CN111788294A - 微粒分离装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种操作简单、能够恰当地分离微粒的微粒分离装置。微粒分离装置具有：注射器(2)；筒(41)，其被注入含有目标微粒的样品液(S)；筒(51)，其被注入缓冲液(B)；分路管(3)，其具有与注射器(2)的排出口(21a)连接的第一管路(31)、作为从第一管路(31)分路成两股中的一方的与筒(41)的注入口连接的第二管路(32)、以及作为从该第一管路分路成两股中的另一方的与筒(51)的注入口连接的第三管路(33)；第一单向阀(31a)，其用于防止逆流，被插入安装在第一管路的中途，在注射器侧为正压时打开而在为负压时关闭；具有DLD微通道结构的DLD微通道芯片(6)。

Description

微粒分离装置
技术领域
本发明涉及从含有目标微粒的液体中分离该目标微粒的微粒分离装置。
背景技术
已知肿瘤细胞从癌的原发肿瘤组织或者转移肿瘤组织脱落，浸润到血液中。这样的肿瘤细胞被称为血中循环肿瘤细胞(CTC：Circulating Tumor Cells)，期待其能够成为通过测量末梢血中的血中循环肿瘤细胞的数量，就能够获得掌握癌的发展状态、治疗效果(预后)、或者诊断复发、转移的早期发现等的信息。
作为测量末梢血中的血中循环肿瘤细胞的数量的方法，已知有例如专利文献1所记载的那样的方法，即：在用荧光标记抗体对细胞试样液中的细胞进行染色的基础上，使细胞试样液在细胞分选芯片(cell sorter chip)的通道中流动，使用图像处理型细胞分选器将要回收的血中循环肿瘤细胞与其他细胞进行分离，对该分离了的血中循环肿瘤细胞进行计数。然而，由于图像处理型细胞分选器是将用于观察细胞分选芯片内的流动的摄像机、用于区分用摄像机拍摄到的图像中的细胞的种类进行识别的图像识别系统、以及为了将被区分开的细胞分别移动至不同的通道而向细胞施加外力(电压等)的装置等作为必需的结构要素的装置，所以其为昂贵的大型装置，存在不能够容易使用的问题。
作为不使用这样的细胞分选器等具有复杂结构的机构的装置等，就能够更容易地测量血中循环肿瘤细胞的数量的方法，已知有利用了血中循环肿瘤细胞具有尺寸比血细胞大的倾向、并使用作为水力学的层流分离之一的确定性侧向位移(DLD：DeterministicLateral Displacement)法的方法(例如参照专利文献2、非专利文献1)。作为利用了该分离技术的分离装置，在非专利文献2的图2中图示了具有样品液注入系统和缓冲液注入系统的实验用的装置，所述样品液注入系统具有向基于DLD法的基本结构而设计的微通道芯片(基板)注入样品液的注射器及管，所述缓冲液注入系统具有注入缓冲液的注射器及管。
然而，在非专利文献2所记载的分离装置中，由于样品液注入系统与缓冲液注入系统彼此独立，针对各自设置有注射器和管，所以需要对注入有样品液的注射器和注入有缓冲液的注射器同时进行等量的操作(推压活塞)，在单人进行操作的情况下需要用双手操作等，这些操作麻烦，并且若不仔细均等地操作两者，则存在在样品液和缓冲液中流量差异大的情况，可能无法进行恰当的分离。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2011/105507号；
专利文献2：美国专利第7,735,652号说明书。
非专利文献
非专利文献1：Huang et al.，“Continuous Particle Separation ThroughDeterministic Lateral Displacement”，Science 304，p.987-990，2004.
