标记的抗hIg，例如，抗hIgM、 抗hIgG或其组合特异性地检测结合的人抗体。可以使用多种标记，诸如放 射性同位素、酶、荧光剂、化学发光剂、颗粒等。有许多提供标记的抗hIg 的可商购获得的试剂盒，其可根据制造商的方案使用。
在一个实施方案中，试剂盒可包括：(a)至少一种选自由以下组成的组 的试剂：(i)检测编码如本文所描述的NCS-1基因的转录产物的试剂、(ii)检 测编码NCS-1的基因的翻译产物的试剂，和/或检测所述转录或翻译产物的 片段或衍生物或变体的试剂；(b)关于以下方面的说明书：诊断或预测癌症 和/或包括化学信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE在内的CIAE，或者 确定受试者罹患此种疾病的趋向或倾向，或者监控治疗效果，所述这些通 过如下方法实现：在从所述受试者获取的样本中测定所述转录产物和/或所 述翻译产物和/或前述的片段、衍生物或变异体的水平或活性，或所述水平 和所述活性二者，和/或表达；以及将所述转录产物和/或所述翻译产物和/ 或它们的片段、衍生物或变异体的所述水平和/或所述活性和/或表达与代表 已知疾病状态(患者)的参考值和/或与代表已知健康状态(对照)的参考 值和/或与参考值进行比较；以及分析所述水平和/或所述活性和/或表达与 代表已知健康状态的参考值相比较是否发生变化，和/或是否与代表已知健 康状态的参考值或参考值类似或相同；以及诊断或预测癌症和/或包括钙信 号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE在内的CIAE，或者确定所述受试者 罹患此种疾病的趋向或倾向，其中当所述转录产物和/或所述翻译产物和/ 或它们的所述片段、衍生物或变异体的水平、表达或活性，或所述水平和 所述活性二者与代表已知健康状态(对照)的参考值相比较发生变化或改 变时，和/或当所述转录产物和/或所述翻译产物和/或它们的所述片段、衍 生物或变异体的水平或活性或者所述水平和所述活性二者与代表已知疾病 状态(患者样本)，优选癌症和/或包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或 CICAE在内的CIAE的疾病状态的参考值，和/或与代表已知癌症和/或包括 钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE阶段的CIAE的参考值类似或相 同时，指示诊断出或预测罹患癌症和/或包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE阶段在内的CIAE，或者罹患此种疾病的趋向或倾向增加、具有 出现癌症和/或包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE阶段的CIAE 的体征和症状的高风险。
选择性地检测编码NCS-1的基因的转录产物和/或翻译产物的试剂可为 各种长度的基因序列、基因序列片段、抗体、核酸适配体、siRNA、microRNA 和核糖酶。此类试剂也可用来检测它们的片段、衍生物或变体。
本发明的这些和其他方面进一步描述于以下非限制性实施例中。
实施例1
用于预防化疗诱导的多发性神经病变的药物疗法(重新定位AV411(异 丁司特))
我们报道了紫杉醇结合至一种在许多细胞类型中发现的蛋白质即神经 元钙感受器1(NCS-1)，从而增强这些细胞产生内钙(Ca+2)信号的能力。B. Ehrlich,Chronicexposure to paclitaxel diminishes phosphoinositide signaling by calpain-mediated neuronal calcium sensor-1degradation,PNAS，June 26, 2007，vol.104，no.26，pp11103-11108。先前人们认为紫杉醇的唯一影响 是稳定细胞的结构部件微管。我们的新发现提供了解释紫杉醇诱导的外周 神经病变的分子途径及预防外周神经元受到损害的潜在机制。
