CN111789810A - 用于药物递送的水凝胶组合物和其用途 - Google Patents

用于药物递送的水凝胶组合物和其用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种可生物降解和热敏的水凝胶组合物，其包含二嵌段PLGA‑PEG共聚物和三嵌段PLGA‑PEG‑PLGA共聚物。还提供一种治疗或缓解疾病的一或多种症状的方法和一种递送活性剂的方法。

Description

用于药物递送的水凝胶组合物和其用途
技术领域
本发明涉及药物递送；更确切地说，用于药物递送的水凝胶组合物。
背景技术
药物递送是指根据安全地获得所需治疗效果的需要在体内输送药物化合物的方法、调配物、技术和系统。用于药物递送装置的最优材料应为可生物降解的，与药物相容，且允许用简单安全的溶剂，如水制造。此外，材料优选地具有反向热胶凝特性，溶胶-凝胶转变温度在25℃至35℃范围内。具有此类热胶凝特性的材料能够在低于室温的温度下与蛋白质/多肽药物均匀混合时维持于溶液状态，且在投与至身体部位后转化为凝胶结构，具有足够以持续方式释放装载的药物的结构完整性和胶凝强度。“可生物降解”意指用于药物递送的聚合物可与活性剂释放同时或在所有活性剂已释放之后在体内分解或降解为无毒组分。“反向热胶凝特性”意指聚合物在经历反向热胶凝时具有溶胶-凝胶转变温度。当聚合物在低于溶胶-凝胶转变温度的温度下时，其可溶于水中；且在高于所述温度时，其经历相变以增加粘度或形成半固体凝胶。“结构完整性”意指在从溶胶状态转变之后的所得凝胶体应维持其原始体积，而无从凝胶体排出水的任何收缩且不导致装载的药物突释。
针对如药物递送和组织工程的生物医学应用广泛研究水凝胶。水凝胶定义为能够吸收大量水，同时维持半固体形态的三维物理或共价交联网状结构。水凝胶中的网状结构能够保留高含量的水，使其成为携载活性成分和生物材料的极感兴趣的候选物。水凝胶网络可通过各种机制囊封和释放治疗剂，如(消)溶胀、外部触发物、pH或温度、侵蚀或扩散。水凝胶基质另外具有在长时间段内以持续方式囊封和释放治疗剂的能力。
举例来说，基于含有或不含Fc区而将BiTTAE分类成免疫球蛋白G(IgG)样和非IgG样分子的两组。包含Fc区的IgG样分子具有效应功能(ADCC、ADCP和CDC)，易于纯化，和长血清半衰期，因为其尺寸高于肾清除率阈限和新生儿Fc受体(FcRn)介导的再循环。包括串联scFv、双功能抗体(单链和串联双功能抗体)、双重亲和力再靶向分子(DART)、Fab-scFv等的非IgG样分子具有在50-100kDa范围内的分子量。鉴于不含Fc区，非IgG样分子由于其低分子量而具有短半衰期。此外，相比于IgG样分子，其受益于优良肿瘤穿透、较好表位可接近性、较低免疫原性和较不复杂的生产。那些特征表明那些较小形式的非IgG样BiTTAE对于治疗实体肿瘤比常规mAb更有利，但具有短血浆半衰期，使得必需频繁地静脉内(iv)推注投药或连续iv输注以维持持续和有效的血浆浓度(R.艾哈迈迪-费沙拉基(R.Ahamadi-Fesharaki)等人,分子疗法：溶瘤药(Molecular Therapy:Oncolytics),14(9),2019:38-56)。
最成功的非IgG样BiTTAE药物(串联scFv)之一为布林莫单抗(blinatumomab)
Figure BDA0002422319520000021
其已被FDA批准用于治疗B细胞前体急性淋巴母细胞白血病(ALL)。布林莫单抗包含呈VL-VH定向的抗CD 19scFv，其通过短甘氨酸/丝氨酸连接子连接至呈VH-VL定向的抗CD3 scFv。由于其小尺寸，布林莫单抗可达到非常接近于T细胞和靶细胞膜，但此特征也导致从循环快速清除和1.25±0.63小时的短消除半衰期(平均值±SD)，其被假定为通过肾消除。因此，BiTTAE需要以高浓度(每天15-28mcg)连续给药，以募集和活化大量的次佳T细胞以实现半最大靶细胞溶解。因此，此抗体以4周连续iv输注形式投与以维持足够的治疗血清浓度，其通过必产生更多临床级抗体而增加成本。另一方面，单一多肽链结构增强非IgG样BiTTAE抗体-抗原识别，但是，代价为增加的聚集和减少的蛋白质稳定性(王琼(QiongWang)等人,抗体(Antibodies),8,43,2019)。
若干共聚物用作药物递送的水凝胶。但是，常规共聚物中没有一种满足可生物降解、反向热胶凝特性和结构完整性的要求。
需要开发用于生物制剂缓释的水凝胶，以使得生物制剂可有效地递送至个体。此外，将非常需要开发可注射或可植入聚合药物递送系统，其用于递送短血清半衰期药物，尤其在持久时间段在受控速率下，以最佳化治疗功效、最小化副作用和毒性且由此增加功效和患者顺应性。
发明内容
在本公开中提供对活性剂，尤其对蛋白质药物具有改进的缓释能力的热敏和可生物降解的水凝胶组合物。
本公开提供包含水凝胶的组合物，所述水凝胶含有：
包含聚(乙二醇)(PEG)片段和聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)片段的二嵌段PLGA-PEG共聚物，PEG片段具有约400Da至约1,000Da的重量平均分子量(wMW)，PLGA片段具有约900Da至约1800Da的wMW，其中PEG片段与PLGA片段的比为约1/1.5至约1/3.0，且二嵌段PLGA-PEG共聚物的总wMW为约1,000Da至约3,000；和
包含PEG片段和PLGA片段的三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物，PEG片段具有约800Da至约1,600Da的wMW，PLGA片段具有约1,000Da至约1,500Da的wMW，其中PEG片段与PLGA片段的比为约1/1.5至约1/3.0，且三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的总wMW为约3,000Da至约5,000Da；且