非专利文献2：冈野弘圣，其他6人，“用于捕捉血中循环肿瘤细胞的基于尺寸进行的初筛(first screening)-细胞的硬度的影响-”，2014年度精密工学会春季大会学术讲演会讲演论文集，精密工学会，p.453-454
发明内容
发明要解决的问题
本发明是鉴于这样的问题点而完成的，其目的在于提供一种操作简单、能够恰当地分离微粒的微粒分离装置。
用于解决问题的方案
为了实现上述目的，本发明的第一观点涉及的微粒分离装置是从含有目标微粒的样品液中分离该目标微粒的微粒分离装置，具有：
注射器，其具有活塞和具有排出口的筒，通过推压该活塞而将该筒内的气体从该排出口压出；
样品液收容构件，其具有注入口和排出口，被注入所述样品液；
缓冲液收容构件，其具有注入口和排出口，被注入缓冲液；
分路管，其具有与所述筒的排出口连接的第一管路、作为从该第一管路分路为两股中的一方的与所述样品液收容构件的注入口连接的第二管路、以及作为从该第一管路分路为两股中的另一方的与所述缓冲液收容构件的注入口连接的第三管路；
第一单向阀，其用于防止逆流，被插入安装在所述第一管路的中途，在所述注射器侧为正压时打开而在为负压时关闭；以及
DLD微通道芯片，其具有：样品液导入口，其连接在所述样品液收容构件的排出口；缓冲液导入口，其连接在所述缓冲液收容构件的排出口；DLD通道部，其具有的DLD微通道结构，在该DLD微通道结构中配置有通过推压所述活塞，经由该样品液导入口被导入的样品液和经由该缓冲液导入口被导入的缓冲液一边接触一边并行地流动的多个微小的柱；缓冲液排出口，其将含有在该DLD通道部从样品液移动至缓冲液的目标微粒缓冲液排出；样品液排出口，其将目标微粒在该DLD通道部将目标微粒移动至缓冲液后的样品液排出。
在使用本发明的第一观点涉及的微粒分离装置来进行微粒的分离时，通过推压注射器的活塞，注射器的筒内的气体被推出，分路管的内压升高，该压力同时作用于收容了样品液的样品液收容构件和收容了缓冲液的缓冲液收容构件，样品液和缓冲液被供给至DLD微通道芯片的对应的导入口。因此，仅操作单个注射器即可，因而由于能够单手操作，所以操作简单，即使不特别仔细地操作，也能够以恰当的流量使样品液和缓冲液两者流动，能够实现恰当的分离。此外，本发明的第一观点涉及的微粒分离装置由于在第一管路的中途具有用于防止逆流的第一单向阀，所以用手推压注射器的活塞来升高第一管路的比第一单向阀更靠近下游侧(第二管路侧、第三管路侧)的内压后，即使将手从活塞放开，注射器也不会被推回。
在本发明的第一观点涉及的微粒分离装置中，所述样品液可以含有尺寸与所述目标微粒不同的非目标微粒。本发明的第一观点涉及的微粒分离装置即使在样品液含有尺寸与目标微粒不同的非目标微粒的情况下也能够分离该目标微粒。
在本发明的第一观点涉及的微粒分离装置中，所述样品液可以设为含有细胞作为所述目标微粒的液体。在该情况下，所述样品液可以设为含有血中循环肿瘤细胞作为所述目标微粒的液体。本发明的第一观点涉及的微粒分离装置能够优选地应用于血中循环肿瘤细胞等细胞的分离。
在本发明的第一观点涉及的微粒分离装置中，能够将所述第二管路设为能够在所述样品液收容构件的注入口拆装，将所述第三管路设为能够在所述缓冲液收容构件的注入口拆装。通过像这样地构成，能够在将第二管路从样品液收容构件的注入口拆下的状态下将样品液注入到样品液收容构件，之后将第二管路安装在样品液收容构件的注入口，能够在将第三管路从缓冲液收容构件的注入口拆下的状态下将缓冲液注入到缓冲液收容构件，之后将第三管路安装在缓冲液收容构件的注入口。
在本发明的第一观点涉及的微粒分离装置中，还能够具有用于吸入外部空气的通气口，其以贯通内外的方式设置在所述第一管路的比所述第一单向阀更靠近所述注射器侧的壁部，所述通气口具有在所述注射器侧为正压时关闭而在为负压时打开的第二单向阀。通过像这样地构成，无需从微粒分离装置拆下注射器就能够将推压了的活塞拉回然后再次推压，因此通过泵送(推拉)活塞，能够逐步地比升高第一管路的比第一单向阀更靠近下游侧(第二管路侧、第三管路侧)的内压。因此，即便使用筒截面面积小的小容量的元件作为注射器，也能够将大量的样品液和缓冲液顺畅地供给至DLD微通道芯片，能够恰当地防止随着使用筒截面面积大的大容量注射器所带来的装置的大型化、注射器操作性降低。