许多化疗药物，都能增强Ca+2信号，其导致神经元的过度激活以及酶 的激活致使神经元发生病理变化。我们的假设是干扰这些病理级联将会避 免与化疗治疗相关的负面副作用，如外周神经病变。本工作表征并优化了 在药物暴露期间保护分离的细胞的能力，从而创建用于评价潜在神经毒性 较小并且展现出在化疗治疗后保护完整动物中的外周神经的能力的药物类 似物的测试。
我们先前的研究(同前)显示了紫杉醇、NCS-1和1,4,5-三磷酸肌醇受 体(InsP3R)之间的功能性相互作用。我们还发现，紫杉醇的加入激活了导致 NCS-1降解的酶，即钙蛋白酶。我们能够通过抑制钙蛋白酶预防NCS-1降 解。该实验的结果鉴定出一个(多个)用于保护细胞中的NCS-1水平的最 佳途径。我们测试了许多种具有保护NCS-1水平的潜力的化合物。
首先，我们使用紫杉醇类似物确定是否这个类别中的所有化合物都将 会使NCS-1降解。其次，测试并优化了已知抑制我们已发表工作中所鉴定 的途径的化合物，诸如钙蛋白酶抑制剂。第三，测试了其他潜在的治疗化 合物，诸如模拟NCS-1的敏感部分使得钙蛋白酶的活性可转向至不同靶标 的化合物。来自这些实验的结果指导体内测试。
更具体地，AV411(异丁司特)是在数个亚洲国家中用于治疗支气管哮 喘、脑血管病症、中风后眩晕和眼部过敏的药物。根据PNAS，2007年6 月26日，第104卷，第26期，第11103-11108页(同上)的材料和方法部 分，给大鼠共施用紫杉醇和AV411，并进行以下观察。
如图1A中所示，AV411(异丁司特)对紫杉醇所致的NCS-1降解具有 保护作用。蛋白质印迹分析揭示紫杉醇处理(800ng/mL，6小时)降低了 NCS-1水平(条2)。单独1uM AV411的加入没有显著降低NCS-1水平(条 3)。AV411与紫杉醇的组合显示部分地对抗了紫杉醇诱导的NCS-1水平降 低(条4)。所示数据为三次实验的平均值。
此外，如图2A所示，我们观察到1uM AV411保护了细胞内Ca2+信号。 为了诱导Ca2+从细胞内储库瞬时释放而用1uM ATP(在第一箭头处)刺激 的SHSY-5Y细胞的代表性Ca2+响应。在200秒后，加入毒胡萝卜素(TG， 细胞内Ca2+泵的抑制剂)以指示细胞内储库已被填充并且细胞能存活(第 二箭头)。用800ng/mL Taxol处理6小时的细胞(蓝色迹线)具有幅度比未经处理的细胞(黑色迹线)小的响应。在taxol处理期间向细胞中加入的 1uM AV411预防了信号传导的降低(紫色迹线)。每条线均代表至少45个 细胞(在三个单独实验中测量的至少15个细胞)的平均值。
实施例2
用于预防化疗诱导的多发性神经病变的药物疗法(重新定位Li盐和其 他药剂)
在本实施例的实验中，我们发现所有三种类别的治疗双相型障碍疾病 的药物(碳酸锂、丙戊酸和氯丙嗪)都预防神经元钙感受器1(NCS-1)结合 至1,4,5-三磷酸肌醇受体(InsP3R)。根据我们获得的有关碳酸锂、丙戊酸和 氯丙嗪的观察结果，我们相信这些类别中还有其他药物具有预防诸如但不 限于硼替佐米(bortezomib)和来那度胺(carfilzomib)的化疗诱导的多发性神 经病变的期望效果。
还确定了紫杉醇-LiCl和紫杉醇-AV411联合施用对微管组装的相对影 响。另外，我们通过色氨酸荧光证实紫杉醇结合至NCS-1(图9)。NMR 证实AV411(异丁司特)结合至NCS-1(图10)。
这些双相型障碍药物仅预防InsP3R的NCS-1依赖性活性。这种NCS-1 依赖性活性是外周神经病变的产生的早期步骤。通过在癌症治疗中增加双 相型障碍药物，可以预防某些化疗(辅助治疗和/或联合施用和/或制剂等) 的神经副作用。
根据PNAS，2007年6月26日，第104卷，第26期，第11103-11108 页(同上)的材料和方法部分，给小鼠联合施用紫杉醇和碳酸锂、丙戊酸、 氯丙嗪以及在一些情况下AV411，并得到了以下观察结果。
如图1B中所示，在用Taxol处理6小时的神经母细胞瘤细胞(SHSY-5Y) 中存在NCS-1降解(将第一条和第二条相比较)。发现在存在500uM和5.0 mM氯化锂(LiCl)的情况下NCS-1水平受到保护而免受Taxol诱导的NCS-1 降解的影响(将单独Taxol情况下的条2与显示经Taxol和LiCl处理的条4 和6进行比较)。单独LiCl处理没有降低NCS-1水平(将不存在LiCl情况 下的条1与单独LiCl情况下的条3和5进行比较)。这些数据表明在存在 Taxol处理的情况下LiCl的加入使得细胞能够维持NCS-1水平。