其中二嵌段PLGA-PEG共聚物与三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的比为约1/9至约9/1。
本公开提供递送活性剂的方法，其包含与如上所述的组合物一起装载活性剂。
在本公开的一个优选实施例中，如上所述的递送活性剂的方法进一步包含向个体投与水凝胶的步骤，其中所述步骤选自由以下组成的群组：瘤内注射、皮下注射、瘤周注射、注入肿瘤切除所得腔、经口递送、经眼递送、经皮、眼用、伤口愈合、腹膜内注射、基因递送、组织工程、结肠特异性药物递送。
本公开提供治疗或缓解个体的疾病的一或多种症状的方法，其包含向个体投与如上所述的组合物。
在以下部分中详细描述本公开。本公开的其它特征、目的和优点可发现于具体实施方式和权利要求书中。
附图说明
图1为二嵌段PLGA-PEG共聚物和三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物水溶液的相的图形表示。
图2为15重量％二嵌段PLGA-PEG共聚物和三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物水溶液的弹性模量(G')和储能模量(G")作为温度的函数的图示。
图3为本发明的装载有BiTEE水凝胶组合物的体外释放研究的图形表示。
图4为皮下注射本公开的装载有BiTEE的水凝胶组合物的体内药物动力学研究的图形表示。
图5为皮下注射本公开的装载有BiTEE的水凝胶组合物的治疗功效(5A)和毒性(5B)的图形表示。
图6为毒性研究中的IL-2(6A)、TNF-α(6B)和IFN-γ(6C)的血浆浓度的图形表示。
具体实施方式
通过参考本公开的各种实施例、实例的以下详细描述和具有其相关描述的化学图式和表格，可以更容易地理解本公开。应理解，除非另外由权利要求书特别指示，否则本公开不限于特定制备方法、载体或调配物，或将本公开提取物调配为打算用于局部、经口或肠胃外投与的产物或组合物的特定模式，因为如相关领域的一般技术人员充分了解，所述事物当然可变化。还应理解本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，并且并不打算作为限制。
如根据本公开所用，除非另外指明，否则以下术语应理解为具有以下含义：
通常，范围在本文中表达为从“约”一个特定值和/或到“约”另一特定值。当表达此类范围时，实施例包括从一个特定值和/或到另一特定值的范围。类似地，当通过使用措辞“约”将值表达为近似值时，应理解，特定值形成另一实施例。应进一步理解，范围中的每一个的端点在相对于和独立于另一端点的情况下都是有效的。
必须指出，除非上下文另外明确指示，否则如说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括多个指示物。因此，除非上下文另外需要，否则单数术语应包括复数并且复数术语应包括单数。
如本文所用的术语“聚合物”被定义为包含更简单的重复亚单位的线性排列的大分子。如本文所用的术语“共聚物”是指衍生自超过一种单体物种的聚合物。
如本文所用的术语“水凝胶”是指能够吸收大量水的三维、亲水性或两亲性聚合网状结构。网状结构由均聚物或共聚物构成，且由于共价化学或物理(离子、疏水性相互作用、缠结)交联的存在而为不溶的。交联提供网状结构和物理完整性。水凝胶展现与水的热力学相容性，所述相容性允许其在水性介质中溶胀。
如本文所用的术语“温度敏感性”水凝胶是指本公开的嵌段共聚物，且在加热至特定温度，例如体温(37℃)，或高于约25℃的温度时在不同程度上形成胶冻状或胶化产物。嵌段共聚物优选在室温下为液体且可溶于水中，但当达到特定温度后，在与水混合时形成水凝胶，使得水为形成水凝胶的分散介质。
术语“活性剂”在本文中用以指适合于向人类患者投与且诱导所需的有益作用，例如展现所需药理学活性的化学材料或化合物。所述术语包括例如治疗上有效、预防上有效和化妆品上(和药妆品上)有效的药剂。还包括也诱导所需的有益作用的专门提及的那些化合物或化合物类别的衍生物和类似物。
如本文所用的术语“个体”表示任何动物，优选地哺乳动物，并且更优选地人类。个体的实例包括人类、非人类灵长类动物、啮齿动物、豚鼠、兔、绵羊、猪、山羊、牛、马、犬和猫。
如本文所提供的活性成分的术语“有效量”意指足够量的提供所需功能的所需调节的成分。如将在下文指出，所需的精确量将随各个体而变化，其取决于疾病状态、身体状况、年龄、性别、个体的物种和体重、组合物的特定标识和配方等。可调节给药方案诱导最优治疗反应。举例来说，可每日投与若干分次剂量，或可如由治疗情况的紧急状态所指示按比例减少剂量。因此，不可能指定精确的“有效量”。然而，适当的有效量可以由普通技术人员仅使用常规实验来确定。
如本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指示逆转、缓解、抑制以下的发展，或改进以下：此类术语所适用的病症、疾病或病况，或所述病症、疾病或病况的一或多种症状。
术语“可生物降解”意指物质可与活性剂释放同时或在所有活性剂已释放之后在生物体内分解或降解为无毒组分。
术语“反向热胶凝特性”意指聚合物在经历反向热胶凝时具有溶胶-凝胶转变温度。当聚合物在低于溶胶-凝胶转变温度的温度下时，其可溶于水中；且在高于所述温度时，其经历相变以增加粘度或形成半固体凝胶。
术语“结构完整性”意指在从溶胶状态转变之后的所得凝胶体应维持其原始体积，而无从凝胶体排出溶剂的任何收缩且不导致装载的活性剂突释。
