CN111763246B - 一种用于预防和/或治疗宫颈癌的药物组合物及其制备方法和其应用 - Google Patents
一种用于预防和/或治疗宫颈癌的药物组合物及其制备方法和其应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种用于预防和/或治疗宫颈癌的药物组合物及其制备方法和其应用。本发明提供了HPV单表位T细胞抗原肽、由该抗原肽制备得到的多能T细胞表位肽,以及负载所述多能T细胞表位肽的DC细胞。所述抗原肽与HLA‑A2结合特异性更高,能够更有效地刺激IFN‑γ的产生,从而诱导更强的体内抗病毒效应和清除宫颈上皮细胞存在的HPV,可用于宫颈癌的预防和/或治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种用于预防和/或治疗宫颈癌的药物组合物及其制备方法和其应用。
背景技术
宫颈癌是女性最常见的生殖道恶性肿瘤,严重威胁着妇女的健康和生命。我国是宫颈癌高发国家。近年来,年轻的宫颈癌患者呈现明显上升趋势,发病率以每年2%-3%的速度增长。人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)可引发良性和恶性增生,并与高危型HPV和宫颈癌密切关联。现多采用手术、化疗、放疗、生物治疗和中西医联合疗法等方式预防和治疗宫颈癌。但这些疗法均存在缺乏治疗特异性和选择性等缺陷,由此导致治疗疗效并不理想,且严重损伤正常组织细胞,因而存在毒副作用大等缺陷,影响患者的生存周期和生存质量,并增加患者医疗费用开支。
细胞免疫治疗作为一种安全有效的治疗手段,在临床治疗中发挥的预防治疗作用日渐突出。
CN104998260A公开了一种基于DC细胞的HPV病毒疫苗,该疫苗将HPV16嵌合性病毒样颗粒与未成熟DC细胞共培养实现抗原负载,再促使已负载抗原的未成熟DC细胞成熟,获得了表达CD80、CD83能力明显提高、IL-12分泌能力大大增加的DC细胞疫苗。
CN109456945A公开了针对HPV的DC疫苗,该疫苗将改良的HPV16mRNA分子转染DC细胞,获得了基因修饰的DC细胞,其可诱导患者产生IFN、TNF和IL2,从而清除体内的HPV16。
CN106084008A公开了一种四分枝状多聚抗原肽,可应用于致敏体外培养的树突状细胞,使其携带抗原信息,用于治疗高危型人乳头瘤病毒感染的宫颈癌。
本发明在现有技术的基础上,对用于致敏树突状细胞的抗原肽进行了优化,增加了其结合特异性和反应敏感性,显著提高了CTL的作用数量和作用效率。
发明内容
本发明的目的之一在于提供HPV的单表位T细胞抗原肽,所述的单表位T细胞抗原肽选自LLLKIFGGV、TLADLLLKI、IPLEELPSV、ILFEYDNPA中的任意一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种多能T细胞表位肽,所述的多能T细胞表位肽具有式Ⅰ或式II的任一所示结构,
其中,式Ⅰ或式Ⅱ所示任一结构中的X为碱性氨基酸,Z为单表位T细胞抗原肽,优选为LLLKIFGGV、TLADLLLKI、IPLEELPSV、ILFEYDNPA中的任意一种或其组合。
本发明的优选实施方案中,所述的碱性氨基酸选自精氨酸(R)、赖氨酸(K)、组氨酸(H)的任一种。
本发明的优选实施方案中,所述的单表位T细胞抗原肽选自LLLKIFGGV、TLADLLLKI、IPLEELPSV、ILFEYDNPA中的任意一种或其组合。
本发明的优选实施方案中,所述的多能T细胞表位肽选自表1所示结构的任一种:
表1
本发明的优选实施方案中,所述的多能T细胞表位肽的N端由棕榈酰丝氨酸修饰。
本发明的优选实施方案中,所述的棕榈酰丝氨酸以-AAA-柔性连接的方式进行多能T细胞表位肽的修饰。
本发明的另一目的在于提供一种诱导产生负载所述多能T细胞表位肽的DC细胞的方法,包括以下步骤:
1)从外周血、骨髓中分离单核细胞,使用CD14磁珠从所述单核细胞中分选出CD14+细胞;
2)使用GM-CSF和IL-4孵育步骤1)制得的CD14+细胞,将其分化为成熟的DC细胞;