为了实现上述目的，本发明的第二观点涉及的微粒分离装置是从含有目标微粒的样品液中分离该目标微粒的微粒分离装置，具有：
压力发生装置，其具有活动部和具有排出口的腔体，通过使该活动部移动固定量而将该腔体内的气体从该排出口推出固定量；
样品液收容构件，其具有注入口和排出口，被注入所述样品液；
缓冲液收容构件，其具有注入口和排出口，被注入缓冲液；
分路管，其具有与所述腔体的排出口连接的第一管路、作为从该第一管路分路为两股中的一方的与所述样品液收容构件的注入口连接的第二管路、以及作为从该第一管路分路为两股中的另一方的与所述缓冲液收容构件的注入口连接的第三管路；
第一单向阀，其用于防止逆流，被插入安装在所述第一管路的中途或者所述腔体的排出口，在所述压力发生部侧为正压时打开而在为负压时关闭；以及
DLD微通道芯片，其具有：样品液导入口，其连接在所述样品液收容构件的排出口；缓冲液导入口，其连接在所述缓冲液收容构件的排出口；DLD通道部，其具有DLD微通道结构，在该DLD微通道结构中配置有通过所述压力发生装置将所述样品液收容部的内部和所述缓冲液收容部的内部升压，经由该样品液导入口被导入的样品液和经由该缓冲液导入口被导入的缓冲液一边接触一边并行地流动的多个微小的柱；缓冲液排出口，其将含有在该DLD通道部从样品液移动至缓冲液的目标微粒的缓冲液排出；以及样品液排出口，其将目标微粒在该DLD通道部目标微粒移动至缓冲液后的样品液排出。
在使用本发明的第二观点涉及的微粒分离装置来进行微粒的分离时，通过使压力发生装置的活动部移动固定量，压力发生装置的腔体内的气体被推出固定量，分路管的内压升高，该压力同时作用于收容了样品液的样品液收容构件和收容了缓冲液的缓冲液收容构件，样品液和缓冲液被供给至DLD微通道芯片的对应的导入口。因此，仅具有单个压力发生装置即可，因而在通过电力等人力以外的动力进行驱动的情况下能够简化装置，并且即使不特别关注，也能够以恰当的流量使样品液和缓冲液两者流动，能够实现恰当的分离。此外，本发明的第二观点涉及的微粒分离装置由于在第一管路的中途或者腔体的排出口具有用于防止逆流的第一单向阀，所以在使压力发生装置的活动部移动固定量来比升高比第一单向阀更靠近下游侧(第二管路侧、第三管路侧)的内压后，即使使活动部停止也容易保持比第一单向阀更靠近下游侧(第二管路侧、第三管路侧)的内压，因而不需要设置用于保持压力的压缩空气罐，能够简化装置。
在本发明的第二观点涉及的微粒分离装置中，所述样品液能够含有尺寸与所述目标微粒不同的非目标微粒。本发明的第二观点涉及的微粒分离装置即使在样品液含有尺寸与目标微粒不同的非目标微粒的情况下，也能够分离该目标微粒。
在本发明的第二观点涉及的微粒分离装置中，所述样品液能够设为含有细胞作为所述目标微粒的液体。在该情况下，所述样品液能够设为含有血中循环肿瘤细胞作为所述目标微粒的液体。本发明的第二观点涉及的微粒分离装置能够优选地应用于血中循环肿瘤细胞等细胞的分离。
在本发明的第二观点涉及的微粒分离装置中，能够将所述第二管路设为能够在所述样品液收容构件的注入口拆装，将所述第三管路设为能够在所述缓冲液收容构件的注入口拆装。通过像这样地构成，能够在将第二管路从样品液收容构件的注入口拆下的状态下将样品液注入到样品液收容构件，之后将第二管路安装在样品液收容构件的注入口，能够在将第三管路从缓冲液收容构件的注入口拆下的状态下将缓冲液注入到缓冲液收容构件，之后将第三管路安装在缓冲液收容构件的注入口。
在本发明的第二观点涉及的微粒分离装置中，还可以具有通气口，其用于吸入外部空气，以贯通内外的方式设置在所述第一管路的比所述第一单向阀更靠近所述压力发生装置侧的壁部或者所述腔体的壁部，所述通气口具有在所述压力发生装置侧为正压时关闭而在为负压时打开的第二单向阀。通过像这样地构成，无需从微粒分离装置拆下压力发生装置，就能够使腔体内的活动部进行与用于产生正压的动作相反的动作(即产生负压的动作)，然后再次使活动部进行产生正压的动作，因此通过反复进行用于产生正压的动作，能够逐步地升高第一管路的比第一单向阀更靠近下游侧(第二管路侧、第三管路侧)的内压。因此，即便使用小容量腔体的装置作为压力发生装置，也能够将大量的样品液和缓冲液顺畅地供给至DLD微通道芯片，能够恰当地防止随着使用具有大容量腔体的压力发生装置所带来的装置的大型化、高成本化。