观察到先前未公开可生物降解和热敏的组合物，其包含具有在恰当范围内的溶胶-凝胶转变温度的反向热胶凝特性的二嵌段PLGA-PEG和三嵌段PLGA-PEG-PLGA，且所得凝胶具有结构完整性与足够高而以持续方式释放如非IgG样BiTTAE的活性剂的胶凝强度。已出乎意料地证实热敏和可生物降解的水凝胶组合物在室温下维持液态以与活性剂均匀地混合，且转变成具有结构完整性的凝胶形式，其具有足够的胶凝强度以在皮下或原位肿瘤位点注射之后以持续方式释放活性剂而无体温下的突释效应。已出乎意料地证实包含二嵌段PLGA-PEG共聚物和三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的组合物更有效地具有在约25℃至约35℃范围内的溶胶-凝胶转变温度，且所得凝胶具有结构完整性，其可以持续方式释放如非IgG样BiTTAE的装载的活性剂而无突释效应。控制二嵌段PLGA-PEG共聚物和三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的亲水性PEG片段和疏水性PLGA片段的分子量、组成和相对比，以及二嵌段PLGA-PEG共聚物和三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的相对量可使期望特性最佳化。
本公开提供包含水凝胶的组合物，所述水凝胶含有：
包含聚(乙二醇)(PEG)片段和聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)片段的二嵌段PLGA-PEG共聚物，PEG片段具有约400Da至约1,000Da的重量平均分子量(wMW)，PLGA片段具有约900Da至约1800Da的wMW，其中PEG片段与PLGA片段的比为约1/1.5至约1/3.0，且二嵌段PLGA-PEG共聚物的总wMW为约1,000Da至约3,000；和
包含PEG片段和PLGA片段的三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物，PEG片段具有约800Da至约1,600Da的wMW，PLGA片段具有约1,000Da至约1,500Da的wMW，其中PEG片段与PLGA片段的比为约1/1.5至约1/3.0，且三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的总wMW为约3,000Da至约5,000Da；且
其中所述二嵌段PLGA-PEG共聚物与所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的比为约1/9至约9/1。
根据本公开，交酯为衍生自具有式(OCHCO2)2的乳酸(2-羟基丙酸)的内酯环状二酯。根据本公开的交酯包括所有立体异构形式。交酯可聚合为聚乳酸(聚丙交酯)或与其它单体共聚合。根据本公开的交酯嵌段是指从共聚物中的交酯单体聚合的亚单位。
根据本公开，乙交酯是可用于形成酯族聚酯的α-羟基酸的环状二聚体。乙交酯的式为C4H4O4。乙交酯可聚合为聚乙交酯或与其它单体共聚合。根据本公开的乙交酯嵌段是指从共聚物中的乙交酯单体聚合的亚单位。
根据本公开，聚(乙二醇)(也称为聚乙二醇和PEG)是具有式R-(O-CH2-CH2)n-OH的聚醚化合物，其中R为H或C1-3烷基。取决于其分子量，聚(乙二醇)也称为聚氧化乙烯(polyethylene oxide，PEO)或聚氧化乙烯(polyoxyethylene，POE)。聚(乙二醇)可与其它单体或共聚物共聚合。根据本公开的聚(乙二醇)片段是指共聚物中的亚单位。
在本公开的一个实施例中，聚(乙二醇)片段是具有式CH3-(O-CH2-CH2)n-的甲氧基聚(乙二醇)片段。
根据本公开的共聚物的所有组合物均为无毒、可生物降解和非刺激的。在本公开的一个实施例中，共聚物包含聚(乙二醇)片段和聚(交酯-共-乙交酯)片段。聚(交酯-共-乙交酯)嵌段(也称为PLGA或PLG)具有极佳的生物降解性和生物相容性。聚(交酯-共-乙交酯)片段优选地借助于乙醇酸和乳酸的开环共聚合来合成。根据本公开，聚(交酯-共-乙交酯)片段可合成为无规或嵌段共聚物，由此赋予额外的聚合物特性。在聚合期间，连续的单体单元通过酯键在聚(交酯-共-乙交酯)片段中连接在一起，因此产生线性酯族聚酯。取决于用于聚合的交酯与乙交酯的比，可获得不同形式的聚(交酯-共-乙交酯)片段。
在本公开的一个实施例中，包含聚(乙二醇)片段和聚(交酯-共-乙交酯)片段的二嵌段PLGA-PEG共聚物具有甲氧基聚(乙二醇)片段-聚(交酯-共-乙交酯)片段(mPEG-PLGA)的结构，称为流程1中所示的聚合物C。
在本公开的一个实施例中，包含PEG片段和PLGA片段的三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物，PEG片段具有聚(交酯-共-乙交酯)片段-聚(乙二醇)片段-聚(交酯-共-乙交酯)片段(PLGA-PEG-PLGA)的结构，称为流程1中所示的聚合物B。
Figure BDA0002422319520000071
根据本公开，二嵌段PLGA-PEG共聚物包含具有约400Da至约1,000Da的wMW的PEG片段，具有约900Da至约1800Da的wMW的PLGA片段，其中所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.5至约1/3.0，且所述二嵌段PLGA-PEG共聚物的总wMW为约1,000Da至约3,000。
在本公开的一个优选实施例中，二嵌段PLGA-PEG共聚物包含具有约400Da至约900Da的wMW的PEG片段，具有约900Da至约1,800Da的wMW的PLGA片段，其中所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.6至约1/2.6，且所述二嵌段PLGA-PEG共聚物的总wMW为约1,300Da至约2,500。
在本公开的一个更优选实施例中，二嵌段PLGA-PEG共聚物包含具有约550Da至约750Da的wMW的PEG片段，具有约900Da至约1,800Da的wMW的PLGA片段，其中所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.6至约1/2.6，且所述二嵌段PLGA-PEG共聚物的总wMW为约1,300Da至约2,500。