3)使用所述的多能T细胞表位肽冲击步骤2)制得的成熟的DC细胞,即得。
本发明的优选技术方案中,所述单核细胞通过白细胞分离法从外周血或骨髓中分离制得。
本发明的优选技术方案中,步骤2)中的成熟的DC细胞经分子标记染色法以确认其分化及成熟度。
本发明的优选技术方案中,所述的方法包括以下步骤:
1)通过白细胞分离法从外周血、骨髓中分离单核细胞,使用CD14磁珠从所述单核细胞中分选出CD14+细胞;
2)将步骤1)制得的CD14+细胞重悬于含有100-200ng/ml IL-4和20-60ng/ml GM-CSF的RPMI-1640培养基中培养,将所述CD14+细胞分化成DC细胞,再将DC细胞经CD86、CD40、CD80、HLA-DR、MHC-I的任一种或其组合进行染色和分子标记,制得呈阳性的DC细胞;
3)使用所述的多能T细胞表位肽冲击步骤2)制得的呈阳性的DC细胞,即得。
本发明的另一目的在于提供一种诱导产生负载所述多能T细胞表位肽的DC细胞的方法,包括以下步骤:
1)从外周血、骨髓中分离单个核细胞;
2)使用GM-CSF(20-60ng/ml)和IL-4(100-200ng/ml)孵育步骤1)制得的DC细胞;
3)采用CD11c磁珠分选出CD11c阳性DC细胞,备用;
3)使用所述的多能T细胞表位肽冲击步骤3)制得的CD11c阳性DC细胞,即得。
本发明的另一目的在于提供所述方法获得的负载所述多能T细胞表位肽的DC细胞。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物,所述的药物组合物包含所述的单表位T细胞抗原肽。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物,所述的药物组合物包含所述多能T细胞表位肽。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物,其包含负载所述的多能T细胞表位肽的DC细胞。
本发明的另一目的在于提供所述的单表位T细胞抗原肽或包含单表位T细胞抗原肽的药物组合物用于预防和/或治疗宫颈癌的药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供所述的多能T细胞表位肽或包含多能T细胞表位肽的药物组合物用于预防和/或治疗宫颈癌的药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供所述的负载多能T细胞表位肽的DC细胞或包含负载多能T细胞表位肽的DC细胞的药物组合物用于预防和/或治疗宫颈癌的药物中的应用。
本发明的优选实施方案中,所述宫颈癌为由HPV引起。
本发明的优选实施方案中,所述HPV选自HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV68中的任一种或其并发症。
除非另有说明,本发明涉及液体与液体之间的百分比时,所述的百分比为体积/体积百分比;本发明涉及液体与固体之间的百分比时,所述百分比为体积/重量百分比;本发明涉及固体与液体之间的百分比时,所述百分比为重量/体积百分比;其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比,本发明具有下述有益技术效果:
1、本发明对已有的树状T细胞抗原肽进行了优化改进,一是选择精氨酸等作为肽骨架,提高了T细胞抗原肽的稳定性及免疫原性;二是增加了多肽分支,增加了抗原肽的分子量和生物活性,在单位空间内指数级增加了表位肽的特异性结合能力和反应敏感性,显著提高了CTL的作用数量和作用效率,且被DC细胞摄取后不会进入细胞核,具有更好的安全性;三是选择了HPV L2蛋白中的单表位抗原肽,与HLA-A2结合特异性更高,能够更有效地刺激IFN-γ的产生,从而诱导更强的体内抗病毒效应。
附图说明
图1Hela荷瘤小鼠肿瘤体积变化图;
图2Hela荷瘤小鼠生存率。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
实施例1抗原肽的制备