附图说明
图1为示意地表示本发明的实施方式涉及的CTC分离装置的整体结构的概要的主视图。
图2为表示图1的CTC分离装置的DLD微通道芯片的概要结构的俯视图。
图3为表示图2所示的DLD微通道芯片的微粒分离的原理的图。
图4为示意地表示本发明的另一实施方式涉及的CTC分离装置的整体结构的概要的主视图。
具体实施方式
以下，作为用于从分散有目标微粒和与该目标微粒不同的尺寸的非目标微粒的样品液中分离(分选)该目标微粒的应用了本发明的微粒分离装置的实施方式，参照附图来说明将来自含有血细胞作为非目标微粒、含有血中循环肿瘤细胞(CTC)作为目标微粒的血液的液体作为样品液、从该样品液中分离血中循环肿瘤细胞的CTC分离装置。
但是，本发明不限于分离血中循环肿瘤细胞的装置，也能够应用于从含有血中循环肿瘤细胞以外的细胞作为目标微粒、含有尺寸与该目标微粒不同的细胞作为非目标微粒的体液(包括血液、淋巴液、唾液、尿、眼泪等)中分离与目标微粒相关的细胞的装置。此外，作为目标微粒和非目标微粒，不限于细胞，能够广泛地应用于从分散有不同尺寸的两种以上的微粒的液体中分离与目标微粒相关的微粒的装置。另外，此处所说的“分散”不仅包含微粒(细胞)在液体中以微粒单体的方式悬浮的情况，还包含其一部分或者全部作为团而悬浮的情况，此外，不仅包含在液体中散乱地悬浮的情况，还包含发生了一定程度的沉淀的情况。作为对象的目标微粒和非目标微粒的粒径为0.1～1000μm左右。
进而，在本发明中，样品液只要含有作为分离对象的目标微粒即可，并非必须含有尺寸与该目标微粒不同的非目标微粒。例如，本发明也能够应用于进行缓冲液的交换(将含有微粒的缓冲液作为样品液，使该微粒移动至成分与该样品液不同或者相同的其他缓冲液中)的情况、或者进行微粒的浓度的浓缩的情况，所述缓冲液含有单一尺寸的微粒或者具有规定尺寸以上的粒径的多种微粒。此外，“目标微粒”是指分离对象的微粒的意思，不仅包含为了提供给某些利用方式(例如检查)而要分离回收的微粒的意思，也包含因为不需要而要分离除去(要除掉)的微粒的意思。
如图1所示，本实施方式涉及的CTC分离装置1构成为概略地具有作为压力发生部的注射器2、压力分配部(分路管)3、样品液收容部(样品液收容构件)4、缓冲液收容部(缓冲液收容构件)5、分离部(DLD微通道芯片)6、样品液回收部7以及缓冲液回收部8。
注射器2为由活塞22和具有排出口21a的筒(外筒)21构成的活塞注射器，其通过推压活塞22(向推入的方向滑动)将筒21内的气体(空气)从排出口21a推出(排出)，通过向拉出的方向滑动从排出口21a抽吸气体。
压力分配部3是将由注射器2所产生的压力进行分配的元件，其具有与注射器2的筒21的排出口21a连接的第一管路31、作为从第一管路31分路成两股中的一方的与后述的样品液收容部4的筒41的注入口41a连接的第二管路32以及作为从第一管路31分路成两股中的另一方的与后述的缓冲液收容部5的筒51的注入口51a连接的第三管路33。
第一管路31构成为具有单向阀(第一单向阀)31a、单向阀(第二单向阀)31b、T型管连接器31c、三通旋塞阀31d以及管31e。
在第一管路31的中途插入安装有单向阀31a，单向阀31a是以在上游侧(注射器2侧)与下游侧(第二管路32侧、第三管路33侧)相比为正压时打开、在为负压时关闭的方式设置的用于防止逆流的阀。作为单向阀31a，能够使用隔膜式止回阀。
在第一管路31的比单向阀31a更靠近注射器2侧，设置有用于吸入外部空气的通气口。通气口以贯通内外的方式设置在第一管路31的壁部，具有以在注射器2侧为正压时关闭而为负压时打开的方式设置的单向阀(第二单向阀)31b。作为单向阀31b，与单向阀31a同样地，能够使用隔膜式止回阀。在本实施方式中，通气口通过以下方式实现：将具有第一连接口～第三连接口的T型管连接器31c插入安装在第一管路31的中途，即，将T型管连接器31c的第一连接口连接于注射器2的筒21的排气口21a，将第二连接口连接于单向阀31a的一个连接口，将第三连接口连接于单向阀31b的一个连接口，将单向阀31b的另一个连接口向外部打开。