还发现，在完整细胞中监控的细胞内Ca2+信号因用Taxol处理6小时而 降低(图2B和3A；将这两个图中的对照处理(黑色迹线)与Taxol处理 (蓝色迹线)进行比较)。在存在Taxol的情况下用500uM(图2B，栗色迹 线)或5.0mM LiCl(图3，棕色迹线)处理的细胞对Ca2+信号刺激的响应 与未经处理的细胞的类似。单独LiCl处理降低细胞内信号，但是没有达到在Taxol处理情况下观察到的程度(图2B粉色迹线和图3A红色迹线)。这 些数据表明在存在Taxol处理的情况下LiCl的加入保护了细胞内Ca2+信号 及NCS-1水平(图2B和3A)。
我们发现，在不存在LiCl的情况下，NCS-1与InsP3R的结合增强了细 胞内Ca2+信号。仅仅加入这种双相型障碍药物便预防了InsP3R的NCS-1 依赖性成分。我们相信，这种NCS-1依赖性活性是导致产生外周神经病变 的级联中的早期步骤。列入此文的结果表明在长时间暴露于Taxol的情况下 LiCl的加入保护了细胞中的NCS-1水平和细胞内Ca2+信号。这种维持NCS-1 水平和NCS-1依赖性信号传导的能力将预防Taxol诱导的对神经的损害。 通过在现有癌症治疗中增加这种已用于治疗双相型障碍的药物，我们相信 外周神经病变可被抑制或者甚至可被预防。
图4A还证实，在存在Taxol处理的情况下LiCl的加入不仅使得细胞能 够维持NCS-1水平，它还使得启动联合治疗后肿瘤体积在相对短的时间内 统计显著性地减小。
进一步地，图1的数据提供了锂保护小鼠免于发生神经病变(如小鼠 在转棒上的时间增加所指示的)的体内实验证据。(10小鼠/组；每次ip注 射紫杉醇4.5mg/kg，注射4次，在紫杉醇前1小时ip注射锂盐12.8mg/kg)。 图2证明了锂盐保护小鼠免受紫杉醇诱导的损害(从未接受Li-联合治疗的 紫杉醇处理小鼠获取的样本中存在明显的髓鞘损害增大结构)。还注意到， 如图4中所示，低剂量紫杉醇增加了钙蛋白酶活性。发现锂盐处理预防了钙蛋白酶的激活。
图5中所示的结果表明紫杉醇加速了微管组装，而锂和异丁司特都没 有改变微管组装。
高剂量紫杉醇被证明是有毒的，如图6中所示。然而，锂盐保护了小 鼠免受毒性影响。(10小鼠/组；每次ip注射紫杉醇30mg/kg或60mg/kg， 注射4次，在紫杉醇前1小时ip注射锂盐12.8mg/kg)。与Li和天然钙蛋 白酶拮抗剂钙蛋白酶抑素的组合处理也保护了钙信号传导，如图7和8中 所示出的。
有趣地，发现低剂量紫杉醇减少了钙释放，而锂盐处理预防了钙释放 的丧失(图11)。进一步地，低剂量紫杉醇降低了外周神经中的NCS-1水 平，但没有降低脑中的NCS-1水平(因为taxol没有穿过血脑屏障)。相比 之下，用锂盐维持了NCS-1表达(图12)。图13中所示数据证实异丁司特 保护小鼠免于发生神经病变(5只小鼠/组；每次ip注射紫杉醇4.5mg/kg， 注射4次，在紫杉醇前1小时ip注射异丁司特10mg/kg)。
实施例3
人乳腺组织中NCS-1的表达
我们使用用于评估组织切片中的生物标记表达的自动化评分系统(称 为自动化定量分析(AQUA)系统)(JNCI J Natl Cancer Inst(2005年12月21 日)97(24):1808-1815，也参见Camp，等人，Nat Med 2002；8:1323-7)评 价人乳房组织中的NCS-1表达。AQUA系统连接至荧光显微镜系统，该荧 光显微镜系统通过测量每个组织微阵列样点的肿瘤区域内的指定亚细胞区 室(通常包括细胞核、细胞质和质膜)内的抗体缀合的荧光团强度来检测 生物标记蛋白的表达。结果是肿瘤的免疫荧光强度的定量评分。AQUA分 析方法的使用消除了传统评分系统的主观性，并且为组织样本中的蛋白表 达评分提供了更连续的可再现评分。同前。