应用软件CLC Protein Workbench5.8版本和Signal P5.0软件、SYFPE1TH1远程预测数据库、PREDEPP数据库筛选HPV L2蛋白中的潜在T细胞单表位,获得四条潜在HLA-A2单表位T细胞抗原肽:LLLKIFGGV、TLADLLLKI、IPLEELPSV、ILFEYDNPA。
所述单表位T细胞抗原肽及树状多能T细胞表位肽可通过常规固相合成法进行合成。也可将各表位肽的氨基酸序列交由多肽合成公司进行合成。
实施例2负载多能T细胞表位肽的树突状细胞的制备
负载多能T细胞表位肽的树突状细胞的制备方法,包括下述步骤:取6-8周龄Balb/c小鼠,颈椎脱位法处死小鼠,无菌条件下取股骨,用24G针头冲洗出骨髓细胞,加Tris-NH4Cl裂解液室温作用3-5min,裂解红细胞,然后用Hanks液冲洗2次,每次1000rpm离心10min,收集细胞;用含10%胎牛血清的PRMI 1640培养液配制成1×106/ml的细胞悬液,接种于6孔细胞培养板,每孔4ml,添加rmGM-CSF30ng/ml、rmIL-4 100ng/ml,于37℃、5%CO2培养箱中培养3d;然后取出培养板,轻轻摇晃数次,使非贴壁细胞悬起,弃去悬浮细胞,缓慢加入4ml RPMI-1640完全培养液,轻轻晃动洗去残留非贴壁细胞;保留贴壁细胞的培养板中加入4ml含rmGM-CSF30ng/ml、rmIL-4100ng/ml、10%胎牛血清的RPMI-1640完全培养液继续培养;培养至第6天,半量换液并继续培养2天;第8天,收集悬浮细胞,采用CD11c磁珠分离试剂盒(MagniSortTM Mouse CD11c Positive Selection Kit)进行分选,获得成熟CD11c阳性DC细胞。继续在含10%胎牛血清的PRMI 1640培养液培养2天后,加入终浓度0.1mg/L多能T细胞表位肽与1×106个/L的树突状细胞共孵育,37℃,24h,制得活化的树突状细胞。
实施例3负载T细胞表位肽的树突状细胞刺激IFN-γ分泌能力
取6-8周龄Balb/c小鼠,随机分为试验组、对照组和空白组,每组10只。于小鼠尾部皮下注射免疫原,每只100ul,之后每隔1周,以同样方法加强免疫1次,共免疫3次。对照组小鼠以1×106个/L未负载表位肽的树突状细胞作为免疫原,空白组以生理盐水作为免疫原,实验组以负载不同多能T细胞表位肽的1×106个/L树突状细胞作为免疫原。
末次免疫后1周,断颈处死小鼠,在无菌条件下取脾脏,用100目筛网碾磨,收集细胞悬液,用聚蔗糖-泛影葡胺分层液密度梯度离心法分离脾淋巴细胞;采用ELISPOT检测试剂盒对IFN-γ进行检测,具体检测方法如下:
(1)将15μL 35%乙醇(v/v,溶剂为无菌Milli-)加入到ELISPOT板(cat:MSIPS4510,Millipore)的各个孔中,1分钟后采用150μL无菌PBS冲洗3次,去除洗涤缓冲液;
(2)每孔加入100μL IFN-γ捕获抗体(Cat.#ELI-016-M,Millipore,10μg/mL,溶于无菌PBS中),4℃孵育过夜;
(4)于各孔中加入150ul无菌RPMI 1640细胞培养液(含10%胎牛血清),37℃下放置2h;
(5)吸除各孔中的细胞培养液,加入含2×105小鼠脾淋巴细胞的RPMI 1640(含0.3%w/wPHA)培养液100μL,37℃5%CO2培养2小时后,实验组加入100μl(含2×104个细胞)的负载多能T细胞表位肽的DC细胞,对照组加入100μl(含2×104个细胞)的未转化抗原肽的DC细胞,空白组加入100μl RPMI 1640培养液,37℃,5%CO2孵箱中孵育48h,孵育期间勿晃动ELISpot板;
(7)每孔加入100μL在无菌PBS中以1:1000稀释的链霉亲和素碱性磷酸酶偶联物(Streptavdin-AP),室温孵育45分钟;
(9)加入100μL/孔BCIP/NBT显色底物,室温避光孵育30分钟;
(10)甩除显色剂,去离子水冲洗5次,洁净吸水纸上拍干,4℃避光放置过夜后,采用ELISPOT分析仪对斑点进行计数。
结果见表2。
表2
实施例4负载T细胞表位肽的树突状细胞的抑制肿瘤生长能力