在第一管路31的比单向阀31a更靠近下游侧(样品液收容部4侧、缓冲液收容部5侧)插入安装有三通旋塞阀31d，该三通旋塞阀31d具有第一连接口～第三连接口以及通道变更用的控制杆(lever)。更具体而言，三通旋塞阀31d的第一连接口连接于单向阀31a的下游侧的连接口，在第二连接口连接了管31e，第三连接口向外部打开。三通旋塞阀31d通过使该控制杆向规定的方向转动，能够仅打开从第一连接口到第二连接口的路径，或者仅打开从第一连接口到第三连接口的路径，或者仅打开从第二连接口到第三连接口的路径。
第二管路32由管32a和安装在管32a的一端的接合器32b构成。第二管路32的接合器32b可拆装地安装在后述的样品液收容部4的筒41的注入口41a。第三管路33由管33a和安装在管33a的一端的接合器33b构成。第三管路33的接合器33b可拆装地安装在后述的缓冲液收容部5的筒51的注入口51a。
第一管路31的管31e的下游侧(三通旋塞阀31d的相反侧)的端部连接在具有第一连接口～第三连接口的Y型管连接器34的第一连接口。第二管路32的管32a的上游侧(接合器32b的相反侧)的端部连接在Y型管连接器34的第二连接口，第三管路33的管33a的上游侧(接合器33b的相反侧)的端部连接在Y型管连接器34的第三连接口。
样品液收容部4具有筒(相当于注射器的外筒的构件)41，筒41具有注入口41a和排出口41b。在筒41中收容含有目标微粒(血中循环肿瘤细胞)和与该目标微粒不同的尺寸的非目标微粒(血细胞)的样品液(血液)S。另外，作为样品液S，能够使用将血液稀释了的液体(例如，用含有浓度4mM的EDTA的PBS将血液稀释2倍的液体)。
筒41以注入口41a位于上方、排出口41b位于下方的方式，以将其长边方向(轴向)设定成大致竖直的状态支承于未图示的支架等。样品液S在将第二管路32的接合器32b从筒41的注入口41a拆下的状态下被注入，在注入后，在筒41的注入口41a气密地安装第二管路32的接合器32b。在压力经由第二管路32进行作用的情况下，收容于筒41内的样品液S从排出口41b被排出。
缓冲液收容部5具有筒(相当于注射器的外筒的构件)51，筒51具有注入口51a和排出口51b。在筒51中收容缓冲液B。作为缓冲液B，能够使用一种等渗液或者将多种等渗液混合了的液体，例如能够使用PBS或者含有甘油的PBS等。
与筒41同样地，筒51以注入口51a位于上方、排出口51b位于下方的方式，以将其长边方向(轴向)设定成大致竖直的状态支承于未图示的支架等。缓冲液B在将第三管路33的接合器33b从筒51的注入口51a拆下的状态下，例如与样品液S等量地被注入，在注入后，在筒51的注入口51a气密地安装第三管路33的接合器33b。在压力经由第三管路33进行作用的情况下，收容于筒51内的缓冲液B从排出口51b被排出。
分离部6构成为具有DLD微通道芯片61和用于防止泄露的芯片座(未图示)。如图2所示，DLD微通道芯片61构成为具有样品液导入口61a、缓冲液导入口61b、DLD通道部61c、样品液排出口61d以及缓冲液排出口61e。
在样品液导入口61a经由管41c连接样品液收容部4的筒41的排出口41b。在缓冲液导入口61b经由管51c连接缓冲液收容部5的筒51的排出口51b。DLD通道部61c具有配置了多个微小的柱的DLD微通道结构。另外，DLD通道部61c、和从样品液收容部4的筒41的排出口41b到DLD通道部61c的通道(由排出口41b、管41c、样品液导入口61a以及DLD通道部61c形成的通道)以及从缓冲液收容部5的筒51的排出口51b到DLD通道部61c的通道(由排出口51b、管51c、缓冲液导入口61b以及DLD通道部61c形成的通道)优选预先用缓冲液(PBS或者含有甘油的PBS等)填满。
由于通过推压注射器2的活塞22来供给的压力，样品液收容部4的筒41内的样品液S经由排出口41b、管41c以及样品液导入口61a被导入到DLD通道部61c，并且缓冲液收容部5的筒51内的缓冲液B经由排出口51b、管51c以及缓冲液导入口61b被导入到DLD通道部61c。
经由样品液导入口61a被导入的样品液与经由缓冲液导入口61b被导入的缓冲液一边彼此接触，一边分别作为层流并行地在DLD通道部61c内流动。DLD通道部61c具有根据例如非专利文献1所记载的确定性侧向位移(DLD)法的原理而配置的多个微小的柱(微柱)。