在本公开的一个更优选实施例中，二嵌段PLGA-PEG共聚物包含具有约550Da的wMW的PEG片段和具有约1,400Da的wMW的PLGA片段，所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/2.6，且所述二嵌段PLGA-PEG共聚物的总wMW为约2,000Da。
根据本公开，三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物包含PEG片段和PLGA片段，PEG片段具有约800Da至约1,600Da的wMW，PLGA片段具有约1,000Da至约1,500Da的wMW，其中PEG片段与PLGA片段的比为约1/1.5至约1/3.0，且三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的总wMW为约3,000Da至约5,000Da。
在本公开的一个优选实施例中，三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物包含具有约800Da至约1,600Da的wMW的PEG片段，具有约1,200Da至约1,400Da的wMW的PLGA片段，其中所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.6至约1/2.6，且所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的总wMW为约3,500Da至约4,500。
在本公开的一个更优选实施例中，三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物包含具有约1,000Da至约1,500Da的wMW的PEG片段，具有约1,200Da至约1,400Da的wMW的PLGA片段，其中所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.6至约1/2.6，且所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的总wMW为约3,500Da至约4,500。
在本公开的一个更优选实施例中，三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物包含具有约1,500Da的wMW的PEG片段和具有约1,450Da的wMW的PLGA片段，所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.6，且所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的总wMW为约4,400Da。
根据本公开，二嵌段PLGA-PEG共聚物与三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的比为约1/9至约9/1；优选为约1/2至约2/1；更优选为约4/6至约6/4；更优选为5/5或4/6。
根据本公开的水凝胶为可生物降解和热敏的，具有反向热胶凝特性。根据本公开的水凝胶具有结构完整性而不收缩。
在本公开的一个实施例中，水凝胶的溶胶-凝胶转变温度为约25℃至约35℃。根据本公开的水凝胶在室温或更低温度下为溶液，且在体温处或附近胶凝以实现与活性剂均匀混合。尽管不打算受理论限制，但相信根据本公开的水凝胶在室温下呈液体形式，且此类特性有益于操作。当向个体投与时，根据本公开的水凝胶呈凝胶形式，且此类特性有益于活性剂的缓释。
在本公开的一个优选实施例中，组合物进一步包含添加剂，如盐或缓冲剂。盐的实例包括但不限于约0.137M至约0.450M NaCl、约0.0027M至约0.0081M KCl、约0.01M至约0.03M Na2HPO4和约0.0018M至约0.0054M KH2PO4。缓冲剂的实例包括但不限于约0.02M至约0.06M Tris-HCl。
组合物中的水凝胶的含量根据应用而变化。在本公开的一个优选实施例中，组合物包含约10重量％至约20重量％；优选地，约12重量％至约18重量％；更优选地，约14重量％至约16重量％的水凝胶。
组合物还包括任何适用于治疗生理病况的药物活性剂。活性剂可为任何可从组合物释放以治疗非所需生理病况的物质。待治疗的适应症决定所投与的活性剂。活性剂包括但不限于抗原、抗体或其片段、伤口愈合剂、抗癌药物、放射性核素、基因疗法组合物、激素、营养药、抗生素、消炎剂、抗病毒剂、抗菌剂和其组合。在一个实施例中，本公开提供广泛多种物质的局部沉积，所述物质如果通过例如静脉内方法投与将引起非所需全身作用。当物质在一些方面有毒，且毒性欲用于身体的特定创伤部位处的局部治疗时，情况尤其如此。典型实例将为用于治疗例如癌症肿瘤的毒素。抗生素的特定实例包括选自由以下组成的群组的抗生素：四环素、二甲胺四环素、多西环素、氧氟沙星、左氧氟沙星(revofloxacin)、环丙沙星、克拉霉素、红霉素、头孢克洛、头孢噻肟(cefotaxim)、亚胺培南、青霉素、健大霉素、链霉素、班可霉素(bancomycin)，或其衍生物或混合物。抗癌剂的特定实例包括甲胺喋呤、卡铂、紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶、多柔比星(doxorubicin)、依托泊苷(etpocide)、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱(camtotecin)、胞嘧啶、阿拉伯糖，和其衍生物和混合物。消炎剂的特定实例包括选自由以下组成的群组的消炎剂：吲哚美辛(indometacin)、布洛芬、酮洛芬、吡罗昔康(piroxicam)、氟比洛芬(flubiprofen)、双氯芬酸，和其衍生物和混合物。抗病毒剂的特定实例包括选自由以下组成的群组的抗病毒剂：阿昔洛韦(acyclovir)、洛巴芬(robavin)，和其衍生物和混合物。抗菌剂的特定实例包括选自由以下组成的群组的抗菌剂：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、两性霉素-B、灰黄霉素(griceofulvin)，和其衍生物和混合物。