如图4中所示，发现NCS-1表达根据乳腺组织样本而不同。该数据是 使用以下实验方案获得的。为了检测在人乳房组织中的表达，发明人使用 可商购获得的含大约120个乳腺癌肿瘤样本的玻片(Yale Breast Cancer Cohort YTMA-184)。
实施例4
乳腺癌异种移植实验
综述
系列1：
用于证明保护剂药物没有改变化疗药物的功效的独立研究
组：紫杉醇的溶媒
紫杉醇
紫杉醇加锂
锂
每组10只小鼠(4组)，为了监控肿瘤生长，收获神经组织用于病理学 和生物化学分析。
制备一种或多种如Richmond，等人，Mouse xenograft models vs GEM modelsfor human cancer therapeutics,Dis Model Mech.2008Sep-Oct；1(2-3): 78-82中所描述的鼠类模型。如Richmond，等人所解释的，“[这]些模型用 于调查恶性转化、侵袭和转移中所涉及到的因子以及用于检查对治疗的反 应”。最广泛使用的模型之一是人肿瘤异种移植。在这种模型中，人肿瘤细 胞在肿瘤起源的皮肤下或肿瘤起源的器官类型内移植到不排斥人细胞的免 疫受损小鼠中。例如，异种移植将容易被无胸腺裸小鼠、严重受损的免疫 缺陷(SCID)小鼠，或其他免疫受损小鼠所接受(Morton和Houghton,2007)。 根据注射的细胞数量或移植的肿瘤尺寸，肿瘤将经1-8周(或者在一些情 况下，1-4个月或更长)形成，并且可在体内研究对适当的治疗方案的反应。
根据上面的方案，将肺癌细胞系(H1975)注射到裸小鼠中；在两周后， 肿瘤已大到可以测量的程度。用于上面鼠类模型的示例性剂量包括每周注 射1次25mg/kg taxol(2X)，在紫杉醇注射前1小时注射锂盐(12.8mg/kg)。 使用如实施例1-3中所描述的技术评价对细胞中NCS-1水平和细胞内Ca2+信号的保护。
实施例
心血管影响
Taxol导致心律失常。Zhang，等人，Journal of molecular and cellularcardiology 49,829-835(2010)指出NCS-1在心肌细胞中增加，并且这导致钙 信号传导增加。图5A的底部三个图中所示的最新数据是由对注射了taxol 的小鼠进行的超声心动图汇编的信息。这些小鼠与用来进行异种移植研究 (在该图的顶部示出)的小鼠相同。本实验发现在taxol注射后1小时舒张 末期直径和缩短分数发生改变。这些都是对收缩性的测量，锂盐预处理逆 转了收缩性。具体地且意外地，锂盐预处理使得该值回到对照水平。心率 没有改变。应发明人的请求执行实验的心脏病学家感到印象非常深刻并且 考虑在人患者中进行研究。文献中有研究表明化疗诱导的收缩性的剧烈变 化可发展成为长期心脏节律问题。

Claims (34)

1.药学有效量的锂盐或AV411(异丁司特)在制备用于抑制、缓解或预防用诱导CIAE的抗癌活性剂治疗的患者中的化疗诱导的不良反应(CIAE)的症状发作的药物中的用途，其中所述锂盐选自氯化锂和碳酸锂组成的组，其中所述化疗诱导的不良反应为中枢神经系统的不良反应；其中所述诱导CIAE的抗癌活性剂选自由以下组成的组：紫杉烷、长春花生物碱或其混合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中：
(a)所述紫杉烷选自由以下组成的组：紫杉醇
Figure FDA0002513996900000013
多西他赛
Figure FDA0002513996900000014
IDN5390、GRN 1005及其混合物；
(b)所述长春花生物碱选自由以下组成的组：长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨及其混合物。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物与诱导CIAE的抗癌活性剂联合施用于患者。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物与多于一种类型的诱导CIAE的抗癌活性剂联合施用于患者。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其中在所述诱导CIAE的抗癌活性剂施用之前一个半小时至八小时向所述患者联合施用所述药物。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述中枢神经系统的不良反应为认知功能损伤。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述诱导CIAE的抗癌活性剂选自由以下组成的组：紫杉醇