确定性侧向位移法是指利用了如下性质的分离法：如图3所示，在使微粒的分散液流过由根据规定的规则配置的多个柱P形成的柱群时，小微粒沿着流动方向前进，大微粒由于柱的存在而导致沿着流动方向的前进被阻碍，其结果是大微粒相对于流动方向斜着前进。通过酌情地设定由柱P的间隔G和位移量d来决定的阈值，能够将直径小于该阈值的微粒和直径为该阈值以上的微粒进行分离。
在DLD通道部61c内，样品液所含有的较大直径的CTC(例如12μm左右)相对于样品液的流动方向斜着前进，向一边与样品液接触一边作为层流并行地流动的缓冲液B移动，含有从样品液移动至缓冲液的CTC的缓冲液到达缓冲液排出口61e。在DLD通道部61c内，样品液所含有的较小直径的血细胞(例如8μm左右)沿着样品液的流动方向前进，与CTC移动(被分离)后的样品液一同到达样品液排出口61d。另外，在DLD通道部61c内，样品液和缓冲液在一边彼此接触一边作为层流地并行地流动时，由于彼此略微互相混入，所以有时在从样品液排出口61d排出的样品液中含有缓冲液的一部分，在从缓冲液排出口61e排出的缓冲液中含有样品液的一部分。
在样品液排出口61d经由样品液回收部7的管71连接样品液回收容器72，CTC被分离后的样品液被回收至样品液回收容器72。在缓冲液排出口61e经由缓冲液回收部8的管81连接缓冲液回收容器82，含有从样品液移动(被分离)来的CTC的缓冲液被回收至缓冲液回收容器82。
在从被检验者的血液进行CTC的分离时，通过推压注射器2的活塞22，注射器2的筒21内的空气被推出，压力分配部3(第一管路31、第二管路32以及第三管路33)的内压升高，该压力同时作用于收容有样品液S的样品液收容部4的筒41和收容有缓冲液B的缓冲液收容部5的筒51，样品液S和缓冲液B被加压输送至分离部6的DLD微通道芯片61的对应的导入口61a、61b。因此，由于注射器2为单个，所以能够单手操作注射器2，因此操作简单，并且，即使不特别仔细地操作，也能够使样品液S和缓冲液B这两者以相同的流量恰当地在DLD微通道芯片61流动，能够实现恰当的分离。
此外，在本实施方式中，由于在第一管路31的中途插入安装有在注射器2侧为正压时打开而在为负压时关闭的用于防止逆流的单向阀31a，所以能够防止推压注射器2的活塞22而推出的空气发生逆流的情况。因此，在用手推压注射器2的活塞22来升高第一管路31的比单向阀31a更靠近下游侧(第二管路32侧、第三管路33侧)的内压后，能够根据需要将手从活塞22放开，容易进行用于供给压力的操作。
进而，在本实施方式中，除了单向阀31a以外，还在第一管路31的比单向阀31a更靠近注射器2侧设置有由T型管连接器31c和单向阀31b构成的用于吸入外部空气的通气口，因此通过与单向阀31a协作，能够在将注射器2连接于T型管连接器31c的状态下，执行将暂时被推压了的活塞22拉回并再次推压的操作。因此，通过泵送注射器2(推拉活塞22)，能够逐步地升高第一管路31的比单向阀31a更靠近下游侧的内压。因此，即便使用筒截面面积小的小容量的注射器2，也能够将大量的样品液和缓冲液顺畅地供给至DLD微通道芯片61，能够恰当地防止随着使用筒截面面积大的大容量注射器所带来的装置的大型化、注射器操作性降低的情况。
另外，在本实施方式中，虽然为了将样品液注入到样品液收容部4的筒41而使第二管路32能够在筒41的注入口41a拆装，为了将缓冲液注入到缓冲液收容部5的筒51而使第三管路33能够在筒51的注入口51a拆装，但是也可以不使它们成为能够拆装，或者在能够拆装的基础上，利用其他手段注入。例如，可以分别在第二管路32和第三管路33的中途插入安装三通旋塞阀，酌情地切换该三通旋塞阀的路径来将样品液或者缓冲液注入到对应的筒41、51。
此外，在图1中，虽然注射器2的筒21被绘制成与样品液收容部4的筒41以及缓冲液收容部5的筒51同样地沿着大致竖直方向竖立设置，但不限于此，也可以用柔软的材质构成第一管路31、第二管路32和第三管路33的一部分或者全部，该柔软的部分折弯，使得注射器2侧因重力而下垂。