在本公开的一个优选实施例中，活性剂为双特异性T细胞/肿瘤相关抗原接合子(BiTTAE)；更优选地，为非IgG样BiTTAE。
在本公开的一个优选实施例中，活性剂包含非IgG样双特异性T细胞/肿瘤相关抗原接合子，其包含结合CD3的第一抗原结合域、结合具有过表达的肿瘤相关抗原的人类癌症的第二抗原结合域，且其中所述BiTTAE的分子量为约50kDa至约100kDa。优选地，非IgG样BiTTAE中的过表达的肿瘤相关抗原为EGFR、PSMA、HER2或EpiCam。在另一方面，第二抗原结合域优选为串联scFv、单链和串联双功能抗体(双功能抗体)、双重亲和力再靶向分子(DART)或Fab-scFv的构筑体。
在本公开的一个优选实施例中，活性剂为蛋白质，更优选为抗体。优选地，根据本公开的组合物进一步包含稳定剂。稳定剂的实例包括但不限于柠檬酸、赖氨酸单盐酸盐、Tween 80和海藻糖二水合物。
本公开的组合物具有针对癌细胞的显著抗癌活性。瘤内投与组合物引起癌细胞的有效生长抑制。组合物的肿瘤抑制率显著高于仅抗癌剂。本发明的原位可注射水凝胶为可增加癌症化疗功效的药物递送系统。
根据本公开的组合物以持续方式在个体中有效递送活性剂。此外，活性剂在生理学相关温度(温度<45℃)下投与至皮下区域、肿瘤部位、瘤周部位或肿瘤切除后的所得腔。
在另一方面，根据本公开的组合物消除外科手术需求且提供形成任何所需植入物形状的能力。
在另一方面，根据本公开的组合物为刺激敏感和无有机溶剂可注射的。
在另一方面，根据本公开的组合物在调配阶段展现低粘度且在身体条件下快速胶凝。
本公开提供递送活性剂的方法，其包含与如上所述的组合物一起装载活性剂。
在本公开的一个优选实施例中，如上所述的方法进一步包含向个体投与水凝胶的步骤，其中所述步骤选自由以下组成的群组：瘤内注射、瘤周注射、注入肿瘤切除所得腔、皮下注射、经口递送、经眼递送、经皮、眼用、伤口愈合、腹膜内注射、基因递送、组织工程、结肠特异性药物递送。
根据本公开的组合物容易地皮下、肌肉内、瘤内、瘤周注射或注入肿瘤切除所得腔中。此外，组合物允许立即形成凝胶体，在皮下、肌肉内、瘤内或瘤周注射或注入肿瘤切除所得腔中之后的收缩程度较小。
在另一方面，根据本公开的组合物允许立即形成凝胶体，在皮下、肌肉内、瘤内或瘤周注射或注入肿瘤切除所得腔中之后的收缩程度较小，从而以所需速率释放装载药物而无初始突释效应。
本公开提供用于治疗或缓解个体的疾病的一或多种症状的方法，其包含向个体投与如上所述的组合物。
组合物可以液态向需要疗法的个体投与，如通过注射。聚合可在投与之前或之后诱发(引发)，从而组合物可呈凝胶形式。在本公开的一个实施例中，向有需要的部位投与组合物以提供疗法的方法包括提供如所描述的凝胶形成组合物，向所述部位投与所述凝胶形成组合物，和通过体温引发所述凝胶形成组合物的聚合以形成凝胶。
优选地，疾病为癌症或创伤。
提供以下实例来帮助所属领域的技术人员实践本公开。
实例
制备mPEG-PLGA(550-1400)
通过交酯和乙交酯的典型开环聚合，使用mPEG作为引发剂来合成包含约50％至约65％交酯、约8％至约12％乙交酯和约25％至约45％聚乙二醇的甲氧基聚(乙二醇)-聚(交酯-共-乙交酯)(mPEG-PLGA)二嵌段共聚物。首先，将mPEG在烧瓶中于真空中在120℃下干燥1小时。随后，将一定量的交酯和乙交酯添加至烧瓶中干燥的mPEG以接收原始反应物。随后将2-乙基己酸锡(II)作为催化剂添加至系统且系统在氮气保护下在160℃下加热和维持8小时。
将所得共聚物溶解于水中且在80℃下加热溶液以使共聚物沉淀。在进行前述步骤三次以去除未反应的单体之后，纯化的共聚物接着冻干且储存于-80℃下。用1H-NMR光谱仪(500Hz)测定共聚物的分子量，且结果显示于表1中。
表1
Figure BDA0002422319520000111
制备PLGA-PEG-PLGA(1250-1500-1250)
通过交酯和乙交酯的典型开环聚合，使用PEG作为引发剂来合成聚(交酯-共-乙交酯)-聚(乙二醇)-聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段共聚物。首先，将PEG在烧瓶中于真空中在120℃下干燥1小时。随后，将一定量的交酯和乙交酯添加至烧瓶中干燥的PEG以接收原始反应物。接着将2-乙基己酸锡(II)作为催化剂添加至系统且系统在氮气保护下在160℃下加热和维持8小时。将所得共聚物溶解于水中且在80℃下加热溶液以使共聚物沉淀。在进行前述步骤三次以去除未反应的单体之后，将纯化的共聚物冻干且储存于-80℃下。用1H-NMR光谱仪(500Hz)测定共聚物的分子量，且结果显示于表2中。
表2
Figure BDA0002422319520000121
测定溶胶-凝胶转变温度
将二嵌段mPEG-PLGA和三嵌段PLGA-PEG-PLGA溶解于PBS或TBS中以形成聚合物溶液。首先，制备具有不同二嵌段/三嵌段比的每一水凝胶且储存于4℃下。接着，每一样品在加热速率为1℃/1分钟的从10℃开始的水浴中保温，以获得每一调配物的明胶温度。最后，将这些调配物置于4℃下24小时以测量收缩比。另外，将0.1mL水凝胶置于流变仪(MCR 302，安东帕(Anton Paar))上且在37℃下观察流变学特性以估计储能模量(G')。结果展示于表3和表4中。
表3
Figure BDA0002422319520000122
表4
Figure BDA0002422319520000123
测定溶胶-凝胶转变温度