Figure FDA0002513996900000011
多西他赛
Figure FDA0002513996900000012
长春新碱及其混合物。
8.根据权利要求7所述的用途，其中在所述诱导CIAE的抗癌活性剂施用之前一小时至四小时向所述患者联合施用所述药物。
9.根据权利要求8所述的用途，其中在所述诱导CIAE的抗癌活性剂施用之前一小时向所述患者联合施用所述药物。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述锂盐是氯化锂。
11.药学有效量的锂盐或AV411(异丁司特)在用于制备治疗罹患癌症并且需要施用至少一种诱导CIAE的抗癌活性剂进行治疗的患者的药物中的用途，其中所述锂盐选自氯化锂和碳酸锂组成的组，其中在施用所述诱导CIAE的抗癌活性剂之前一小时至四小时联合施用所述药物来降低所述患者将会遭受CIAE诱导的不良反应的可能性，所述不良反应为中枢神经系统的不良反应；其中所述诱导CIAE的抗癌活性剂选自由以下组成的组：紫杉烷、长春花生物碱及其混合物。
12.根据权利要求11所述的用途，其中：
(a)所述紫杉烷选自由以下组成的组：紫杉醇
Figure FDA0002513996900000023
多西他赛
Figure FDA0002513996900000024
IDN5390、GRN 1005及其混合物；
(b)所述长春花生物碱选自由以下组成的组：长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨及其混合物。
13.根据权利要求11所述的用途，其中向所述患者联合施用多于一种类型的诱导CIAE的抗癌活性剂。
14.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述中枢神经系统的不良反应为认知功能损伤。
15.根据权利要求11所述的用途，其中所述诱导CIAE的抗癌活性剂选自由以下组成的组：紫杉醇
Figure FDA0002513996900000021
多西他赛
Figure FDA0002513996900000022
长春新碱及其混合物。
16.根据权利要求11所述的用途，其中在所述诱导CIAE的抗癌活性剂施用之前一小时向所述患者施用所述药物。
17.药学有效量的锂盐或AV411(异丁司特)在制备用于降低或抑制选自罹患乳腺癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌并且正在用选自由紫杉烷、长春花生物碱或其混合物组成的组的诱导CIAE抗癌活性剂进行治疗的患者中的化疗诱导的不良反应(CIAE)的药物中的用途，其中所述锂盐选自氯化锂和碳酸锂组成的组；所述不良反应为中枢神经系统的不良反应。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述药物与所述抗癌活性剂联合施用于患者。
19.根据权利要求17所述的用途，其中在所述诱导CIAE抗癌活性剂施用之前一小时至四小时向所述患者联合施用所述药物。
20.根据权利要求17所述的用途，其中所述中枢神经系统的不良反应为认知功能损伤。
21.一种筛选可用于癌症治疗的组合物的方法，所述方法包括：
(a)使癌细胞群体的第一样本与所述候选组合物接触；
(b)测定所述候选组合物对NCS-1的结合亲和力值或所述候选组合物使InsP3R依赖性Ca2+释放的NCS-1激活上调的程度值；以及
(c)将结合亲和力值或InsP3R依赖性Ca2+释放值与基于以下的对照值进行比较：(1)在癌细胞群体的第二样本中紫杉醇
Figure FDA0002513996900000032
多西他赛