此外，在上述实施方式中，虽然使用了注射器2来作为压力发生装置，该压力发生装置成为使样品液和缓冲液在DLD微通道芯片61中流动的压力发生源，但只要具有活动部和具有排出口的腔体，通过使该活动部移动固定量而将该腔体内的气体从该排出口推出固定量，则可以使用其他压力发生装置，还可以使用通过电力等人力以外的动力进行驱动的压力发生装置。作为其他压力发生装置的具体例，能够举出具有转子作为活动部的电动旋转泵、具有隔膜作为活动部的电动隔膜泵、具有柱塞作为活动部的电动柱塞泵、具有活塞作为活动部的电动活塞泵等电动泵所采用的具有腔体和活动部的压力发生装置，但也不限于这些。另外，上述实施方式中的注射器2可以说是具有筒21作为腔体、具有活塞22作为使该腔体(筒21)内部的压力变化的活动部的的压力发生装置。
在使用注射器2以外的压力发生装置的情况下，用于防止逆流的单向阀(第一单向阀)可以与使用上述注射器2的实施方式的单向阀31a同样地设置于第一管路31的中途，但也可以使用在腔体的排出口(压力发生装置的腔体到第一管路31的路径)预先插入安装有用于防止逆流的单向阀的压力发生装置，将该单向阀作为第一单向阀来利用。通过设置这样的用于防止逆流的第一单向阀，使压力发生装置的活动部移动固定量，升高比第一单向阀更靠近下游侧(第二管路侧、第三管路侧)的内压后，即使使活动部停止也容易保持比第一单向阀更靠近下游侧(第二管路侧、第三管路侧)的内压，其结果是不需要设置用于保持压力的压缩空气罐等，因此能够简化装置。
此外，具有第二单向阀的用于吸入外部空气的通气口可以与使用上述注射器2的实施方式的单向阀31b同样地设置于第一管路31的壁部，但也可以使用以在压力发生装置的腔体自身的壁部内外贯通的方式预先具备了具有单向阀的用于吸入外部空气的通气口的压力发生装置，将该单向阀作为第二单向阀来利用。通过设置这样的具有第二单向阀的用于吸入外部空气的通气口，由于无需从微粒分离装置拆下压力发生装置，就能够使腔体内的活动部进行与用于产生正压的动作相反的动作(即使其产生负压的动作)，之后再次使活动部进行产生正压的动作，因此通过反复进行用于产生正压的动作，能够逐步地升高第一管路的比第一单向阀更靠近下游侧(第二管路侧、第三管路侧)的内压。因此，即便使用腔体为小容量的装置作为压力发生装置，也能够将大量的样品液和缓冲液顺畅地供给至DLD微通道芯片，能够恰当地防止随着使用具有大容量的腔体的压力发生装置所带来的装置的大型化、高成本化。另外，在使用电动旋转泵的机构的情况下，由于通过叶片等将腔体内的排出口侧的空间与腔体内的用于吸入外部空气的通气口侧的空间隔开，能够使得腔体内的气体不从用于吸入外部空气的通气口排出，因此能够设置省略了第二单向阀的用于吸入外部空气的通气口。
作为本发明的另一实施方式，在图4中示出了具有电动旋转泵9作为压力发生装置的CTC分离装置。在图4所示的实施方式中，在电动旋转泵9的排出口(电动旋转泵9内的腔体到第一管路的路径)插入安装有用于防止逆流的单向阀(未图示)。
以上说明的实施方式是为了易于理解本发明而记载的方式，并不是为了限定本发明而记载的方式。因此，上述实施方式所公开的各要素也包括属于本发明的技术范围的所有的设计变更、等同物的意思。
附图标记说明
1：CTC分离装置(微粒分离装置)
2：注射器(压力发生装置)
21：筒(腔体)
21a：排出口
22：活塞(活动部)
3：压力分配部(分路管)
31：第一管路
31a：单向阀(第一单向阀)
31b：单向阀(第二单向阀、通气口)
31c：T型管连接器(通气口)
31d：三通旋塞阀
32：第二管路
32a：管
32b：接合器
33：第三管路
33a：管
33b：接合器
34：Y型管连接器
4：样品液收容部(样品液收容构件)
41：筒
41a：注入口
41b：排出口
41c：管
5：缓冲液收容部(缓冲液收容构件)
51：筒
51a：注入口
51b：排出口
51c：管
6：分离部
61：DLD微通道芯片
61a：样品液导入口
61b：缓冲液导入口
61c：DLD通道部
61d：样品液排出口
61e：缓冲液排出口
7：样品液回收部
71：管
72：样品液回收容器
8：缓冲液回收部
81：管
82：缓冲液回收容器
9：电动旋转泵(压力发生装置)
B：缓冲液
P：柱
S：样品液

Claims (12)

1.一种微粒分离装置，其从含有目标微粒的样品液中分离该目标微粒，具有：
注射器，其具有活塞和具有排出口的筒，通过推压该活塞而将该筒内的气体从该排出口推出；
样品液收容构件，其具有注入口和排出口，被注入所述样品液；