1.取处于对数生长期的hela细胞接种于BALB/C小鼠右腋皮下,每只小鼠接种2×106个肿瘤细胞。
2.实验动物分组与治疗
取荷瘤第3d的小鼠(接种部位已有肿瘤出现),随机分为7组,每组10只,雌雄各半。采用静脉、腹腔、荷瘤部位多点免疫的方法。对照组小鼠以1×106个/L未负载表位肽的树突状细胞作为免疫原,空白组以生理盐水作为免疫原,实验组以负载不同多能T细胞表位肽的1×106个/L树突状细胞作为免疫原。连续免疫2次,间隔5d。
(1)肿瘤体积变化
免疫当天开始(记录时间为第0天)每5天用游标卡尺测量1次肿瘤体积。肿瘤体积用下式计算:(长轴×短轴2)×0.5。结果见图1。
(2)荷瘤小鼠生存率
观察小鼠的生存及死亡情况并作记录。结果见图2。
以上所述仅为本发明较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
2.根据权利要求1所述的多能T细胞表位肽,其特征在于,所述的碱性氨基酸选自精氨酸(R)、赖氨酸(K)、组氨酸(H)的任一种。
3.一种诱导产生负载多能T细胞表位肽的DC细胞的方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)从外周血、骨髓中分离单核细胞,使用CD11c磁珠从所述单核细胞中分选出CD11c阳性DC细胞;
2)使用GM-CSF和IL-4孵育步骤1)制得的CD11c阳性DC细胞,将其分化为成熟的DC细胞;
3)使用权利要求1-2任一项所述的多能T细胞表位肽冲击步骤2)制得的成熟的DC细胞,所述冲击指加入终浓度0.1mg/L多能T细胞表位肽与1×106个/L的成熟的DC细胞共孵育,37℃,24h,即得。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述单核细胞通过白细胞分离法从外周血或骨髓中分离制得。
5.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤2)中的成熟的DC细胞经分子标记染色法以确认其分化及成熟度。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述分子标记选自CD86、CD40、CD80、HLA-DR、MHC-I中的一种或其组合。
7.一种诱导产生负载多能T细胞表位肽的DC细胞的方法,包括以下步骤:
1)从外周血、骨髓中分离单个核细胞;
2)使用GM-CSF 20-60 ng/ml和IL-4 100-200 ng/ml孵育步骤1)制得的DC细胞;
3)采用CD11c磁珠分选出CD11c阳性DC细胞,备用;
4)使用权利要求1-2所述的多能T细胞表位肽冲击步骤3)制得的CD11c阳性DC细胞,所述冲击指加入终浓度0.1mg/L多能T细胞表位肽与1×106个/L的CD11c阳性DC细胞共孵育,37℃,24h,即得。
8.根据权利要求3-7任一项所述的方法获得的负载所述多能T细胞表位肽的DC细胞。
9.一种药物组合物,其特征在于,其包含根据权利要求1-2任一项所述的多能T细胞表位肽和/或根据权利要求8所述的DC细胞。
10.根据权利要求1-2任一项所述的多能T细胞表位肽、根据权利要求8所述的DC细胞、和/或根据权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗宫颈癌的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用,其特征在于,所述宫颈癌为由HPV引起。
12.根据权利要求11所述的应用,其特征在于,所述HPV选自HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV68中的任一种或其组合。
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GR01 | Patent grant | ||
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