将DP01和TP02溶解于PBS中以形成聚合物溶液。制备浓度范围为15％至25％的具有不同DP01和TP02共聚物比率的溶液。DP01/TP02的三种比率(6/4、5/5、4/6)用于溶胶-凝胶转变实验。首先，制备具有不同浓度的每一水凝胶且储存于4℃下。接着，每一样品在加热速率为1℃/1分钟的15℃至45℃的水浴中保温。当溶液在振荡下停止流动时鉴别出相变温度。结果展示于图1中。
水凝胶的流变学
根据表5中的描述制备15％水凝胶。将0.1mL水凝胶置于流变仪(MCR 102，安东帕)上且以1度/1分钟的速率加热。在15℃至45℃下观察流变学特性。如图2中所示，所有五组均在高于25℃形成凝胶。此外，凝胶形成温度随着缓冲液浓度增加而降低。
表5
Figure BDA0002422319520000131
体外释放曲线
将装载0.5mg/mL抗体(抗EGFR Fab/抗CD3scFv，BiTEE)的20μL的15％DP01TP02(5/5)、15％DP01TP02(4/6)和15％DP01TP02(4/6)1.5x中的每一种在37±0.1℃下保温10分钟。在37±0.1℃和100rpm下向混合物中添加200μL释放缓冲液。收集释放缓冲液且补充相同体积的释放缓冲液以维持漏槽条件(sink condition)。收集每一组的一式三份样品且储存于-80℃下，且在ELISA分析中分析抗体的水平。如图3所示，由于低收缩率，水凝胶中的高含水量可稳定地释放抗体，而15％DP01展现快速释放。
体内药物动力学研究
使用26G针将具有5mg/kg BiTEE的200μL的15％DP01TP02(5/5)/BiTEE、15％DP01TP02(4/6)/BiTEE和15％DP01TP02(4/6)1.5x/BiTEE中的每一种皮下注射于Balb/c雄性小鼠的右侧腹中。也在皮下和静脉内注射无凝胶BiTEE作为对照组。进行一式三份实验。紧接着通过6000rpm下的离心分离血浆5分钟。将血浆样品冷冻且维持于-80℃以用于分析。在ELISA分析中分析抗体的水平。如图4中所示，血液浓度可在15％DP01TP02(5/5)/BiTEE组中维持至少96小时，在15％DP01TP02(4/6)/BiTEE和15％DP01TP02(4/6)1.5x/BiTEE组中维持72小时，且在对照组中仅维持48小时。
对体内肿瘤治疗的影响
将具有5mg/kg BiTEE的15％DP01TP02(5/5)/BiTEE、15％DP01TP02(4/6)/BiTEE和15％DP01TP02(4/6)1.5x/BiTEE中的每一种皮下注射于MDA-MB-231SCID小鼠中。也在皮下或静脉内注射无凝胶BiTEE，或在皮下注射15％DP01TP02(5/5)、15％DP01TP02(4/6)或15％DP01TP02(4/6)1.5x，作为对照组。在注射之后每周观察小鼠的肿瘤尺寸和体重两次，以分析体内肿瘤治疗对水凝胶所携载的BiTEE的影响。如图5A中所示，15％DP01TP02(5/5)/BiTEE、15％DP01TP02(4/6)/BiTEE和15％DP01TP02(4/6)1.5x/BiTEE组全部能够抑制SCID小鼠中的MDA-MB-231肿瘤生长，且这些组中的肿瘤尺寸显著小于皮下和静脉内注射BiTEE的对照组的肿瘤尺寸。如图6B中所示，各组小鼠的体重变化无显著差异，表明15％DP01TP02(5/5)/BiTEE、15％DP01TP02(4/6)/BiTEE和15％DP01TP02(4/6)1.5x/BiTEE不显示显著毒性。
体内毒性研究
使用26G针将具有5mg/kg BiTEE或10mg/kg BiTEE的200μL的15％DP01TP02(5/5)/BiTEE、15％DP01TP02(4/6)/BiTEE和15％DP01TP02(4/6)1.5x/BiTEE中的每一种皮下注射于SCID雄性小鼠的右侧腹中。另外，也以不同剂量在皮下或静脉内注射无凝胶BiTEE，且0.5mg/kg OKT3用作阳性对照以测量涉及细胞因子释放综合症的细胞因子，包括IL-2、TNF-α和IFN-γ。一式三份地测定每组，且紧接着通过6000rpm下的离心分离血浆5分钟。将血浆样品冷冻且维持于-80℃下直至进行分析。在ELISA分析中分析细胞因子的水平。分别在图6A、6B和6C中示出的IL-2、TNF-α和IFN-γ的血浆浓度在静脉内组中较高，意味着水凝胶调配物显示较少毒性。
尽管已结合上文阐述的特定实施例描述本公开，但对于其的许多替代方案和其修饰和变化将对所属领域的普通技术人员显而易见。所有此类替代方案、修改和变化均被视为属于本公开的范围内。

Claims (26)

1.一种包含水凝胶的组合物，所述水凝胶含有：
包含聚(乙二醇)PEG片段和聚(交酯-共-乙交酯)PLGA片段的二嵌段PLGA-PEG共聚物，所述PEG片段具有约400Da至约1,000Da的重量平均分子量wMW，所述PLGA片段具有约900Da至约1800Da的wMW，其中所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.5至约1/3.0，且所述二嵌段PLGA-PEG共聚物的总wMW为约1,000Da至约3,000；和
包含PEG片段和PLGA片段的三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物，所述PEG片段具有约800Da至约1,600Da的wMW，所述PLGA片段具有约1,000Da至约1,500Da的wMW，其中所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.5至约1/3.0，且所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的总wMW为约3,000Da至约5,000Da；且