Figure FDA0002513996900000031
长春新碱或甲硝唑的结合亲和力，和/或(2)从未经处理的癌细胞群体的第二样本中确知的InsP3R依赖性Ca2+释放值，其中如果所述候选组合物的结合亲和力测定值小于所述相当的对照值，或者如果所述候选组合物的InsP3R依赖性Ca2+释放值等于或小于所述相当的对照值，则将所述候选组合物鉴定为潜在有用的抗癌组合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中如果测定的结合亲和力或InsP3R依赖性Ca2+释放值与对照值相差不大于20％，或19％，或18％，或17％，或16％，或15％，或14％，或13％，或12％，或11％，或10％，或9％，或8％，或7％，或6％，或5％，或4％，或3％，或2％，或1％，或0.5％，或0.1％，或0.05％，或0.01％，则认为所述测定值等于或小于所述对照值。
23.一种筛选可用于与NCS-1保护剂组合治疗的候选化合物的方法，所述方法包括：
(a)测定候选化合物对NCS-1的结合亲和力值或所述候选化合物使InsP3R依赖性Ca2+释放的NCS-1激活上调的程度值；以及
(b)将所述候选化合物的结合亲和力值或InsP3R依赖性Ca2+释放值与基于以下的对照值进行比较：(1)从第二样本中确知的紫杉烷、长春花生物碱或放射增敏剂的结合亲和力和/或(2)从第二样本中确知的紫杉烷、长春花生物碱或放射增敏剂的InsP3R依赖性Ca2+释放值，其中如果所述候选化合物的结合亲和力测定值等于或大于所述相当的对照值或者如果所述候选化合物的InsP3R依赖性Ca2+释放值等于或大于所述相当的对照值，则将所述候选化合物鉴定为用于与NCS-1保护剂共施用的潜在有用的治疗化合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述紫杉烷选自由以下组成的组：紫杉醇
Figure FDA0002513996900000041
多西他赛
Figure FDA0002513996900000042
IDN 5390或GRN 1005；所述长春花生物碱选自由以下组成的组：长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨；并且所述放射增敏剂选自由以下组成的组：尼莫拉唑、甲硝唑或米索硝唑。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西他赛，所述长春花生物碱为长春新碱，并且所述放射增敏剂为甲硝唑。
26.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述NCS-1保护剂选自由以下组成的组：AV411(异丁司特)、锂盐、丙戊酸、氯丙嗪、钙蛋白酶抑制剂及其混合物。
27.一种试剂盒，其包括：
(a)至少一种选自由以下组成的组的试剂：(i)检测编码如本文所描述的NCS-1蛋白标记的基因的转录产物的试剂、(ii)检测编码NCS-1蛋白的基因的翻译产物的试剂，和/或检测所述转录或翻译产物的片段或衍生物或变体的试剂；
(b)关于以下方面的说明书：诊断或预测CIAE，或者确定受试者出现CIAE的趋向或倾向，或者监控CIAE治疗效果。
28.根据权利要求27所述的试剂盒，其中所述试剂包括NCS-1特异性抗体，所述抗体任选地缀合至报告子。
29.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述报告子为荧光团。
30.根据权利要求28所述的试剂盒，其进一步包括结合至所述NCS-1特异性抗体的报告子连接的抗体。
31.根据权利要求29所述的试剂盒，其中所述报告子连接的抗体为荧光团缀合的抗体。
32.根据权利要求28所述的试剂盒，其进一步包括NCS-1结合抗体，所述抗体连接至将荧光发色团激活成用于检测的荧光染料的酶。
33.根据权利要求27所述的试剂盒，其中所述CIAE为CIPN。
34.根据权利要求27所述的试剂盒，其中所述CIAE为CICAE。
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