缓冲液收容构件，其具有注入口和排出口，被注入缓冲液；
分路管，其具有与所述筒的排出口连接的第一管路、作为从该第一管路分路为两股中的一方的与所述样品液收容构件的注入口连接的第二管路、以及作为从该第一管路分路为两股中的另一方的与所述缓冲液收容构件的注入口连接的第三管路；
第一单向阀，其用于防止逆流，被插入安装在所述第一管路的中途，在所述注射器侧为正压时打开，而在为负压时关闭；以及
DLD微通道芯片，其具有：样品液导入口，其连接在所述样品液收容构件的排出口；缓冲液导入口，其连接在所述缓冲液收容构件的排出口；DLD通道部，其具有DLD微通道结构，在该DLD微通道结构中配置有通过推压所述活塞，经由该样品液导入口被导入的样品液和经由该缓冲液导入口被导入的缓冲液一边接触一边并行地流动的多个微小的柱；缓冲液排出口，其将含有在该DLD通道部从样品液移动至缓冲液的目标微粒的缓冲液排出；以及样品液排出口，其将目标微粒在该DLD通道部移动至缓冲液后的样品液排出。
2.根据权利要求1所述的微粒分离装置，其中，
所述样品液含有尺寸与所述目标微粒不同的非目标微粒。
3.根据权利要求1或者2所述的微粒分离装置，其中，
所述目标微粒为细胞。
4.根据权利要求3所述的微粒分离装置，其中，
所述样品液含有血中循环肿瘤细胞作为所述目标微粒。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的微粒分离装置，其中，
所述第二管路能够在所述样品液收容构件的注入口拆装，所述第三管路能够在所述缓冲液收容构件的注入口拆装。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的微粒分离装置，还具有：
用于吸入外部空气的通气口，其以贯通内外的方式设置在所述第一管路的比所述第一单向阀更靠近所述注射器侧的壁部，所述通气口具有在所述注射器侧为正压时关闭而在为负压时打开的第二单向阀。
7.一种微粒分离装置，其从含有目标微粒的样品液中分离该目标微粒，具有：
压力发生装置，其具有活动部和具有排出口的腔体，通过使该活动部移动固定量而将该腔体内的气体从该排出口推出固定量；
样品液收容构件，其具有注入口和排出口，被注入所述样品液；
缓冲液收容构件，其具有注入口和排出口，被注入缓冲液；
分路管，其具有与所述腔体的排出口连接的第一管路、作为从该第一管路分路为两股中的一方的与所述样品液收容构件的注入口连接的第二管路、以及作为从该第一管路分路为两股中的另一方的与所述缓冲液收容构件的注入口连接的第三管路；
第一单向阀，其用于防止逆流，被插入安装在所述第一管路的中途或者所述腔体的排出口，在所述压力发生部侧为正压时打开而在为负压时关闭；以及
DLD微通道芯片，其具有：样品液导入口，其连接在所述样品液收容构件的排出口；缓冲液导入口，其连接在所述缓冲液收容构件的排出口；DLD通道部，其具有DLD微通道结构，在该DLD微通道结构中配置有通过所述压力发生装置将所述样品液收容部的内部和所述缓冲液收容部的内部升压，经由该样品液导入口被导入的样品液和经由该缓冲液导入口被导入的缓冲液一边接触一边并行地流动的多个微小的柱；缓冲液排出口，其将含有在该DLD通道部从样品液移动至缓冲液的目标微粒的缓冲液排出；以及样品液排出口，其将目标微粒在该DLD通道部移动至缓冲液后的样品液排出。
8.根据权利要求7所述的微粒分离装置，其中，
所述样品液含有尺寸与所述目标微粒不同的非目标微粒。
9.根据权利要求7或者8所述的微粒分离装置，其中，
所述目标微粒为细胞。
10.根据权利要求9所述的微粒分离装置，其中，
所述样品液含有血中循环肿瘤细胞作为所述目标微粒。
11.根据权利要求7～10中任一项所述的微粒分离装置，其中，
所述第二管路能够在所述样品液收容构件的注入口拆装，所述第三管路能够在所述缓冲液收容构件的注入口拆装。
12.根据权利要求7～11中任一项所述的微粒分离装置，还具有：
用于吸入外部空气的通气口，其以贯通内外的方式设置在所述第一管路的比所述第一单向阀更靠近所述压力发生装置侧的壁部或者所述腔体的壁部，所述通气口具有在所述压力发生装置侧为正压时关闭而在为负压时打开的第二单向阀。
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