其中所述二嵌段PLGA-PEG共聚物与所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的比为约1/9至约9/1。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚(乙二醇)片段为甲氧基聚(乙二醇)片段。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述二嵌段PLGA-PEG共聚物包含具有约400Da至约900Da的wMW的所述PEG片段，具有约900Da至约1,800Da的wMW的所述PLGA片段，其中所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.6至约1/2.6，且所述二嵌段PLGA-PEG共聚物的总wMW为约1,300Da至约2,500。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述二嵌段PLGA-PEG共聚物包含具有约550Da至约750Da的wMW的所述PEG片段，具有约900Da至约1,800Da的wMW的所述PLGA片段，其中所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.6至约1/2.6，且所述二嵌段PLGA-PEG共聚物的总wMW为约1,300Da至约2,500。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述二嵌段PLGA-PEG共聚物包含具有约550Da的wMW的所述PEG片段和具有约1,400Da的wMW的所述PLGA片段，所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/2.6，且所述二嵌段PLGA-PEG共聚物的总wMW为约2,000Da。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物包含具有约800Da至约1,600Da的wMW的所述PEG片段，具有约1,200Da至约1,400Da的wMW的所述PLGA片段，其中所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.6至约1/2.6，且所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的总wMW为约3,500Da至约4,500。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物包含具有约1,000Da至约1,500Da的wMW的所述PEG片段，具有约1,200Da至约1,400Da的wMW的所述PLGA片段，其中所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.6至约1/2.6，且所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的总wMW为约3,500Da至约4,500。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物包含具有约1,500Da的wMW的所述PEG片段和具有约1,450Da的wMW的所述PLGA片段，所述PEG片段与所述PLGA片段的比为约1/1.6，且所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的总wMW为约4,400Da。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述二嵌段PLGA-PEG共聚物与所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的比为约1/2至约2/1。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述二嵌段PLGA-PEG共聚物与所述三嵌段PLGA-PEG-PLGA共聚物的比为约4/6至约6/4。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水凝胶的溶胶-凝胶转变温度为约25℃至约35℃。
12.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含选自由以下组成的群组的盐：约0.137M至约0.450M NaCl、约0.0027M至约0.0081M KCl、约0.01M至约0.03M Na2HPO4和约0.0018M至约0.0054M KH2PO4。
13.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含稳定剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述稳定剂选自由以下组成的群组：柠檬酸、赖氨酸单盐酸盐、Tween 80和海藻糖二水合物。
15.根据权利要求1所述的组合物，其包含约10重量％至约20重量％的所述水凝胶。
16.根据权利要求1所述的组合物和活性剂。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述活性剂为抗原、抗体或其片段、抗癌药物、放射性核素、基因疗法组合物、激素、营养药、抗生素、消炎剂、抗病毒剂、伤口愈合剂、抗菌剂或其组合。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述活性剂包含非IgG样双特异性T细胞/肿瘤相关抗原接合子BiTTAE，其包含结合CD3的第一抗原结合域、结合具有过表达的肿瘤相关抗原的人类癌症的第二抗原结合域，且其中所述BiTTAE的分子量为约50kDa至约100kDa。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中非IgG样BiTTAE中的所述过表达的肿瘤相关抗原为EGFR、PSMA、HER2或EpiCam。
20.根据权利要求18所述的组合物，其中所述第二抗原结合域为串联scFv、单链和串联双功能抗体(双功能抗体)、双重亲和力再靶向分子DART或Fab-scFv的构筑体。
21.一种治疗或缓解个体的疾病的一或多种症状的方法，其包含向所述个体向有需要的个体投与根据权利要求16所述的组合物。
22.一种递送活性剂的方法，其包含与根据权利要求1所述的组合物一起装载所述活性剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述活性剂包含非IgG样双特异性T细胞/肿瘤相关抗原接合子，其包含结合CD3的第一抗原结合域、结合具有过表达的肿瘤相关抗原的人类癌症的第二抗原结合域，且其中所述BiTTAE的分子量为约50kDa至约100kDa。
24.根据权利要求23所述的方法，其中非IgG样BiTTAE中的所述过表达的肿瘤相关抗原为EGFR、PSMA、HER2或EpiCam。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述第二抗原结合域为串联scFv、单链和串联双功能抗体(双功能抗体)、双重亲和力再靶向分子或Fab-scFv的构筑体。
26.根据权利要求22所述的方法，其进一步包含向个体投与所述水凝胶的步骤，其中所述步骤选自由以下组成的群组：瘤内注射、皮下注射、瘤周注射、注入肿瘤切除所得腔、经口递送、经眼递送、经皮、眼用、伤口愈合、腹膜内注射、基因递送、组织工程、结肠特异性药物递送。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112957313A (zh) * 2021-02-07 2021-06-15 华中科技大学 一种可注射黏附性温敏凝胶体系及其应用
WO2022099617A1 (zh) * 2020-11-13 2022-05-19 中国科学技术大学 纳米颗粒包裹的抗生素及其制备方法和应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230079127A (ko) * 2020-10-01 2023-06-05 스탠다드 밀록스 파마슈티컬스 오와이 하이드로겔 물질
CN113398062A (zh) * 2021-06-18 2021-09-17 苏州大学 促进创面愈合的可吸收水凝胶组合物及其制备方法与应用
CN113827550A (zh) * 2021-09-07 2021-12-24 华南理工大学 一种增强抗肿瘤免疫的可注射载药温敏水凝胶及其制备与应用
CN114246877A (zh) * 2021-12-10 2022-03-29 江南大学附属医院 含有淫羊藿苷的组合物、药物及其制备方法和在促进伤口愈合中的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108025110A (zh) * 2015-09-09 2018-05-11 苏黎世联邦理工学院 可注射大孔水凝胶
US20180256584A1 (en) * 2016-03-15 2018-09-13 Pfizer Inc. Pemetrexed Polymeric Nanoparticles And Methods Of Making And Using Same
WO2019016233A1 (en) * 2017-07-17 2019-01-24 Medincell PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2674167A1 (en) 2012-06-14 2013-12-18 PLS-Design GmbH Controlled activation of complement components for use as endogenous adjuvant
US9364545B2 (en) 2014-06-19 2016-06-14 Taipei Medical University Thermosensitive injectable hydrogel for drug delivery
EP3600437A4 (en) 2017-03-31 2021-01-06 Rowan University OPTICALLY CLEAR IN-SITU EDUCATION OF BIODEGRADABLE NANOCARRIERS FOR EYE THERAPY AND THE SAME USING METHOD

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108025110A (zh) * 2015-09-09 2018-05-11 苏黎世联邦理工学院 可注射大孔水凝胶
US20180256584A1 (en) * 2016-03-15 2018-09-13 Pfizer Inc. Pemetrexed Polymeric Nanoparticles And Methods Of Making And Using Same
WO2019016233A1 (en) * 2017-07-17 2019-01-24 Medincell PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022099617A1 (zh) * 2020-11-13 2022-05-19 中国科学技术大学 纳米颗粒包裹的抗生素及其制备方法和应用
CN112957313A (zh) * 2021-02-07 2021-06-15 华中科技大学 一种可注射黏附性温敏凝胶体系及其应用

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